1、前列腺癌內(nèi)分泌治療有爭(zhēng)議的幾個(gè)問(wèn)題,北京大學(xué)泌尿外科研究所 那彥群,輔助治療,間斷性?xún)?nèi)分泌治療,雄激素最大限度阻斷,根治術(shù)前新輔助治療,雄激素最大限度阻斷,MAB療法的理論基礎(chǔ),睪丸和腎上腺都可以產(chǎn)生雄激素 藥物和手術(shù)去勢(shì)方法都只能斷絕雄激素的一個(gè)來(lái)源，即來(lái)自睪丸的雄激素，腎上腺仍能向血液循環(huán)中分泌雄激素 藥物或手術(shù)去勢(shì)再加上抗雄激素藥物治療（即雄激素全阻斷，MAB）則能同時(shí)抑制來(lái)自睪丸和腎上腺的雄激素的作用 已經(jīng)對(duì)MAB療法進(jìn)行了大量研究，但這種方法仍然有很多爭(zhēng)議,MAB的理論基礎(chǔ),腎上腺雄激素,外周細(xì)胞,脂肪肌肉,血液循環(huán),腎上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睪丸間質(zhì)細(xì)胞,下丘腦,腦

2、垂體,反饋調(diào)控,DAPROCA 86: 研究設(shè)計(jì),晚期前列腺癌 (M0, M1),隨機(jī)分組,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=129),雙側(cè)睪丸切除術(shù) (n=133),Iversen et al 1993,DAPROCA 86: 總生存率,0,10,20,30,40,50,60,70,0,20,40,60,80,100,p=0.49,時(shí)間 (月),生存病例%,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=133),睪丸切除術(shù) (n=129),Iversen et al 1993,EORTC 30853 試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì),已轉(zhuǎn)移 (M1) 前列腺癌,隨機(jī)分組,諾雷德 (

3、戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=155),雙側(cè)睪丸切除術(shù) (n=155),Denis et al 1998,EORTC 30853: 總生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=155),睪丸切除術(shù) (n=155),時(shí)間 (年),生存病例%,Denis et al 1998,70,50,30,10,90,IPCSG: 研究設(shè)計(jì),晚期前列腺癌 (M0, M1) (n=586),隨機(jī)分組,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),諾雷德 (戈舍瑞林)3.6 mg +氟他胺 (n=293),Tyrr

4、ell et al 2000,IPCSG: 總生存率,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=293),諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,時(shí)間 (年),生存病例%,p=0.172,Tyrrell et al 2000,30,50,70,90,10,MAB和單純?nèi)?shì)治療的生存率薈萃分析,風(fēng)險(xiǎn)比和 95%可信限,0.5,1.0,2.0,MAB好,去勢(shì)療法好,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyne: 尼魯米特 (n=1191),Klotz: NSAA (n=5

5、015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼魯米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼魯米特 (n=1751),PCTCG: 總體 (n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,*2p0.05; *2p0.001,PCTCG 薈萃分析,最新的薈萃分析包括27項(xiàng)臨床試驗(yàn) (n=8275) 總的趨勢(shì)證明MAB有提高生存率的效果 M

6、AB亞組分析說(shuō)明， 提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān): 合用非類(lèi)固醇抗雄激素藥, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼魯米特, 死亡危險(xiǎn)降低8% 合用類(lèi)固醇抗雄激素藥 CPA 治療，病人的死亡危險(xiǎn)升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,MAB 結(jié)論,5年生存率提高2-3% 文獻(xiàn)報(bào)告均為T(mén)3以上患者 早期患者是否需要？,激素新輔助治療的作用,理論基礎(chǔ),縮小腫瘤，改善腫瘤分期： 放射治療前應(yīng)用 根治性前列腺切除術(shù)前應(yīng)用 增加治愈的幾率,根治性前列腺切除術(shù)前的LHRHa新輔助治療 : 研究摘要,研究: Witjes et al 1998 Fourcade et al 1993 M

7、ontironi et al 1999 Bono et al 2000PROSIT Meyer et al 1999 Aso et al 1997 Aus et al 1998 Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997 Labrie et al 1994, 1997Vallaincourt 1996 Soloway et al 1995, 1997,結(jié)果: PSA進(jìn)展率無(wú)差別 腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小 臨床分期改善，切緣陽(yáng)性明顯減少 陽(yáng)性切緣明顯減少，PSA失敗危險(xiǎn)性降低 腫瘤縮小, 被膜外浸瑞減輕， 切緣陽(yáng)性率降低 切緣陽(yáng)性率顯著降低 腫瘤縮小，被膜外浸

