1、中醫(yī)藥治療慢性炎癥性疾病的思路,湖北中醫(yī)學院 陳科力,1、炎癥介質(zhì)生物合成途徑中的一些關(guān)鍵酶是抗炎藥作用的重要靶點 炎癥是機體對細菌、病毒、微生物等侵入物或損傷、過敏反應(yīng)等事件產(chǎn)生的保護性反應(yīng)，但不被控制的、持續(xù)的炎癥反應(yīng)能對組織產(chǎn)生損害，有的甚至可能導(dǎo)致功能喪失和死亡16。 因此，及時中止過分的炎癥過程對維持生命是至關(guān)重要的。,炎癥是由一些促炎的細胞因子和炎癥介質(zhì)分子介導(dǎo)的一個復(fù)雜的過程 17。 這些炎癥介質(zhì)分子是一些花生四烯酸衍生物，主要包括 前列腺素（prostaglandins, PGs）， 白三烯（Leukotrienes, LTs） 和血栓素（凝血噁烷Thromboxanes）1。

2、,一些重要的疾病與炎癥介質(zhì)分子的活動密切相關(guān)，這些疾病包括心血管疾病、哮喘、關(guān)節(jié)炎、潰瘍性腸炎、痛經(jīng)、周期性頭痛、神經(jīng)性疾病如阿爾茨海默氏癥、腫瘤等等1618。 脂質(zhì)氧化酶(LOX)和環(huán)氧化酶(COX-2) 是炎癥介質(zhì)分子生物合成途徑中的2種重要的氧化酶10，11。 這些酶的高度表達，與自由基產(chǎn)生和炎癥、硬化、心血管疾病、衰老、癌癥等病理過程密切相關(guān)21,22,23,26,28。,很多動物實驗的證據(jù)顯示，阻斷 LOX和COX途徑中的一些關(guān)鍵酶，可以在事實上制止、減緩或逆轉(zhuǎn)癌癥過程26。 LOX和COX在炎癥和腫瘤組織中的高表達，使它們成為抗炎和抗腫瘤戰(zhàn)略中最明顯的靶點。 因此，LOX和COX抑

3、制劑一直是20世紀抗炎藥研發(fā)的重點。,2 長期應(yīng)用單一炎癥介質(zhì)阻斷劑可能存在的隱患 COX和LOX抑制劑針對具體靶點、阻斷炎癥介質(zhì)生物合成的途徑，其作用機制清楚、療效明顯、對急性的炎癥反應(yīng)常能迅速緩解癥狀。 然而，對一些慢性炎癥性疾病，如心血管疾病，慢性關(guān)節(jié)炎，慢性纖維化，風濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤等，炎癥介質(zhì)阻斷劑的持續(xù)性使用臨床療效并不樂觀，其長期強烈地應(yīng)用還可能帶來一些隱患，其原因基于下述幾點：,（1）長期、強烈的抗炎狀態(tài)會破壞細胞的生物環(huán)境。 機體內(nèi)調(diào)節(jié)炎癥過程的細胞因子可以被分為抗炎和促炎的兩大類48，但無論哪一類都是維持健康不可缺少的。 促炎因子促進免疫系統(tǒng)攻擊細菌、病毒、腫瘤細胞等異物，

4、抗炎因子則保護正常細胞和組織，攻擊異物也是為了更好地保護自己 例如, 腫瘤壞死因子 TNF-a 是一個聯(lián)系到一些疾病的促炎因子49，但它又是一個抗腫瘤的關(guān)鍵分子和免疫調(diào)節(jié)劑，對維持機體健康必不可少48。,促炎的細胞因子和炎癥介質(zhì)分子是機體免疫功能的一部分，對它們產(chǎn)生的阻斷過程過分徹底，將帶來一些致命隱患。 例如糖皮質(zhì)激素可徹底阻斷花生四烯酸從細胞膜上釋放和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抗炎作用強烈，但長期或強烈應(yīng)用將極大降低抵抗疾病的能力，造成骨質(zhì)疏松等嚴重副作用。,在正常狀況下，機體能通過自身調(diào)節(jié)作用消除外部因素的影響保持內(nèi)部環(huán)境的平衡。但如果在炎癥治療中長期使用抗炎藥強烈地抑制促炎的因素時，雖然炎癥局部

