1、中國帕金森病治療指南介紹,民勤縣人民醫(yī)院 趙伯元,發(fā)展歷史,1. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會 原發(fā)性PD治療的建議（1998年） 中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-238 2. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病與運動障礙學(xué)組 帕金森病治療指南 中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-452 3.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病與運動障礙學(xué)組 中國帕金森病治療指南（第二版） 中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355,治療原則,藥物治療-首選,主要治療手段 手術(shù)治療-有效補充手段 康復(fù)訓(xùn)練 心理疏導(dǎo)與治療 護(hù)理,用藥原則,目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量 劑量滴定 最小劑量達(dá)到滿意效果 避免突

2、然撤藥 盡量避免或減少藥物的副作用和并發(fā)癥 個體化原則,藥 物 治 療,保護(hù)性治療,1.目的：延緩疾病的發(fā)展，改善患者的癥狀 2.原則：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療 3.藥物： 單胺氧化酶B 型（MAO-B）抑制劑 多巴胺受體(DR)激動劑 大劑量輔酶Q10 神經(jīng)保護(hù)作用需進(jìn)一步證實,保護(hù)性治療,DATATOP試驗：司來吉蘭（deprenyl）推遲L-dopa使用時間約9個月 Parkinson study group. N Engl J Med,1993,328:176-183 TEMPO試驗：服用Rasagiline 1mg/d、2mg/d 1年組較對照組（安慰劑6月、雷 2mg/

3、d 6個月）UPDRS 減少1.82、2.92 (p=0.05, p=0.01) Parkinson study group. Arch Neurol,2004,61:561-566 TEMPO試驗擴(kuò)展：服用Rasagiline 6.5年組與對照組（開始6月安慰劑）比較，UPDRS 減少2.5 (p=0.021) Hauser RA, et al. Mov Disord, 2009,24:564-573,保護(hù)性治療,輔酶Q10： 80例未用藥治療早期PD患者，隨機給于安慰劑、輔酶Q10每天300、600、1200 mg，觀察16個月。 安慰劑與1200 mg/d組間差異顯著(P =0.04)。

4、 Shults CW, et al. Arch Neurol.2002;59:1541-1550.,癥狀性治療,(一) 早期PD治療(Hoehn-Yahr 級) 1. 何時開始用藥 疾病早期，若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療。暫緩癥狀性治療。 若疾病影響患者的生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。,首選藥物原則,復(fù)方左旋多巴,復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑, 65歲患者且無認(rèn)知障礙,非麥角類 DR激動劑,金剛烷胺和/或安坦(用于震顫為主的患者),DR激動劑或MAO-BI +復(fù)方L-dopa或加COMT抑制劑,手 術(shù) 治 療, MAO-BI或加VitE,復(fù)

5、方左旋多巴,早期PD治療策略,復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑,= 65歲患者或有認(rèn)知障礙,治療藥物,抗膽堿能藥: 苯海索(安坦) ，用法12 mg, 3次/d。 主要適用于有震顫的患者,而對無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,治療藥物,金剛烷胺 用法50-100mg，2-3次/d，末次下午4時前。 對少動、強直、震顫有作用，對異動可能有幫助。 腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。 副作用：意識模糊、幻覺、失眠、網(wǎng)狀青斑、腳踝水腫等。,復(fù)方左旋多巴制劑,美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200

6、）控釋片 初始62.5-125mg，2-3次/d，逐漸增加到適宜劑量后維持，餐前1h或餐后1.5h服用。 活動性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼、精神病患者禁用。,息寧,息寧,息寧控釋片由L-Dopa 200 mg 與卡比多巴50 mg組成，同時在制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物可不斷溶釋，以達(dá)到緩慢釋放的效果，使L-Dopa血漿濃度穩(wěn)定； 口服后22.5小時達(dá)到血漿峰值濃度，作用時間維持約68小時； 控釋劑型生物利用率為常規(guī)息寧的70%，200 mg/50 mg控釋片的劑量應(yīng)先調(diào)整到使L-Dopa的每天供給量比原先多約10%,盡管根據(jù)臨床療效，L-Dopa的劑量可能需要增加30%。 控釋片作用時

