1、2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷和治療策略,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李子庭,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的診斷和治療策略,復(fù)發(fā)性卵巢癌 復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療 復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療 病例討論,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌,2006/09/22 上海,卵巢癌,發(fā)病率居婦科惡性腫瘤的第三位，死亡率居首位 在英國每年有4000-5000人死于卵巢癌，美國為12000人 發(fā)病率不斷升高，死亡率變化不大 5年生存率始終徘徊在30% 患病危險率為1.7-2.0%（1:70） 50%-70%的晚期卵巢癌患者疾病持續(xù)或復(fù)發(fā),2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌,復(fù)發(fā)的定義

2、： 經(jīng)過滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療達(dá)到臨床完全緩解，停藥6個月后臨床上再次出現(xiàn)腫瘤的證據(jù)。,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌,未控： 雖然經(jīng)過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療，但腫瘤仍有進(jìn)展，二次探查發(fā)現(xiàn)殘余病灶或?；煱肽曛畠?nèi)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)。,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌,復(fù)發(fā)的跡象和證據(jù) CA125升高 體格檢查，影響學(xué)發(fā)現(xiàn)腫塊 出現(xiàn)胸腹水 不明原因的腸梗阻,2006/09/22 上海,GOG將復(fù)發(fā)性卵巢癌的分類,化療敏感性 耐藥性 持續(xù)性 難治性,2006/09/22 上海,預(yù)示復(fù)發(fā)性卵巢癌療效的因素,臨床分期 病理類型 殘余灶大小,分化程度 術(shù)后化療方案 身體

3、狀況,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療時機(jī),總的治療原則是姑息而不是治愈，生存質(zhì)量是再次治療的關(guān)鍵！,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療時機(jī),不管CA125是否升高，出現(xiàn)癥狀和臨床或影像學(xué)檢查有復(fù)發(fā)的證據(jù) 無癥狀，CA125升高，臨床或影像學(xué)檢查提示復(fù)發(fā)灶2cm 出現(xiàn)癥狀，CA125升高，臨床或影像學(xué)檢查無復(fù)發(fā)的證據(jù) 連續(xù)測定CA125持續(xù)升高，除外其他CA125升高的原因,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,2006/09/22 上海,手術(shù)治療主要用于三個方面 解除腸梗阻 切除孤立的復(fù)發(fā)灶 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)12個月的復(fù)發(fā)灶,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,20

4、06/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)包括 中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 臨床上復(fù)發(fā)征象不明顯，二次探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)有可切除的病灶 在首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，一線化療期間腫瘤有進(jìn)展 在首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和完成化療后，臨床出現(xiàn)明顯的復(fù)發(fā)征象,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,不宜作再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 肝實質(zhì)內(nèi)有多發(fā)大塊轉(zhuǎn)移灶 肝門部位有大塊病灶 腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)固定 腸系膜根部和周圍的多發(fā)轉(zhuǎn)移 橫膈下大塊轉(zhuǎn)移灶 整個盆腹腔腹膜布滿粟粒樣病灶,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)合理選擇 完成一線化療后，12個月以上的復(fù)發(fā) 殘余病灶

5、或復(fù)發(fā)病灶有可能完整切除 對先前的化療有很好的反應(yīng) 生活狀況評分良好 患者年齡較輕,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,復(fù)發(fā)性卵巢癌合并腸梗阻作姑息性手術(shù)治療的臨床價值 我院1997年1月至2002年12月共收治復(fù)發(fā)性卵巢癌合并腸梗阻病例142例 姑息性手術(shù)治療67例 非手術(shù)治療75例,確診復(fù)發(fā)前，均已接受過3-18個療程腹腔或靜脈以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療！,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,在67例施行了姑息性手術(shù)治療的患者中 58例（86.6%）完成預(yù)期手術(shù)操作 43例（64.2%）獲成功緩解 總體中位生存期 7.8個月 43例獲成功緩解患者中位生存期 12

6、.6個月,75例非手術(shù)患者的中位生存期僅為3.7個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,吻合器低位直腸結(jié)腸吻合在婦科腫瘤盆腔根治性手術(shù)中的應(yīng)用 適應(yīng)癥： 切除受累及的直腸和結(jié)腸，能達(dá)到理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 由于盆腔腫瘤造成的腸梗阻 估計患者能耐受該手術(shù),2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,吻合器低位直腸結(jié)腸吻合在婦科腫瘤盆腔根治性手術(shù)中的應(yīng)用 目的： 11例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者均進(jìn)行過首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、復(fù)發(fā)病灶再次切除術(shù)，術(shù)中將盆腔腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移灶連同部分直腸結(jié)腸整塊切除，同時用吻合器將直腸結(jié)腸端端吻合。,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,吻合器低

