1、1,第一章 緒論,1.1 制藥工業(yè) 1.2 制藥分離技術(shù) 1.3 制藥分離技術(shù)的進(jìn)展,2,課程的性質(zhì)與任務(wù),性質(zhì)：制藥分離工程是四年制制藥工程 本科專業(yè)的專業(yè)選修課程， 講授制藥工程領(lǐng)域常用分離技術(shù)及 近年發(fā)展的新型分離技術(shù)的 原理、方法、工藝及其應(yīng)用。,3,任務(wù):,運(yùn)用：化工單元操作的基本知識(shí)、溶液相平衡理論、 動(dòng)量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理(三傳) 研究：制藥生產(chǎn)實(shí)際中復(fù)雜物系的分離和提純技術(shù) 分析和解決：在制藥生產(chǎn)、設(shè)計(jì)和科研中 常用的分離過(guò)程的理論和實(shí)際問(wèn)題； 討論：分離設(shè)備的處理能力和效率， 分離過(guò)程的節(jié)能技術(shù)和分離流量的選擇。 重點(diǎn)介紹：各種萃取分離技術(shù)，簡(jiǎn)要介紹膜分離、 吸附、結(jié)晶等

2、其它分離技術(shù)及分離過(guò)程的選擇。,4,培養(yǎng)目標(biāo),掌握各種常用分離過(guò)程的基本理論，操作特點(diǎn)， 簡(jiǎn)捷和嚴(yán)格的計(jì)算方法和強(qiáng)化、改進(jìn)操作的途徑， 對(duì)一些新分離技術(shù)有一定的了解； 通過(guò)對(duì)典型實(shí)例的分析和討論，培養(yǎng)選擇適宜的分離方法，進(jìn)行分離過(guò)程特性分析，解決操作和設(shè)計(jì)方面的實(shí)際問(wèn)題的能力； 培養(yǎng)和建立工程與工藝相結(jié)合的觀點(diǎn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)的觀點(diǎn)，以及考慮和處理工程實(shí)際問(wèn)題的能力；培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)的思想方法，注重實(shí)際的求實(shí)態(tài)度。,5,課程內(nèi)容,1）分離操作在制藥生產(chǎn)中重要性及分離過(guò)程的分類； 2）固液萃?。ń。?3）超聲波、微波協(xié)助萃取 4）超臨界流體萃取 5）反膠團(tuán)萃取與雙水相萃取 6）水蒸氣蒸餾與分子蒸餾 7）吸

3、附 8）色譜分離過(guò)程 ； 9）膜分離； 10）結(jié)晶。,6,一般制藥工程有3個(gè)專業(yè)方向: 化學(xué)制藥、生物制藥和天然藥物提取,本院制藥工程專業(yè)主要以化學(xué)制藥為主， 了解生物制藥和天然藥物提取方向 制藥分離工程課程:選修、考查課，周學(xué)時(shí)2， 共計(jì)32學(xué)時(shí)，完成小論文。 小論文占60-70% ，平時(shí)成績(jī)占30-40% 缺一次課扣1分，少交一次作業(yè)扣1分 本周作業(yè)下周上課前交 信箱:手機(jī)7,1.1 制藥工業(yè),生物制藥 制藥工業(yè) 化學(xué)合成制藥 中藥制藥 生物藥物 人類防病治病的三大藥源 化學(xué)藥物 中藥,8,1.1.1 生物制藥 生物藥物：從動(dòng)物、植物、微生物等生物體中制取的各種天

4、然生物活性物質(zhì)及其人工合成或 半合成的天然物質(zhì)類似物。 原料: 生物體、生物組織或其成分。 方法: 采用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、 物理化學(xué)和藥學(xué)等原理與方法, 如酶工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)、基因工程技術(shù)等。,9,目的產(chǎn)物: 預(yù)防、診斷、治療制品， 包括抗素、氨基酸和植物次生代謝產(chǎn)物。 如純化胰島素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、 腦垂體激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等,10,工業(yè)應(yīng)用的生物分離技術(shù)： 回收技術(shù): 絮凝，離心，過(guò)濾，微過(guò)濾。 細(xì)胞破碎技術(shù): 球磨，高壓勻漿， 化學(xué)破碎技術(shù) 初步純化技術(shù): 鹽析法，有機(jī)溶劑沉淀，化學(xué)沉淀， 大孔吸附樹脂，膜分離技術(shù) 高度純化技術(shù): 各類層析