8、瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低 腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低 腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽(yáng)性率降低,Labrie et al, Urology 1994; Urology 44:2937 Labrie et al, Urology 1997; Urology 49:5664,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療 (NHT) 可改善疾病的分期 (聯(lián)合治療組 54%病人的腫瘤分期改善) 161例男性在根治性前列腺切除術(shù)前用 NHT治療 3個(gè)月，或者單純手術(shù) 手術(shù)切緣陽(yáng)性率從33.8%降低到7.8% 發(fā)病率和病死率均降低 需要長(zhǎng)期隨訪觀察對(duì)生存率的影響,根治性前列腺切除術(shù)的激素

9、新輔助治療,Witjes et al, Mol Urol 1998;2:181185,(psa) 無(wú)進(jìn)展累計(jì),1.0,0,單純前列腺切除,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,10,20,30,40,50,60,70,(psa) 術(shù)后出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 (月),前列腺切除+激素新輔助治療,Montironi et al, Pathol Res Pract 1999;195:201,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療 意大利PROSIT研究,259 例接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者 手術(shù)前分別用激素新輔助治療(NHT) 3 個(gè)月和6個(gè)月 ，并與不用 NHT 治療的病人相比較 NHT治

10、療3個(gè)月與不用 NHT治療相比： 無(wú)進(jìn)展的病例較多 (57% vs 36%) 手術(shù)切緣陰性的比例較高 (69% vs 42%) NHT治療6個(gè)月的病人，上述兩個(gè)指標(biāo) 均高于NHT治療3個(gè)月的 病人，無(wú)進(jìn)展病例分別為67% 和 36%，手術(shù)切緣陰性率分別為92%和42%,Vaillancourt et al, Am J Surg Pathol 1996;20:8693,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療可有顯著的病理學(xué)改變 : 非惡性組織增多 原位腫瘤減少 包膜浸瑞減少 手術(shù)切緣陽(yáng)性率降低 腫瘤體積縮小 40% 包膜浸瑞和手術(shù)切緣陽(yáng)性病例都明顯減少,放射治療前的LHRHa 新輔助

11、治療: 研究摘要,研究: Pilepich et al 1995 RTOG 86-10 Shearer et al 1992 Laverdiere et al 1997 Porter et al 1997,結(jié)果: 顯著提高無(wú)病生存率 腫瘤縮小 活檢陽(yáng)性率顯著降低 無(wú)病生存率升高,激素新輔助治療: 結(jié)論,放射治療前 提高無(wú)病生存率 腫瘤縮小 活檢陽(yáng)性數(shù)減少 無(wú)總生存率資料 根治性前列腺切除術(shù)前 腫瘤縮小 腫瘤分期改善 手術(shù)切緣陽(yáng)性數(shù)減少 無(wú)生存率資料 需要進(jìn)一步研究,新輔助治療存在的問(wèn)題,增加手術(shù)難度，特別是腹腔鏡手術(shù) 隨著術(shù)后輔助治療的開(kāi)展，新輔助治療意義受到到挑戰(zhàn),輔助治療的作用,輔助治療的

12、理論基礎(chǔ),激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴結(jié),激素輔助治療,前列腺腫瘤,局部晚期前列腺癌的激素輔助治療: 隨機(jī)研究摘要,研究: 放射治療的輔助治療 Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863 Pilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31 Hanks et al 2000RTOG 92-02 Granfors et al 1998根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療 Wirth et al 1997 Messing et

13、 al 1999ECOG 7887 Prayer Galetti et al 2000,總生存率和無(wú)病生存率顯著提高 5年無(wú)病生存率顯著提高 (Gleason評(píng)分8-10的病人，其總生存率顯著提高) 無(wú)病生存率顯著提高 淋巴結(jié)陽(yáng)性病人的總生存率和無(wú)病生存率顯著提高,結(jié)果:,無(wú)病生存率顯著提高 總生存率和無(wú)病生存率顯著提高 無(wú)病生存率顯著提高,Wirth et al: 研究設(shè)計(jì),Wirth et al 1997,根治性前列腺切除術(shù),無(wú)治療(n=144),隨機(jī)分組,氟他胺 250 mg (每日3次)(n=139),Wirth et al: 4年時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率中期分析,無(wú)進(jìn)展病例%,*,*p=0.