7、位直腸結(jié)腸吻合在婦科腫瘤盆腔根治性手術(shù)中的應(yīng)用 入組： 11例患者平均年齡 54.7歲 均是IIIIV期上皮性卵巢癌 均行低位直腸結(jié)腸吻合術(shù),2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,吻合器低位直腸結(jié)腸吻合在婦科腫瘤盆腔根治性手術(shù)中的應(yīng)用 結(jié)果： 無腫瘤殘存 1例膀胱排尿困難 未發(fā)生吻合口漏 無圍手術(shù)其死亡 平均隨訪19.3個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療,復(fù)發(fā)OVCa二次手術(shù)完全切凈者的5年生存率61.4%,手術(shù)治療孤立復(fù)發(fā)灶的5年生存率49.8%，,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,復(fù)發(fā)的療效取

8、決于 無治療間期（Treatment-free interval） Treatment-free interval是化療敏感性的象征性標(biāo)志物,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,Treatment-free interval,有效率10%,有效率54%,6個月,18個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,無治療間期,再次治療有效率,5-12個月,12-24個月,24個月,31%,59%,22%,2006/09/22 上海,二線治療的主要新型藥物,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 Paclitaxel 病例數(shù)：4

9、1 有效率：49% 中位PFS：7個月 中位OS：20個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 Dcetaxel 病例數(shù)：32 有效率：41% 中位PFS：5.4個月 中位OS：18.7個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 CTX+doxorubincin+cisplatin 病例數(shù)：38 有效率：54% 中位PFS：19個月 中位OS：24個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 Gemcitabine+carboplatin 病例數(shù)：26 有效率：62% 中位PFS：10個月 中

10、位OS：18個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 Epirubine+carboplatin 病例數(shù)：95 有效率：58% 中位PFS：18個月 中位OS：28個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療,二線治療的主要新型藥物 Paclitaxel+carboplatin 病例數(shù)：163 有效率：66% 中位PFS：14個月 中位OS：26個月,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用化療方案-1,鉑 類 敏 感,無治療間期 12個月,無治療間期 12個月,繼續(xù)使用鉑類和/或紫 杉醇，除非再次鉑類 化療禁忌或不能耐受,新的治療策略,隨著新

11、藥的上市，可能出現(xiàn)新的化療方案！,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用化療方案-2,鉑類抵抗或難治,無交叉拮抗的單藥化療,疾 病 持 續(xù),對化療有反應(yīng),對化療抵抗,鞏固化療,新的治療方案,2006/09/22 上海,對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌,依據(jù)隨機(jī)臨床試驗 卡鉑（C） VS 卡鉑/吉西他濱（GC） 卡鉑（C） VS 卡鉑/紫杉醇（CT） 卡鉑（C） VS 卡鉑/表柔比星（CE） 紫杉醇（PTX）VS CAP,2006/09/22 上海,GCIG Trial ：Gem/Carbo vs. Carbo AGO OVAR NCIC CTG EORTC GCG 研究設(shè)計,復(fù)發(fā)性卵巢癌 鉑類

12、治療后6個月以上復(fù)發(fā) 分層: 鉑類治療后的無病間期 (6-12月, 12 月) 一線化療 (鉑類 +/- 紫杉醇) 可測量病灶 vs. 可評價病灶,隨 機(jī) 分 組,Gemzar 1000 mg/m d 1+8 Carboplatin AUC 4 d 1,q 21 x 6 (-10),Carboplatin AUC 5 d 1,q 21 x 6 (-10),2006/09/22 上海,GCIG Trial： Gem/Carbo vs. Carbo AGO OVAR NCIC CTG EORTC GCG,主要目標(biāo):無進(jìn)展生存期 次要目標(biāo):總生存期 緩解率 毒副反應(yīng) (NCI/CTC) 生活質(zhì)量(E

13、ORTC QLQ 30 v. 3.0 and OV28) 入組情況:356名患者在 2.5 年內(nèi)入組 ( 1999.9 2002.4) 用于最終分析的數(shù)據(jù) (2004.4): Gem/CarboCarboTotal 患者特征 (pts.) 178 178 356 毒副反應(yīng) (pts.)175 174 349 完成周期數(shù)961 8881849 緩解率 (pts.)178 178 356,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/22 上海,2006/09/