5、的促炎狀態(tài)會被暫時糾正，但機體整體的抗炎因素的偏激狀態(tài)又會導(dǎo)致新的不平衡49。 任何一種純化合物在人體環(huán)境中造成的長期嚴重的不平衡狀態(tài)，必然干擾體內(nèi)正常信號的傳遞，進而干擾人體的正常功能。因此，長期服用任何純化合物，即使是最安全的維生素，都有潛在風險。,氧化應(yīng)激（Oxygen stress）和自由基被發(fā)現(xiàn)是炎癥導(dǎo)致組織損傷的主要原因, 維生素E和-胡蘿卜素一直被公認是有效的和安全的抗氧化劑，然而關(guān)于它們長期應(yīng)用的大量臨床研究卻是十分令人失望的50。 一項涉及1862個從50-69歲的男性患者，服藥時間平均5.3年的研究指出，服用-胡蘿卜素的人與空白對照組相比較有顯著更多的死亡率，服用VE的人有

6、更多的死亡傾向51。 2003年一項涉及-胡蘿卜素7個組和VE 8個組、每組至少1000個病人的研究指出，與空白對照組相比較，VE既不增加總體死亡率，也不能顯著性地降低心血管疾病和中風死亡的危險；-胡蘿卜素則導(dǎo)致總體死亡率少量但是顯著性地增加，導(dǎo)致心血管疾病引起的死亡略微增加 52。,（2）抗炎藥的長期強烈應(yīng)用將抑制內(nèi)源性抗炎因子的產(chǎn)生。 證據(jù)顯示細胞和組織自身的抗炎過程響應(yīng)于促炎和氧化應(yīng)激的信號。 例如血紅素加氧酶-1能被氧化應(yīng)激、促炎細胞因子或炎癥介質(zhì)分子所誘導(dǎo)，血紅素加氧酶-1的活躍能抑制氧化損傷和凋亡，顯著性地減少包括水腫、白細胞黏附和遷移以及促炎的細胞因子產(chǎn)生等炎癥事件53。,在炎癥

7、反應(yīng)啟動后，一些能逆向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性介質(zhì)“脂氧素”（lipoxins）、“消散因子”（resolvins）和“保護因子”（protectin 7）等，也由20碳花生四烯酸經(jīng)由LOX或COX途經(jīng)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。這些介質(zhì)因含有特異基團能發(fā)出 “停止信號”減少嗜中性粒細胞的滲透，降低炎癥反應(yīng)的幅度，而具有強烈的保護作用和抗炎作用6, 7，它們對炎癥的消退和平衡的恢復(fù)是必不可少的3, 6, 13 因此，長期應(yīng)用 COX或LOX抑制劑，不僅僅鎖斷了炎癥介質(zhì)分子的生物合成，暫時降低了炎癥的程度，也耽擱了炎癥的消退14 ，由于干擾了炎癥自動消散的網(wǎng)絡(luò)，是具有消散毒性的13 。 單純炎癥介質(zhì)阻斷劑的長期強烈應(yīng)

8、用，完全阻斷內(nèi)源性抗炎信號通道，本身就具有產(chǎn)生慢性和持續(xù)炎癥的潛在威脅。,（3）單純的炎癥介質(zhì)阻斷劑很難阻止慢性頑固性炎癥發(fā)展的趨勢。 慢性炎癥通常有一種逐漸惡化的趨勢，其炎癥狀態(tài)可由于炎癥介質(zhì)阻斷劑的使用而暫時緩解，但這種發(fā)展趨勢并未被終止。 例如，部分非酒精性肝炎（NASH）病例能通過服用一種純化合物甜菜堿被治愈, 但更多NASH 病人即使得到了各種治療仍然會發(fā)生慢性肝纖維化54。 一項基因微測定的分析顯示NASH病人涉及胰島素敏感性和線粒體功能的基因表達發(fā)生了改變55。,另一項研究指出，“肝硬化是一個多基因與環(huán)境相互作用的高度動力學過程，流行病學研究在其影響的一些基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可能存在

9、的各種多態(tài)性58”。 對肺癌的研究顯示：肺癌是一個有賴于基因突變的復(fù)雜過程，正是基因突變導(dǎo)致腫瘤呈現(xiàn)了惡性型式和外部形態(tài)的改變。 一個可能被接受的認識是：在慢性炎癥的惡化中，基因多態(tài)性的變化及其與細胞環(huán)境的相互作用是控制疾病發(fā)展趨勢的共同原因。,慢性炎癥性疾病的逐漸痊愈和最終消退，必須動員和依賴機體自身的抗炎作用機制。 機體內(nèi)有一個由炎癥反應(yīng)啟動的自動消散的環(huán)路，使用COX-2 和一些LOX抑制劑將導(dǎo)致炎癥消散因子生物合成的中斷，產(chǎn)生“消散缺陷”的基因表型，并以嗜菌細胞清除的削弱、消散的延誤和持續(xù)的炎癥為標志。 因此，單純阻斷炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的一兩個環(huán)節(jié)，不能終止或扭轉(zhuǎn)慢性炎癥惡化的趨勢。,在慢性