5、，親和，疏水， 聚焦，離子交換 成品加工：噴霧干燥，氣流干燥， 沸騰干燥，冷凍干燥，結(jié)晶,11, 現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支,分子生物學(xué) 醫(yī)藥生物技術(shù) 微生物學(xué) 生物技術(shù)疫苗 生物化學(xué) 現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷 遺傳學(xué) 農(nóng)業(yè)生物技術(shù) 細(xì)胞生物學(xué) 家畜生物技術(shù) 化學(xué)工程 海洋生物技術(shù),12,醫(yī)藥生物技術(shù)新進(jìn)展,醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、商品化成高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一。 高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤(rùn)，利潤(rùn)率達(dá)17.6% 2000年全世界銷售額1490億美元。 基礎(chǔ)研究不斷深入 新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。 以DNA(脫氧核糖核酸 )、RNA(核糖核酸 )和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學(xué)理論和技術(shù) 兩大體系

6、已基本完成。 人類基因組計(jì)劃已完成。,13,1986年美國(guó)科學(xué)家達(dá)爾貝科提出的人類基因組計(jì)劃，1990年啟動(dòng)該計(jì)劃。23對(duì)染色體30億對(duì)堿基，3.5萬(wàn)個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序。 美國(guó)承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國(guó)1%。 1999年中國(guó)加入人類基因組計(jì)劃，投資3億元，負(fù)責(zé)測(cè)定3號(hào)染色體3000萬(wàn)對(duì)堿基，2000年4月完成。,14,新產(chǎn)品不斷出現(xiàn) 20世紀(jì)80年代以來(lái)僅美、日開發(fā)的 生物新藥200多種。 如： 干擾素、白細(xì)胞介素、 粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、 纖溶酶原激活劑、胰島素、生長(zhǎng)激素、 乙肝疫苗等。,15,新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn) 細(xì)胞移植用于:骨髓移植治療白血病、

7、免疫缺陷、再障性貧血等。 基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、 愛(ài)滋病、心臟病等。 生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于：診斷和治療， 熒光抗體法、DNA探針、PCR(生物學(xué)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) )等檢測(cè)技術(shù)的建立。,16,新型生物反應(yīng)器有: 氣升式生物反應(yīng)器 流化床式生物反應(yīng)器 固定床式生物反應(yīng)器 袋式或膜式生物反應(yīng)器 中空纖維生物反應(yīng)器等。,新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)不斷出現(xiàn),17,我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù) 已上市的基因工程藥物和疫苗 1995年 白細(xì)胞介素-2 1996年 1b-干擾素 2a-干擾素 2b-干擾素 1997年 粒細(xì)胞集落因子 紅細(xì)胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗,18, 醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展

8、望 21世紀(jì)是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展的時(shí)期, 生物制藥、化學(xué)藥物、中藥形成三足鼎立,有效的為人類健康服務(wù)。 利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因開發(fā)新型藥物。 新型疫苗的研制 艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。 基因工程活性肽的生產(chǎn) 基因藥物:淋巴因子、生長(zhǎng)因子、 激素和酶 其它醫(yī)藥業(yè)將得到不斷改造和發(fā)展, 早期診斷技術(shù)轉(zhuǎn)基因藥材,19,1.1.2 化學(xué)制藥 化學(xué)合成藥物 原料: 化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料 方法: 化學(xué)合成和物理處理過(guò)程（稱全合成）由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和物理處理過(guò)程（稱半合成）。 目的產(chǎn)物: 預(yù)防、診斷、治療制品， 如磺胺、撲熱息痛、諾氟沙星等。,20, 化學(xué)制藥技術(shù)

9、簡(jiǎn)介 化學(xué)制藥技術(shù)研究的對(duì)象 化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝 藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù) 單元反應(yīng)的次序安排 最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù) 催化技術(shù),21, 化學(xué)制藥技術(shù)研究對(duì)象 化學(xué)制藥技術(shù)是研究、設(shè)計(jì)和選擇最安全、 經(jīng)濟(jì)和最合理的化學(xué)合成藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑的一門科學(xué)，也是研究、選用適宜的中間體和確定最佳、高產(chǎn)的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)最優(yōu)化的一門科學(xué)。,22,化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝研究分為實(shí)驗(yàn)室工藝研究、 中試放大研究?jī)蓚€(gè)階段。 第一階段是實(shí)驗(yàn)室工藝研究（習(xí)稱小試工藝研究或小試）包括：考查工藝技術(shù)條件、設(shè)備與材質(zhì)的要求、勞動(dòng)保護(hù)、安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、綜合利用，以及對(duì)原輔材料消耗和成本等初