14、22 上海,ICON4/AGO,復(fù)發(fā)性卵巢癌或原發(fā)性腹膜（漿液性）癌需要化療,既往接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療 無治療間期6個月（MRC），12個月（IRFMN）,隨機(jī)分組,以鉑類為基礎(chǔ)的化療,紫杉醇+鉑類藥物,2006/09/22 上海,ICON4/AGO：既往治療方案,鉑類藥物紫杉醇+鉑類藥物 治療（n=410）（n=392）,卡鉑71%1% 環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑17%0 卡鉑+順鉑4%0 順鉑+多柔比星3%0 順鉑2%0 紫杉醇+卡鉑1%80% 紫杉醇+順鉑010% 紫杉醇+鉑類藥物*05% 紫杉醇1%4%,*治療期間，兩種鉑類藥物交替使用,2006/09/22 上海,ICON4/AGO：

15、基線特征,WHO PS評分 063-64% 130% 2-36% 既往治療用的是幾線治療 190-93% 2*6% 2*1-4% 上一次化療結(jié)束后的時間 12個月23-27% 12個月73-77%,*是MRC CTU的患者,2006/09/22 上海,ICON4/AGO：毒性,鉑類藥物紫杉醇+鉑類藥物 神經(jīng)毒性* 1% 20% 脫發(fā)* 25% 86% 血液學(xué)毒性# 46% 29% 感染# 14% 17%,*2級 #毒性反應(yīng)導(dǎo)致治療方案改變或治療終止,ICON4 / AGO：無進(jìn)展生存期,隨機(jī)分組后的年數(shù),中位數(shù) N(月數(shù)) 410 9 39212,鉑類 鉑類+紫杉醇,無進(jìn)展生存期患者比例,風(fēng)險

16、比 = 0.76; P = 0.0004,0,1,2,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,3,4,ICON and AGO Collaborators. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON4 / AGO：總生存期,隨機(jī)分組后的年數(shù),存活患者比例,風(fēng)險比 = 0.82; P = 0.02,0,2,4,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1,3,中位數(shù)2年 N(月數(shù))生存率 4102450% 3922957%,鉑類 鉑類紫杉醇,ICON and AGO Collaborators. Lancet. 2003;361:2099-2106.,2006/09

17、/22 上海,ICON4/AGO：結(jié)果,無進(jìn)展生存期總生存期2年生存率 中位數(shù) 中位數(shù) （月數(shù)） （月數(shù)） 鉑類藥物9 2450% 紫杉醇+鉑類12 2957%,2006/09/22 上海,ICON4/AGO：總結(jié),在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，紫杉醇+鉑類方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案 兩種方案的有效率相近 紫杉醇+鉑類的1年P(guān)FS更長（P0.001 ） 紫杉醇+鉑類的中位生存期更長（P=0.023） 紫杉醇+鉑類的神經(jīng)毒性（20%vs.1%）和脫發(fā)（86%vs.25%）更常見,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：楷萊與卡鉑聯(lián)合,入組標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲的卵巢癌患者 化

18、療后疾病進(jìn)展時間6個月，包括鉑類和紫杉類化療 CA12540IU/ml 臟器功能良好 ECOG評分2 方案（第1天，4周/次） 楷萊：30mg/m2，1小時內(nèi)靜滴 卡鉑：AUC 5 mg/ml-1/分鐘，30分鐘靜滴 止吐藥,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：基線患者情況,WHO分級 053% 142% 25% 以前化療次數(shù) 160% 240% 上次化療結(jié)束后的時間（月） 64% 6-1243% 1253%,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：療效(反應(yīng)率),疾病可評估 YES*NO#TOTAL N(%) N(%) N(%) 總反應(yīng)率35(60)30(65

19、)65(63) 完全反應(yīng)18(31)21(46)39(38) 疾病穩(wěn)定14(24)6(13)20(19) 疾病進(jìn)展9(16)4(9)13(12) 不能評估-6(13)6(6),* Response base on WHO response criteria and CA125 response # Response base on CA125 response,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：療效(生存期),變量中位時間（月） 無進(jìn)展生存期 所有患者（104例）9.4 *TFI 6-12個月（49例）7.9 TFI12個月（55例）11.4 總生存期32,*TFI無藥物治

