1、1,肝性腦病 ( hepatic encephalopathy ),2,肝臟的大體解剖圖,3,各種導(dǎo)致肝損傷因素使肝細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、纖維化和肝硬化等嚴(yán)重?fù)p害，使其代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病等一系列臨床綜合征。,肝功能不全的晚期肝功能衰竭,肝功能不全,4,肝臟功能不全 (hepatic insufficiency ) 黃疸 肝性腦病 肝腎綜合征,5,類型 急性肝功能不全 慢性肝功能不全 病程 起病急驟、進(jìn)展快 病程較長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢 常見病因 病毒、藥物及中毒等 各種類型肝硬化的失代 所致的急性重癥肝炎 償期和部分肝癌的晚期

2、 死亡率 病死率高 合理及時(shí)治療可獲得緩解,肝功能不全的分類,6,肝功能不全的常見病因,7,肝功能不全 (hepatic insufficiency),肝細(xì)胞損傷,8,肝功能不全的主要表現(xiàn),物質(zhì)代謝障礙 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂 激素滅活功能障礙 膽汁代謝障礙 凝血功能異常 生物轉(zhuǎn)化功能障礙 免疫功能低下 器官功能障礙,9,肝細(xì)胞損害與肝功能障礙,代謝障礙,糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低） 脂肪代謝障礙：脂肪肝 蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能 障礙,10,水電解質(zhì)代謝紊亂,肝腹水： 門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障

3、礙；鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP減少） 電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮 ）；低 鈉血癥（ADH ）,11,12,低K+： K攝入 醛固酮滅活腹水醛固酮分泌K排出 低Na：有效循環(huán)血量 ADH，滅活 稀釋性低Na血癥 細(xì)胞水腫,13,膽汁分泌和排泄障礙,膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸 膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積,14,凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒 解毒功能障礙，毒物入血增多 激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）,15,16,肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥

4、,kupffer細(xì)胞被激活時(shí) kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥,1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降 2.內(nèi)毒素清除減少,1.產(chǎn)生活性氧 2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.釋放組織因子，引起凝血,17,表現(xiàn)：,精神,行為、性格、意識(shí)、判斷的異常，嗜睡、昏迷(肝昏迷 hepatic coma ),神經(jīng),運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，撲翼樣震顫，肌肉張力增強(qiáng)，腱反射亢進(jìn)，去大腦強(qiáng)直,肝性腦病 ( hepatic encephalopathy ),由于嚴(yán)重急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)聚集，經(jīng)血循環(huán)入腦，引起中樞神經(jīng)功能障礙，這種繼發(fā)

5、于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征，稱為肝性腦病。,18,19,分 期,一期 欣快或抑郁、反應(yīng)遲緩、睡眠節(jié)律的變化。 有輕度的撲翼樣震顫。 二期 行為異常、嗜睡、定向理解力減退 及精神錯(cuò)亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲翼樣震顫。 三期 有明顯的精神錯(cuò)亂、昏睡等癥狀。 四期 神志喪失，不能喚醒，沒有撲翼樣 震顫。,20,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,精神錯(cuò)亂行為異常,昏睡,昏迷,21,中樞,？,氨中毒學(xué)說 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 氨基酸失衡學(xué)說 GABA學(xué)說,肝性腦病的發(fā)病機(jī)制,22,發(fā)病機(jī)制,23,（一）氨中毒學(xué)說 (ammonia intoxication hypothesis),依據(jù)： 1. 肝硬化患者食入含氮物

6、質(zhì)后，血氨升高， 出現(xiàn)癥狀。 2. 80%肝性腦病患者發(fā)病時(shí)血氨增高，與 病情一致，并試驗(yàn)性降氨治療，有效。 3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：輸復(fù)方氯化銨可復(fù)制出動(dòng) 物模型，當(dāng)血氨5mg時(shí)可致家兔死亡。,24,血氨與肝臟的關(guān)系：,NH3,NH3,NH3,鳥氨酸循環(huán),尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,生成與清除保持動(dòng)態(tài)平衡(59mol/L),當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，尿素合成障礙，致使血氨水平升高，并通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦功能障礙氨中毒學(xué)說,尿素,75,25,肝腸循環(huán),25,血氨增高的原因,尿素合成減少，氨清除不足 氨的產(chǎn)生成增多,26,AMP+PPi,CPS,OCT,OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶 CPS：氨

7、基甲酰磷酸合成酶,肝臟鳥氨酸循環(huán),27,肝內(nèi)鳥氨酸循環(huán)障礙,2mol NH3,ATP,底物,酶,尿素,側(cè)支循環(huán)的建立,NH3,NH3,尿素,尿素,NH3,NH3,NH3,尿素合成減少，氨清除不足,28,血中蛋白質(zhì)進(jìn)入腸道,胃腸道淤血，食物消化障礙,尿素排出減少，返回腸道尿素,腺苷酸分解增強(qiáng)，氨釋放增加,腎生成NH4 ， 而彌散入血NH3,肝-腎綜合征,肌肉活動(dòng)增強(qiáng),堿中毒,氨的產(chǎn)生增多,消化道出血,門靜脈高壓,29,產(chǎn)氨增多 肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌）細(xì)菌分解蛋白質(zhì)產(chǎn)氨 肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用產(chǎn)氨 上消化道出血蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨 肌肉收縮 肌肉中腺苷