10、步估算。 在實(shí)驗(yàn)室工藝研究中，要求初步了解各步化學(xué)反應(yīng)規(guī)律并不斷對(duì)所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、優(yōu)化、整理，最后寫出實(shí)驗(yàn)室工藝研究總結(jié)，為中試放大研究做好技術(shù)準(zhǔn)備。, 化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝,23, 藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù) 從理論上講，一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑，它們各有特點(diǎn)。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。至于哪條路線更適合當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過(guò)深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。 在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位，通過(guò)工藝路線的設(shè)計(jì)

11、和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)、有效的生產(chǎn)工藝路線。,24, 單元反應(yīng)的次序安排 在同一條合成路線中，有時(shí)其中的某些單元反應(yīng)的先后順序可以顛倒，而最后都得到同樣的產(chǎn)物。這時(shí)，就需要研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利。安排不同，所得中間體就不同，反應(yīng)條件和要求以及收率也不同。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元放在前頭，把收率高的放在后頭。在考慮合理安排工序次序的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用，這樣可降低貴重原料的單耗，有利于降低生產(chǎn)成本。最佳的安排要通過(guò)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證。 注意，并不是所有單元反應(yīng)的合成次序都可以交換。,25,最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù) 設(shè)計(jì)選擇合成路線后，進(jìn)行生產(chǎn)工藝條件研究。

12、藥物生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機(jī)組合應(yīng)用。工藝路線中各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的優(yōu)劣直接影響工藝路線的先進(jìn)性與可行性。制藥工藝要求原料價(jià)廉易得，反映時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高，“三廢”少，污染物易綜合利用或無(wú)害化處理等。 工藝路線的研究一般要經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試階段、中試放大階段、大生產(chǎn)階段的研究。要獲得最佳反應(yīng)條件，要弄清反應(yīng)過(guò)程的內(nèi)因，又要搞清楚影響它們的外因。,26, 催化技術(shù) 在藥物合成中估計(jì)有80%-85%的化學(xué)反應(yīng)雖然能進(jìn)行,但反應(yīng)速度慢,時(shí)間長(zhǎng),收率低,無(wú)法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用,一旦在這些反應(yīng)中應(yīng)用催化技術(shù),可使反應(yīng)加速,反應(yīng)時(shí)間和周期縮短,反應(yīng)收率提高。 催化劑：在化學(xué)

13、反應(yīng)系統(tǒng)中，當(dāng)加入某種物質(zhì)后能改變化學(xué)反應(yīng)的速度，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無(wú)變化，加入的這種物質(zhì)稱之為催化劑。催化劑使用反應(yīng)速度加快時(shí)，稱為正催化作用；使反應(yīng)速度減慢時(shí)，稱為負(fù)催化作用。負(fù)催化作用的應(yīng)用比較少。,27,1.1.3 中藥制藥 中藥工業(yè)化生產(chǎn): 中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程 中藥材的預(yù)處理及炮制 中藥提取浸膏的生產(chǎn) 中藥: 指中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥 原料: 天然植物、動(dòng)物和礦物為主 方法: 炮制，如煎煮，烘陪等,28,隨著人們對(duì)化學(xué)藥物的毒副作用的認(rèn)識(shí)和了解，“回歸自然”使人們更傾向于采用天然植物藥物，從而為中醫(yī)藥發(fā)揮其特長(zhǎng)提供了前所未有的機(jī)遇 然而，由于中藥原料的地域性、組成的復(fù)雜性、復(fù)方配伍的

14、多樣性等，再加之生產(chǎn)工藝落后，缺乏科學(xué)的、嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)及系統(tǒng)的量化指標(biāo)，致使中藥產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品仍多是傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹類劑型，很難滿足國(guó)際市場(chǎng)的需求。目前中藥在西方草藥市場(chǎng)上僅能以食品名義進(jìn)入，還不能以治療藥物為國(guó)際社會(huì)所接受。,29, 中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程 中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指以各種中藥材為原料 生產(chǎn)出各種劑型的中成藥。 中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程： 中藥材的預(yù)處理及炮制 中藥有效成分的提取與中藥浸膏的生產(chǎn) 中藥制劑的生產(chǎn),30, 中藥材的預(yù)處理及炮制,藥材炮制：指將藥材通過(guò)凈制、切制、炮制處理，制成一定規(guī)格的飲片，以適應(yīng)醫(yī)療要求及調(diào)配、制劑的需要，保證用藥安全和有效。 凈制：即凈選加工。