20、療間期,GINECO II期臨床：非血液學(xué)毒性,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：3/4血液毒性,白細(xì)胞減少癥27% 中性粒細(xì)胞減少癥51% 血小板減少癥26% 貧血12%,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：血液并發(fā)癥及治療措施,2006/09/22 上海,對鉑類敏感卵巢癌的隨機(jī)單藥臨床試驗,尚無鉑類藥物與非鉑類藥物比較的研究數(shù)據(jù),39-40研究: 楷萊與拓泊替康比較,患者入組 復(fù)發(fā)性卵巢上皮癌 474 例患者 來自104 個美國及世界的研究機(jī)構(gòu) 評價指標(biāo) 主要終點 疾病進(jìn)展時間 次要終點 總生存期 有效率 毒性,Gordon et al. J Clin

21、 Oncol. 2001;19:3312-3322.,拓泊替康 1.5 mg/m2/天 連續(xù)5 天，21 天為一周期,楷萊 50 mg/m2 每28 天一次,隨機(jī)分組,2006/09/22 上海,0,20,40,80,120,180,200,220,240,260,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,患者百分比,首次給藥后的周數(shù),拓泊替康,60,100,140,160,楷萊,楷萊與拓泊替康:總生存期,中位總生存期 楷萊 (n=239), 63周 拓泊替康 (n=235), 60周 HR (95% CI) = 1.216 (1.00, 1.478),Gordon e

22、t al. Gynecol Oncol 2004;95:1-8.,Log-rank P = 0.032,2006/09/22 上海,楷萊與拓泊替康:鉑類敏感患者的總生存期,0,20,40,80,120,180,200,220,240,260,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,患者百分比,首次給藥后的周數(shù),拓泊替康,中位總生存期 楷萊 (n=109), 108 周 拓泊替康 (n=110), 70 周 HR (95% CI) = 1.432 (1.066, 1.923) 分層log-rank P = 0.017,Gordon et al. Gynecol Onco

23、l. 2004;95:1-8.,60,100,140,160,楷萊,2006/09/22 上海,GINECO II期臨床：研究結(jié)論,楷萊與卡鉑聯(lián)合治療對晚期卵巢癌復(fù)發(fā)患者有效，并且良好耐受，非血液學(xué)毒性小。,2006/09/22 上海,對治療中的患者有什么意義？,兩項隨機(jī)對照臨床實驗（RCT）結(jié)果表明：在對鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中，聯(lián)合化療優(yōu)于鉑類單藥治療 吉西他濱/卡鉑 紫杉醇/卡鉑 對同一患者群，應(yīng)用楷萊/卡鉑 和奧沙利鉑/紫杉醇聯(lián)合方案都有效,2006/09/22 上海,對治療中的患者有什么意義,目前尚不清楚哪種聯(lián)合方案能夠給患者帶來更好的預(yù)后結(jié)果 就這一問題，將在以后的隨機(jī)臨床試驗

24、中進(jìn)行研究，評價指標(biāo)將不僅限于療效，還將增加其他指標(biāo)，例如生活質(zhì)量、依從性和毒性等,2006/09/22 上海,針對不同患者選擇更好的聯(lián)合化療方案,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的普遍問題,治療目的 治療方法 治療時間的選擇 治療必須考慮的因素,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的普遍問題,治療目的 緩解癥狀 延長生存期 提高生活質(zhì)量,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的普遍問題,治療方法 化療：單藥治療/聯(lián)合化療 手術(shù)：用于單處復(fù)發(fā) 放療：用于緩解癥狀，腫塊5cm,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的普遍問題,治療時間的選擇 出現(xiàn)癥狀則表明須立即開始治療（一般在腹

25、水引液后）,2006/09/22 上海,復(fù)發(fā)性卵巢癌的普遍問題,治療須考慮的因素 治療的選擇取決于： 患者的預(yù)期情況 年齡、行為狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、亞梗阻（Subocclusion） 即往化療毒性 神經(jīng)毒性、血液學(xué)毒性 患者意愿 是否接受脫發(fā) 治療的便利性：口服還是靜脈給藥 治療中是輸液一天還是多天,2006/09/22 上海,病例1,患者，63歲，因腹痛、腹脹，查體發(fā)現(xiàn)腹水和盆腔包塊，剖腹探查證實為IV期卵巢癌。行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，殘存病灶2cm，術(shù)后用紫杉醇+卡鉑化療6個療程，達(dá)到部分緩解?；熃Y(jié)束后4個月出現(xiàn)腹脹，檢查發(fā)現(xiàn)CA125水平升高，出現(xiàn)腹水，CT掃描有復(fù)發(fā)趨向。ECOG評分為1。,2006/09/22 上