1、有機(jī)合成化學(xué),2013年3月,北京理工大學(xué)珠海學(xué)院 2010級(jí)應(yīng)用化學(xué)專業(yè)制藥方向,第一章 緒論,內(nèi)容提要,1.現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的定義 2.現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的任務(wù) 3.有機(jī)合成反應(yīng)與方法學(xué) 4.有機(jī)合成反應(yīng)的速率控制與平衡控制 5.有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性 6.現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的研究方法,石器時(shí)代,合成塑料,聚四氟乙烯“塑料王”,合成纖維,合成橡膠與天然橡膠相比，具有高彈性，絕緣性、耐油和耐高溫等性能，因而廣泛應(yīng)用于工農(nóng)業(yè)、國(guó)防、交通及日常生活中。,合成橡膠的用途,功能性材料,石器時(shí)代,世界上每年合成的近百萬(wàn)個(gè)新化合物中約70%以上是有機(jī)化合物。,用化學(xué)方法人工合成物質(zhì),復(fù)寫自然物質(zhì),用化學(xué)方法人

2、工合成物質(zhì),修飾自然物質(zhì),晶體,阿司匹林:第一種重要的人工合成藥物,用化學(xué)方法人工合成物質(zhì),創(chuàng)造新物質(zhì)，如尼龍、滌綸、炸藥、醫(yī)藥等等,合成材料顯神威 神九飛天,青霉素的發(fā)現(xiàn)者英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明,人類治療細(xì)菌性感染的第一武器青霉素,最偉大的三項(xiàng)發(fā)明青霉素、原子彈、雷達(dá),人類治療細(xì)菌性感染的第一武器青霉素,最偉大的三項(xiàng)發(fā)明青霉素、原子彈、雷達(dá),青霉素的提取者澳大利亞病理學(xué)家弗洛里 英國(guó)化學(xué)家錢恩,1945年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),1949年以前，“價(jià)比黃金”， 0.12 g 青霉素相當(dāng)于,1963年，降為,0.9 g 黃金,0.22元,白求恩,青霉素的結(jié)構(gòu)通式,1.1 現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的定義,起源：

3、1828年德國(guó)化學(xué)家魏勒（Whler）:氰酸銨合成尿素。 有機(jī)合成組合：所謂有機(jī)合成組合就是利用幾步或多步過(guò)程完成某一指定的有理論或?qū)嵱脙r(jià)值的有機(jī)化合物。,利用簡(jiǎn)單、易得的原料，通過(guò)有機(jī)反應(yīng)，生成具有特定結(jié)構(gòu)和功能的有機(jī)化合物。,有機(jī)合成的概念,原料通常來(lái)源于石油和煤的加工產(chǎn)品等,乙二醇,乙二醇60%的水溶液的凝固點(diǎn)為-40，所以可用作冬季汽車散熱器的防凍劑。,用途廣泛，可用來(lái)合成“滌綸”（的確良）等高分子化合物，還可用作薄膜、橡膠、增塑劑、干燥劑、剎車油等原料，又是常用的高沸點(diǎn)溶劑。,乙二醇經(jīng)加熱后產(chǎn)生的蒸氣可用作舞臺(tái)煙幕，乙二醇的硝酸酯是一種炸藥。,有機(jī)合成 貢獻(xiàn)卓越：人類物質(zhì)文明進(jìn)步與生

4、活水平提高。 問(wèn)題突出：可持續(xù)發(fā)展、低碳經(jīng)濟(jì) 。 1991年，Trost提出原子經(jīng)濟(jì)學(xué)說(shuō)（atom economy）: 反應(yīng)物的原子數(shù)目最大地進(jìn)入產(chǎn)物. 例如：, 1996年，美國(guó)斯坦福大學(xué)Wender教授對(duì)現(xiàn)代合成提出了完整定義：一種理想的(最終是實(shí)效的)合成是指用簡(jiǎn)單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的操作，快速定量地把價(jià)廉、易得的起始原料轉(zhuǎn)化為天然或設(shè)計(jì)的目標(biāo)分子 。,Nobel Prizes,科學(xué)研究至高無(wú)上的榮譽(yù)。自1901年開(kāi)始至2012年 應(yīng)有112屆，其中8屆未公布，即有104屆，其中58屆與 有機(jī)化學(xué)有關(guān)：,與有機(jī)化學(xué)有關(guān)的Nobel獎(jiǎng),與有機(jī)合成有關(guān)：31項(xiàng),1.2 現(xiàn)代有機(jī)