7、間長，患者服藥次數(shù)減少38%42%，即每日23次； 控釋片中間有刻痕，如果病情需要可分為2個半片服用，仍可保持緩釋的特點；但若再分割成1/4片則破壞其單層分子基質(zhì)的結(jié)構(gòu)，失去緩釋的作用； 默沙東200 mg/50 mg30片參考價￥62.10。,DR激動劑, 麥角類 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) -二氫麥角隱亭(Cripar) 麥角乙脲(lisuride) 卡麥角林(cabergoline) 非麥角類 吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達(dá)） 普拉克索(pramipexole，森福羅） 羅匹尼羅(ropinirole) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apo

8、morphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑,肺胸膜纖維化,治療前,麥角類治療1年,麥角類治療2年,轉(zhuǎn)到普拉克索治療,普拉克索治療1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-285,副作用,副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。,MAOB抑制劑,司來吉蘭 2.55mg，2次/d，早、午服用 避免傍晚服用引起失眠 可與VitE2000 IU合用 雷沙吉蘭 國內(nèi)未上市 1mg，1次/早 Zydis司來吉蘭(口腔黏膜崩解劑) 國內(nèi)未上市 1.25

9、2.5mg/d 吸收、作用、安全性優(yōu)于司來吉蘭,MAOB抑制劑,胃潰瘍者慎用 禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用,COMT抑制劑,恩托卡朋( entacapone ) 每次100200 mg 與復(fù)方左旋多巴制劑同時服用，單用無效 可少于復(fù)方左旋多巴制劑服用次數(shù) 托卡朋( tolcapone) 每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d 每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時服用，之后間隔6h服用，可單獨服用,COMT抑制劑,副作用 腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等 托卡朋可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能,Stalevo, 左旋多巴-卡比

10、多巴-恩他卡朋復(fù)方制劑 可能為最接近生理狀態(tài)持續(xù)多巴胺受體刺激的左旋多巴給藥模式 可能預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生,(二)中期PD治療(HoehnYahr 級),早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛 烷胺/抗膽堿能藥治療 加用復(fù)方左旋多巴 早期階段首選低劑量復(fù)方左旋多巴 增加復(fù)方左旋多巴劑量 或加用DR激動劑、司來吉蘭、金剛烷胺、COMT抑制劑,（三）晚期帕金森病(Hoehn-Yahr-級)的治療,晚期帕金森病的治療,改善運動癥狀 治療運動并發(fā)癥 治療非運動癥狀,PD晚期主要運動并發(fā)癥,癥狀波動： 劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象 異動癥（運動障礙）： 劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙,運動并發(fā)癥的

11、發(fā)生機制,多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激 “脈沖樣”的間斷給藥模式短半衰期制劑L-dopa制劑 疾病的進(jìn)展加重： 黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對L-dopa緩沖能力減低，血漿濃度波動，加重多巴胺受體“脈沖樣”刺激 多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達(dá)失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變,持續(xù)多巴胺能刺激(CDS),Activated,Unactivated,Normal,Dopamine receptor state,PD (untreated),Conventional L-dopa,Deep troughs in plasma levodopa levels can le

12、ad to pulsatile stimulation of the dopamine receptors, which, in turn, may result in wearing-off and dyskinesia.,運動并發(fā)癥治療,癥狀波動的治療,運動并發(fā)癥治療,異動癥的處理：劑峰異動癥-在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn) 減少每次復(fù)方左旋多巴劑量 減少左旋多巴劑量（單藥治療時），加用DR激動劑或COMT抑制劑 加用金剛烷胺 改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片，避免控釋片的累積作用,運動并發(fā)癥治療,異動癥的處理：雙相異動癥-在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn) 改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑 ，緩解劑初異