15、經(jīng)凈制后的藥材稱為“凈藥材”。凡供切制、炮制或調(diào)配制劑的，均應(yīng)使用凈藥材。 切制：藥材切制時(shí)，除鮮切、干切外，須經(jīng)浸潤(rùn)使其柔軟者，應(yīng)少泡多潤(rùn)，防止有效成分流失。切制品有片、段、塊、絲等 炮制方法:炒、燙、煅、制炭、蒸、煮、燉、酒制、醋制等17種。,31,中藥提取與浸膏的生產(chǎn) 浸膏：在現(xiàn)代中藥工業(yè)化生產(chǎn)中“浸膏”的含義已經(jīng)大大拓展，它是一類用以生產(chǎn)包括現(xiàn)代劑型在內(nèi)的中成藥的中間產(chǎn)品，從化學(xué)本質(zhì)上講是純度較高的具有生物活性的化合物群。浸膏有多種形式，例如晶體、微粉、純化的液體等。 浸出技術(shù)：浸出技術(shù)是指利用適當(dāng)?shù)娜軇?水、乙醇)和方法（蒸餾、壓榨），把中藥材中的可溶性有效成分提取出來(lái)的工藝技術(shù)。藥

16、材的浸出過(guò)程是各種中藥制劑制備過(guò)程中重要的基礎(chǔ)操作。 浸出方法：浸出有煎煮法、浸漬法、滲漉法。,32, 中藥提取、分離和純化的意義 近幾十年來(lái)，中成藥的生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了一定程度的機(jī)械化和半機(jī)械化。傳統(tǒng)工藝制備中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此臨床用藥大多建立在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。 中藥的提取包括浸出或萃取、澄清、過(guò)濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。浸出或萃取是其中很重要的單元操作，是大多數(shù)中藥生產(chǎn)的起點(diǎn)。該工藝的先進(jìn)性、可行性、重現(xiàn)性，直接關(guān)系到中藥材的利用率和后續(xù)制劑技術(shù)開展的難易。因此可以視為中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)。,33, 常用中藥純化技術(shù) 超臨界流體萃取技術(shù)(SF

17、E) 超聲波提取 微波輔助誘導(dǎo)萃取技術(shù)(MAE) 超高壓提取技術(shù),34,1.2 制藥分離技術(shù),1.2.1 分類 上游過(guò)程：合成 原料藥的生產(chǎn) (制藥工業(yè)的中間產(chǎn)品) 下游加工過(guò)程：分離純化 制藥 過(guò)程 制劑的生產(chǎn) (制藥工業(yè)的終端產(chǎn)品),35,1.2.2 下游加工技術(shù)的原理和單元操作,原理：根據(jù)藥物成分與雜質(zhì)在物理和化學(xué)性質(zhì)方面的差異，選擇合適的分離方法，制定合理的工藝流程和操作條件，設(shè)計(jì)或選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，完成分離純化，使其成為高純度的、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。,制藥分離過(guò)程分為： 機(jī)械分離：處理對(duì)象是由兩相以上所組成的混合物， 分離過(guò)程只是簡(jiǎn)單地進(jìn)行相分離。 如過(guò)濾、沉降、離心、旋風(fēng)分離等。

18、傳質(zhì)分離：處理對(duì)象是多組分均相混合物， 其特點(diǎn)是發(fā)生質(zhì)量傳遞現(xiàn)象。,36,傳質(zhì)分離又分為平衡分離過(guò)程和速率分離過(guò)程 ： 平衡（擴(kuò)散）分離過(guò)程： 是原料中的各組分在相平衡時(shí)在兩個(gè)相中的分配不同 而進(jìn)行的分離過(guò)程。 均相混合物=兩相 各組分在相間質(zhì)量傳遞達(dá)到平衡=改變?cè)旌衔餄舛取?使均相混合物分成兩相一般需加入分離媒介（分離劑） 常用的分離媒介有兩種： 能量媒介ESA和物質(zhì)媒介MSA。 ESA：指的是傳入或傳出系統(tǒng)的熱或功。 MSA：加入另外一種物質(zhì)使混合物變成兩相。,37,如 蒸發(fā)加入熱量ESA；結(jié)晶加入冷量ESA； 精餾塔釜加入熱量，塔頂加入冷量ESA； 吸收加入一種物質(zhì)-吸收劑，成為兩相： 氣體和吸收液MSA； 萃取加入萃取劑，成為液液兩相： 萃取相和萃余相MSA； 萃