5、合成化學(xué)的任務(wù),為科技發(fā)展、社會(huì)進(jìn)步、改善人們物質(zhì)文明生活提供具有各種性能的分子，并建立有效的生產(chǎn)方法。, 1917年， 英 R. Robinson仿生合成托品酮：,將化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性、反應(yīng)過(guò)程以合成方法學(xué)的觀點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)，使有機(jī)合成化學(xué)第一次作為一門課程開(kāi)設(shè)出來(lái)。,六硝基六氮雜異伍慈烷（ HNIW）的結(jié)構(gòu)及其反應(yīng), 1953年美國(guó) M. Gates人工合成了嗎啡：,Morphine 嗎啡,1805 年從鴉片中提取的生物堿 1925 年確定結(jié)構(gòu), 1987年由美國(guó)Nielsen首次合成了當(dāng)今密度和能量水平最高的高能量密度化合物，被譽(yù)為明天的高能炸藥。,有機(jī)合成化學(xué)要為理論工作提供具有多種特殊性能

6、的分子，以驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)新的理論。,20 世紀(jì)下半葉, 美 R. B . Woodward （1917-1979）向最復(fù)雜的天然產(chǎn)物挑戰(zhàn)：,奎寧（1944年） 可的松（1951） 馬錢子堿（1954） 利血平 （1958） 葉綠素（1960） 四環(huán)素（1962） 頭孢菌素C（1965） 前列腺素F2（1973） 維生素B12 （1973） 紅霉素（1981）,. 1948年從動(dòng)物肝臟中提取出 . 1954年用X-ray確定結(jié)構(gòu) . Woodward 1965年提出二茂鐵夾心結(jié)構(gòu)，獲得Nobel 化學(xué)獎(jiǎng)。 . 1973年人工合成（14個(gè)國(guó)家的110名科學(xué)家；共51步）,Pure Appl. Chem

7、. 1973, 33, 145.,. 合成 結(jié)構(gòu) 性質(zhì) 理論 . 合成VB12時(shí)，嫻熟合成技術(shù)，并 指導(dǎo)助手Hofmann研究周環(huán)反應(yīng)時(shí) 提出分子軌道對(duì)稱守恒原理，1981 年，Hofmann 和福井謙一因此獲 得Nobel 化學(xué)獎(jiǎng).,維生素B12（R=CN）, 1981年在 Woodward領(lǐng)導(dǎo)下,紅霉素合成成功：,J. Am. Chem. Soc. ,1981, 103, 3210.,18個(gè)手性中心,理論上有242144個(gè)異構(gòu)體,erythromycin, 1961年開(kāi)始，E. J. Corey系統(tǒng)建立了逆合成分析方法（Retrosynthetic analysis）：自目標(biāo)結(jié)構(gòu)開(kāi)始采用系

8、列邏輯推理，設(shè)計(jì)出起始原料及合成路線，同時(shí)發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)與方法。,赤霉酸 白果苦內(nèi)酯 前列腺素,因此，Corey獲得1990年Nobel 化學(xué)獎(jiǎng)。,Corey領(lǐng)導(dǎo)的研究組借此完成了100多種復(fù)雜分子的多步驟合成：,Corey的逆合成分析法幫助其他科學(xué)家完成了許多復(fù)雜分子的多步驟合成。,化學(xué)家Corey,化學(xué)家Woodward,當(dāng)今最難的合成 ?？舅兀≒alytoxin）,C 115， C* 64， 7個(gè)骨架內(nèi)雙鍵，異構(gòu)體數(shù) 2 7121021 最毒物質(zhì) LD50= 25ng/kg 哈佛大學(xué)Kishi 1989年合成成功;24個(gè)研究生和博士后歷時(shí)8年。 “有機(jī)合成的珠穆朗瑪峰” -20世紀(jì)有機(jī)合

9、成化學(xué)的標(biāo)志。,J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 7530-7533., 1945-1955 年 ， 英 F. Sanger 測(cè)定出牛胰島素的結(jié)構(gòu)(氨基酸排列次序). 1958-1965,9月， 汪猷、邢其毅合作，經(jīng)7年努力,于1965年9月合成成功。 1970-1981年， 王德寶，汪猷 1981年11月合成了第一個(gè)具有完整生理活性 的酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸。,我國(guó)的重大合成成就-牛胰島素的合成,結(jié)晶牛胰島素,非天然產(chǎn)物的合成-有獨(dú)特結(jié)構(gòu)興趣,富勒烯C60:碳的新同素異形體；親雙烯試劑；親偶極試劑；自由基儲(chǔ)存體。,促進(jìn)有機(jī)合成化學(xué)與生命科學(xué)、材料科學(xué)的交叉結(jié)合與相互滲透