8、酸分解 腎臟產(chǎn)生少量氨 腸道pH的影響,血氨增高的原因,30,氨清除不足 代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低 門體分流不經(jīng)過肝臟,血氨增高的原因,31,NH4+,NH3,OH-,H+,(水溶性),(脂溶性),-腸道pH5.0,影響腸道氨的吸收的主要因素,32,3.星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫 增多的血氨可通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，并與谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺增多可繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)水分積聚。,2.氨使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂,興奮性遞質(zhì)減少：乙酰膽堿、谷氨酸 抑制性遞質(zhì)增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺,4.氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的作用:細(xì)胞外K濃度增高,Na-K

9、-ATP酶活性改變 NH4+與K競(jìng)爭(zhēng),1.干擾腦細(xì)胞能量代謝：三羧酸循環(huán)障礙（ ATP減少）,氨對(duì)腦的毒性作用,33,葡萄糖,丙酮酸,乙酰輔酶A,NAD+,NADH,膽堿,乙酰膽堿,草酰乙酸,檸檬酸,-酮戊二酸,琥珀酸,NADH,NAD+,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,- 氨基丁酸,NAD+,NADH,ATP,NH3,NH3,NH3,NH3,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸脫氫酶,-酮戊二酸脫氫酶,NH3,轉(zhuǎn)氨酶,（星形膠質(zhì)細(xì)胞）,氨對(duì)腦的毒性作用,34,本學(xué)說不足之處,1、約20肝昏迷患者血氨是正常的。 2、經(jīng)降氨處理后血氨正常時(shí)，病情并無 好轉(zhuǎn)。 3、暴發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn) 無相關(guān)性，降氨療法

10、無效。,35,（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (false neurotransmitter hypothesis),由于肝功能障礙，使體內(nèi)假性神經(jīng)遞 質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)傳遞障礙，而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，最后出現(xiàn)昏迷。,36,蛋白質(zhì),細(xì)菌,苯丙氨酸酪氨酸,苯乙胺酪胺,轉(zhuǎn)化,苯乙胺酪胺,-羥化酶,苯乙醇胺 羥苯乙醇胺,腦內(nèi),腸內(nèi),假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成,假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,37,假性神經(jīng)遞質(zhì)的來源與引起肝性腦病的機(jī)制,38,羥苯乙醇胺,苯乙醇胺,C,C,N

11、H2,OH,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,NH2,H,H,H,H,NH2,OH,H,H,H,C,C,C,C,C,C,HO,HO,HO,HO,HO,去甲腎上腺素,多巴胺,正常與假性神經(jīng)遞質(zhì),苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能很差。,39,覺醒狀態(tài)：嗜睡、昏迷,協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)：撲翼樣震顫,對(duì)腦功能的影響,干擾網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中腦的功能意識(shí)、運(yùn)動(dòng)障礙,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng),錐體外系黑質(zhì)-紋狀體,40,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足,(1)肝硬化死亡病人，腦多巴胺和NE并不減少 (2)大鼠腦室注入羥苯乙醇胺，雖腦內(nèi)NE和多巴胺，但動(dòng)物活動(dòng)無明顯變化,

12、41,支鏈氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1 (branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA),肝性腦病,（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說 (amino acid imbalance hypothesis),支鏈氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)33.5：1,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸,42,血漿氨基酸失衡的原因,肝功能下降：,胰島素升高：骨骼肌和脂肪組織對(duì)支鏈 氨基酸的攝取、利用。 胰高血糖素升高：分解代謝增強(qiáng)。,43,苯乙胺,苯乙醇胺,脫羧,-羥化,酪胺,羥苯乙醇胺,脫羧

13、,-羥化,AAA,BCAA,血腦屏障,多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,苯丙aa,酪aa,酪氨酸羥化酶,多巴脫羧酶,-羥化酶,羥化酶,假性神經(jīng)遞質(zhì),44,5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。,45,氨基酸失衡學(xué)說的不足,1. BCAA/AAA與腦病病情不平行 2. 增加BCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病 3. 食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 盡管如此，該學(xué)說仍是用BCAA治療肝性腦病的理論基礎(chǔ),46,-氨基丁酸增高的原因 血中-氨基丁酸主要來源于腸道由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫酸酶催化形成，被腸壁吸收經(jīng)門靜脈入

14、肝并清除。肝功能不全時(shí)，肝不能清除腸源性GABA，使血中GABA濃度升高。同時(shí)，嚴(yán)重的干功能障礙所引起的內(nèi)環(huán)境紊亂，是血腦屏障通透性增強(qiáng)，促進(jìn)GABA入腦。,（四）GABA學(xué)說,47,-氨基丁酸受體,突觸后神經(jīng)膜表面上的GABA受體是由超分子復(fù)合物組成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥類受體和氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道。三種配體彼此有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)，已證實(shí)GABA可引起B(yǎng)Z和巴比妥類藥物的催眠作用，而安定和巴比妥類藥物則能增強(qiáng)GABA的效應(yīng)，由此可以解釋臨床上應(yīng)用安定和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病的原因。,48,（三種配體彼此有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)）,突觸后膜GABA氯離子復(fù)合體,49,-氨基丁酸的毒

15、性作用,-氨基丁酸通過通透性增強(qiáng)的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與突觸后神經(jīng)元的特異性GABA受體結(jié)合，引起氯離子通道開放，使細(xì)胞外氯離子內(nèi)流，神經(jīng)元呈超極化狀態(tài)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。,50,1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個(gè)碳原子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸,（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用,51,毒性的協(xié)同作用 氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性 氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA 氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