10、炎癥的發(fā)展中，由于炎癥導(dǎo)致的持續(xù)組織損傷、高濃度的炎癥因子持續(xù)產(chǎn)生，再加上高濃度抗炎藥物的使用等多重長期壓力，加劇了細胞生物環(huán)境的破壞，干擾了正常信號在細胞中的傳遞，導(dǎo)致了機體自身的調(diào)節(jié)功能降低。這就是為什么抗炎藥越用越多，病情會越來越嚴重的原因。,3、聯(lián)合用藥是治療慢性炎癥的一種趨勢,單純性使用炎癥介質(zhì)阻斷劑存在隱患已是不爭的事實。 甾體激素類藥物能通過抑制磷酸脂酶A2完全阻斷炎癥介質(zhì)分子花生四烯酸的釋放，因此能有效地控制住炎癥，但甾體激素類藥物全身性副作用太大。,非甾體類抗炎藥（NSAIDs）COX抑制劑如阿司匹林、醋氨酚等，持續(xù)應(yīng)用胃腸道毒副作用大。一項評估認為它與英國每年1000人的死

11、亡有關(guān) 18。據(jù)統(tǒng)計,近25%的NASAIDs治療者會發(fā)生胃潰瘍，其中12%15%因其副作用而死亡19。,COX-2選擇性抑制劑較NSAIDs抗炎鎮(zhèn)痛作用明顯，胃粘膜損害較少出現(xiàn)，但大劑量或持續(xù)應(yīng)用較長的時間仍然有較大副作用，如改變血管特性，增加血栓形成，引發(fā)心臟病和中風等21。Rofecoxib是獲得美國FDA批準的一種COX-2選擇性抑制劑，因為與安慰劑比較增加了嚴重心臟病和中風發(fā)作的危險，于2004年9月31日被迫從市場上撤回 22。,Zileuton是一種5-LOX抑制劑,臨床研究顯示它能較好改善哮喘35，但對過敏性鼻炎、風濕性關(guān)節(jié)炎和腸炎等療效不理想，對結(jié)腸炎無效。Zileuton的

12、副作用是能引起大約4%的病人肝酶升高35；引起哮喘病人血栓素的升高和血小板的聚集，并且存在導(dǎo)致心血管病的危險36。,隨著研究的深入，很多研究人員認識到控制慢性炎癥和自由基損傷，預(yù)防癌癥等疾病，需要從多重途徑著手聯(lián)合用藥。 例如阿斯匹林能抑制COX-2的表達，可用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎，但劑量大，易引起胃出血，研究發(fā)現(xiàn)，用維生素E與阿斯匹林聯(lián)用能產(chǎn)生增效作用，較大地減少阿斯匹林劑量減少毒性25。,在炎癥的產(chǎn)生病理變化中，多種氧化酶的活動是緊密相關(guān)聯(lián)的。例如由XOD催化產(chǎn)生的自由基(ROS)能強烈地活化細胞內(nèi)的5-LOX，5- LOX又催化LOX途徑新的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生26；花生四烯酸代謝有COX和LOX

13、兩個途經(jīng)，任何一個途徑都能導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和使病程惡化14。 證據(jù)顯示，單純使用 5-LOX抑制劑，使花生四烯酸轉(zhuǎn)移到了COX通道，只有COX-2和5-LOX都被抑制時，炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的通道才能被完全關(guān)閉37。一種理想的控制炎癥的方法即同時抑制COX和LOX，最大化抗炎效果。,研究發(fā)現(xiàn)，COX-2不僅由COX信號通道調(diào)控，而且有一個由可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶iNOS調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)55，iNOS 及其誘導(dǎo)的NO對一半數(shù)量的前列腺素產(chǎn)生以及COX-2的活化是有責任的。 2005年一篇科學上的論文報道56 iNOS的炎癥信號通道是與COX-2通道相交叉的，iNOS蛋白結(jié)合COX-2的位點與其活性端點相近，因