14、0029,Wirth 95% CI 1.2, 7.3; p=0.02,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,時(shí)間 (月),生存病例%,立即采用激素治療 (n=47) 70% 諾雷德 (戈舍瑞林): 30% 睪丸切除術(shù) 延遲用激素治療 (n=51),Messing et al 1999,90,70,50,30,10,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,平均隨訪 7.1年時(shí)的結(jié)果,死亡7183.0 (1.2-7.3)0.02 死于前列腺癌3166.2 (1.8-21.5)

15、 0.01 死于其他原因42 復(fù)發(fā)74212.2 (5.1-29.1)0.001 包括 PSA水平復(fù)發(fā) 存活4033 無(wú)復(fù)發(fā)3699.7 (4.5-21.0) 0.001 復(fù)發(fā)424 復(fù)發(fā)的治療436 治療后存活119 治療后死亡317,ECOG 7887: 隨訪的結(jié)果,結(jié)果,觀察組 (N=51),立即用激素組 (N=47),風(fēng)險(xiǎn)比,P 值,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02,7年后，觀察組的病死率明顯高于立即用激素治療組 (死亡病例分別為18/51和 7/47, p=0.02).,

16、ECOG 7887: 總生存率,Prayer-Galetti et al: 研究設(shè)計(jì),局部晚期前列腺癌 (T3) + 根治性前列腺切除術(shù) (n=201),隨機(jī)分組,諾雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg,無(wú)治療,Prayer-Galetti et al 2000,LHRHa 治療組的無(wú)病生存率顯著提高，比對(duì)照組增加25.4% Gleason評(píng)分高 (810) 和精囊侵犯的病人亞組中，這種優(yōu)點(diǎn)被削弱 (35% 比 22%),Prayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48),Prayer Galetti et al: 結(jié)果,諾雷德 (戈舍瑞林)

17、 用于放療的輔助治療:摘要,Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863 Pilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31 Hanks et al 2000RTOG 92-02,顯著提高總生存率和無(wú)病生存率 顯著提高無(wú)病生存率 Gleason評(píng)分為 8-10的病人，總生存率顯著提高 無(wú)病生存率、局部病情進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生化指標(biāo)進(jìn)展等均顯著改善,Bolla et al, N Engl J Med 1997;337:295300 Bolla et al, 1999 presentation (Abs 266),EORTC 22863

18、: 研究結(jié)果,HR 0.50; 95% CI 0.33, 0.76; p=0.001,生存病例%,0,1,2,3,4,6,7,8,9,10,5,0,20,40,60,80,100,時(shí)間 (年),放射治療 +戈舍瑞林 3.6 mg 單純放射治療,90,70,50,30,10,諾雷德 (戈舍瑞林) 用于放療的輔助治療:結(jié)論,諾雷德 (戈舍瑞林) 是放射治療后的有效輔助治療藥物 可顯著提高總生存率，對(duì)預(yù)后不良的病人特別有用 明顯提高無(wú)病生存率 長(zhǎng)期使用 (2 年) 可改善病人的生存預(yù)后,輔助治療結(jié)論,對(duì)較晚期患者有意義。 早期患者是否需要？,前列腺癌的激素治療，間歇用藥還是持續(xù)用藥?,間歇治療的理論

19、基礎(chǔ),持續(xù)去除雄激素的治療模式已經(jīng)廣為接受 用激素持續(xù)治療模式治療的病人中發(fā)現(xiàn)了激素不敏感的病例 因此提出用激素間歇治療作為延緩激素不敏感性的一種方法 間歇治療還可以減少持續(xù)去勢(shì)治療的副作用 有支持激素間歇療法的證據(jù)嗎?,Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203209 Theyer 52:353 359,激素間歇療法: 兩種假設(shè)的模式,Theyer 52:353 359,1. 選擇理論,2. 適應(yīng)理論,雄激素間歇抑制,A,D,C,B,雄激素抑制,雄激素抑制期,進(jìn)展到雄激素不敏感,持續(xù)雄激素抑制,停止治療,雄激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞,雄激素非依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞,Modified from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159,LNCaP腫瘤模型中雄激素間歇治療與持續(xù)治療對(duì)血清PSA抑制作用的比較,PSA mRNA,300,200,100,0,0,2,4,6,8,進(jìn)展,持續(xù) 間歇,去勢(shì)后的時(shí)間 (周),10,12,14,1