13、動癥 加用長半衰期DR激動劑或延長L-dopa血漿清除半衰期COMT抑制劑，緩解劑末異動癥，也可能緩解劑初異動癥 微泵持續(xù)輸注DR激動劑或L-dopa甲酯、乙酯，改善異動癥和癥狀波動 腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗中,運動并發(fā)癥治療,異動癥的處理： 肌張力障礙-早晨出現(xiàn)的痛性痙攣性足肌張力不全 睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體激動劑 起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片 肌張力障礙-“開”期 處理同劑峰異動癥,運動并發(fā)癥治療,姿勢步態(tài)障礙的治療,變換體位（轉(zhuǎn)身、起身、彎腰等）時易發(fā)生，PD摔跤最常見原因 無有效治療，可嘗試： 調(diào)整藥物偶爾有效 主動調(diào)整身體重心、踏步走、聽口令、聽音樂

14、、打節(jié)拍、跨越物體（真實、假想） 助行器、輪椅,非運動癥狀的治療,主要包括以下三方面的治療： 精神障礙 自主神經(jīng)功能紊亂 睡眠障礙,精神障礙的治療,首先排除藥物原因，依次逐減或停用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑（按引起精神可能性由大到?。?癥狀仍存在，逐減L-dopa 劑量 藥物調(diào)整效果不理想，或減藥PD癥狀加重時，應(yīng)對癥處理 認(rèn)知障礙與癡呆：石杉堿甲、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏 幻覺和譫妄：氯氮平、喹硫平 抑郁：SSRI類藥、DR激動劑(普拉克索) 易激惹狀態(tài)：勞拉西泮、地西泮,自主神經(jīng)功能障礙的治療,最常見的自主神經(jīng)功能障礙 便秘、 泌尿障礙 直立性低血壓,自主神經(jīng)

15、功能障礙的治療,便秘： 增加飲水量、高纖維食物，大部分PD有效 停用抗膽堿能藥 藥物：乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉,自主神經(jīng)功能障礙的治療,泌尿障礙： 尿頻、尿急、急迫性尿失禁：奧昔布寧、溴丙胺太林、 托特羅定、莨菪堿等外周抗膽堿能藥 逼尿肌無反射：膽堿能制劑（加重PD癥狀，慎用） 尿潴留：間歇性清潔導(dǎo)尿 前列腺增生：藥物、手術(shù),自主神經(jīng)功能障礙的治療,直立性低血壓： 增加鹽、水?dāng)z入 睡眠時抬高頭位 穿彈力襪 不要從臥位快速起來 -受體激動劑：鹽酸米多君（Midodrine，管通） 避免食物、高溫、用力等降血壓因素,睡眠障礙的治療,睡眠障礙主要包括： 失眠 不寧腿綜合征(RLS) 周期性肢體

16、運動病( PLMS),睡眠障礙的治療, 失眠如果與夜間的PD癥狀相關(guān)，加用左旋多巴控釋片、DR 激動劑或COMT抑制劑 異動癥引起，需將睡前服用的抗PD藥物減量 服用司來吉蘭或金剛烷胺時， 正確服藥時間 若無改善，減量或用短效鎮(zhèn)靜安眠藥 仍無改善，停藥 RLS、PLMS：睡前2h內(nèi)服用DR激動劑治療或復(fù)方左旋多巴,手 術(shù) 治 療,外科手術(shù)的適應(yīng)癥,原發(fā)性帕金森病 ，曾對左旋多巴制劑有效。 經(jīng)完整的藥物治療后，癥狀再無法控制或出現(xiàn)運動障礙合并癥 ，調(diào)整藥物亦無法改善。 沒有嚴(yán)重的認(rèn)知和精神障礙。,手術(shù)治療,手術(shù)方法： 神經(jīng)核毀損術(shù) 丘腦切開術(shù)，蒼白球切開術(shù) 丘腦底核毀損術(shù) DBS 靶點：VIM、Gpi