14、此，抑制iNOS的藥物也能阻斷iNOS與COX-2的結(jié)合，同時降低前列腺素的形成。 這項研究的意義在于，鎖斷iNOS COX-2結(jié)合點的藥物，可能重新挽救COX-2抑制劑，使它們能在協(xié)同用藥中，在較低的劑量安全地發(fā)揮作用。,近年，有研究發(fā)現(xiàn)COX抑制劑黃芩提取物和LOX抑制劑兒茶提取物的混合物能較好降低實驗動物的炎癥、恢復(fù)功能 60，這為我國天然抗炎藥物的應(yīng)用，提供了很好的思路。,4、炎癥消散劑和組織保護劑是21世紀新的抗炎藥研發(fā)方向 直到最近十年，人們還一直以為炎癥消散只是一個被動的過程2。 很多證據(jù)指出，在急性炎癥發(fā)作后內(nèi)源性的介質(zhì)主動參入了促進炎癥的消散過程（ resolution），這

15、些介質(zhì)包括Lipoxins, resolvins and protectins8, 9,Lipoxins（脂氧素）是最早被發(fā)現(xiàn)的具有抗炎和促消散雙重活性的介質(zhì)14, 28， 早在1993年它們被發(fā)現(xiàn)能減少噬中性粒細胞進入炎癥位置3 ，2003年在炎癥反應(yīng)的局部和反應(yīng)的過程中被分離出來4 。 LXA4 和 ATL 是最先被發(fā)現(xiàn)的脂氧素，LXA4由花生四烯酸通過脂氧化酶途徑在多型核細胞（PMN）等細胞-細胞的相互反應(yīng)中產(chǎn)生4. ATL由阿司匹林乙酰化了的環(huán)氧化酶-2（COX-2）途經(jīng)產(chǎn)生，是LXA4 的異構(gòu)體(12).他們能活化一種特異的 受體（ LXA4 受體 ）(13, 14)，下調(diào)或者 停止

16、 PMN的滲透，在炎癥組織中發(fā)出“制動信號” 8 ，15).,Resolvin（消散因子）在炎癥滲出物中、在炎癥自動消散的階段被檢出。 它們衍生于EPA（二十碳5烯酸） 和DHA（二十二碳6烯酸）, 分別命名為E-系列和D-系列。 E系列的Resolvin E1 存在于健康的個體中58，它在用阿司匹林處理的人血管內(nèi)皮細胞中、可經(jīng)由5-LOX途徑在缺氧的環(huán)境下產(chǎn)生9, 60。 resolvin E1 能減少炎癥，阻斷人嗜中性白細胞穿過內(nèi)皮細胞的遷移9.它通過與CMKLR1受體結(jié)合減弱 TNF刺激引起的核因子NF-B的活化58，TNF 是急性炎癥早期階段的一個關(guān)鍵介質(zhì)。 Resolvin E1 還

17、可作為受體興奮劑作用在嗜中性粒細胞的BLT1（白三烯B4-受體-1）上削弱白三烯B產(chǎn)生的促炎信號63。,D-系列resolvins有強大的抗炎作用10，內(nèi)源性的DHA在體內(nèi)通過LOX機制被轉(zhuǎn)化為4個含17S-OH的resolvins, 分別命名為D1D410, 11.由于DHA在在大腦、神經(jīng)突觸和視網(wǎng)膜中極為豐富，因而具有特殊的治療意義64-66. Protectins 是在炎癥消散階段由DHA通過LOX途徑轉(zhuǎn)化的另一類促炎癥消散的介質(zhì)，因具有共軛的三烯雙鍵和強大的生物活性而被識別10, 11。 它們最終形成一類含10，17 二-OH的抗炎分子（10,17S-docosatriene）11,

18、其中作用最強的是protectin D1 ，因在炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)中有強大的保護作用51 66, 69, 70，又稱為neuroprotectin D170 51.Protectin D1 是立體選擇性的，其活性在體內(nèi)成對數(shù)級別地大于其前體物DHA，在體外能鎖斷 T細胞的遷移，減少TNF刺激的干擾素-的分泌，促進T細胞的凋亡71，因而是顯著抗炎的。 內(nèi)源性的促炎癥消散介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，啟動了一輪新型的抗炎藥物的研究和開發(fā)。,5、天然抗炎藥物應(yīng)用的思路,一個研究指出，“炎癥的消退是多個協(xié)同作用的結(jié)果，這些作用包括促炎信號通道的阻斷、抗炎介質(zhì)的產(chǎn)生以及炎性細胞的適當清除或移動，其中任何一個作用的中斷，會導(dǎo)致慢性持續(xù)性的炎癥和腫瘤生長”10。,這里