10、，滿足社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的需要。,（1）與生命科學(xué)結(jié)合的有機(jī)合成化學(xué),有機(jī)合成選擇生命科學(xué)中的重要物質(zhì)做合成對(duì)象 以生物方法用于有機(jī)合成 模擬生命過(guò)程和生命體系的合成,（2）與材料科學(xué)結(jié)合的有機(jī)合成化學(xué),新型導(dǎo)電材料的合成：有機(jī)導(dǎo)體、有機(jī)磁性材料 新型光學(xué)材料的合成：非線性光學(xué)材料、液晶和 有機(jī)電致發(fā)光材料 生物醫(yī)學(xué)材料的合成,適應(yīng)人類社會(huì)可持續(xù)性發(fā)展的要求，創(chuàng)造與人類健康、自然生態(tài)、環(huán)境協(xié)調(diào)發(fā)展的低碳經(jīng)濟(jì)發(fā)展模式。,1.3 有機(jī)合成反應(yīng)和方法學(xué), 各種各樣的基元合成反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成的基礎(chǔ)。,大量合成新試劑的出現(xiàn)是合成反應(yīng)方法學(xué)的一個(gè)重大進(jìn)展，特別是元素有機(jī)和金屬有機(jī)試劑及催化劑。 尋找高選擇性試

11、劑和反應(yīng)已成為有機(jī)合成化學(xué)中最主要的研究課題之一，其中包括化學(xué)和區(qū)域選擇性控制、立體選擇性控制等。 不對(duì)稱合成是近年來(lái)發(fā)展較快的領(lǐng)域，而不對(duì)稱催化反應(yīng)，在不對(duì)稱合成中占有突出的位置。 天然或設(shè)計(jì)的復(fù)雜有機(jī)分子的全合成體現(xiàn)現(xiàn)代合成化學(xué)的水平，同時(shí)推動(dòng)新試劑、新反應(yīng)、新方法的發(fā)現(xiàn)和學(xué)科的交叉結(jié)合發(fā)展。,光化學(xué)反應(yīng)(光誘導(dǎo)反應(yīng))能夠?qū)崿F(xiàn)化學(xué)、區(qū)域和立體控制，光化學(xué)機(jī)理研究和合成應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。 電合成化學(xué)在基礎(chǔ)研究和精細(xì)化工合成方面展現(xiàn)良好的發(fā)展前景。 無(wú)溶劑合成反應(yīng)較溶液反應(yīng)有更高的反應(yīng)效率，節(jié)能、污染少、反應(yīng)選擇性高。 固相有機(jī)合成廣泛用于多肽、寡聚核苷酸和蛋白質(zhì)、酶等化學(xué)合成。包括一些試劑、

12、保護(hù)基團(tuán)的固相化。方法簡(jiǎn)單、快速。 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)近二十年來(lái)得到了迅猛發(fā)展。 微波技術(shù)、超高壓技術(shù)和聲化學(xué)合成法也都是值得注意的合成反應(yīng)的研究方法。,新的前沿學(xué)科超分子化學(xué)逐步形成。 鑒于許多生物過(guò)程是通過(guò)天然有機(jī)和高分子化合物的分子間力的作用而有序組合來(lái)完成的。合成化學(xué)的一個(gè)趨勢(shì)是將研究重心從分子中化學(xué)鍵的斷裂與重組向分子間相互作用締合成有序結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生特定功能的方向轉(zhuǎn)移。,大環(huán)化學(xué)（冠醚、穴醚、環(huán)糊精、杯芳烴、碳60等） 分子識(shí)別與分子自組裝（雙分子膜、膠束、DNA雙螺旋等） 分子器件和新興有機(jī)材料,1.4 有機(jī)合成反應(yīng)中的重要問(wèn)題,1.4.1 有機(jī)合成反應(yīng)的速率控制和平衡控制,低溫時(shí)，

13、反應(yīng)為速率控制或動(dòng)力學(xué)控制：1,2-加成速率快； 高溫時(shí)，反應(yīng)為平衡控制或熱力學(xué)控制，1,4-加成產(chǎn)物更穩(wěn)定。,低溫時(shí)，反應(yīng)為速率控制或動(dòng)力學(xué)控制：位取代速率快； 高溫時(shí)，反應(yīng)為平衡控制或熱力學(xué)控制，位取代產(chǎn)物更穩(wěn)定。,1.4.2 有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性,化學(xué)選擇：分子中的官能團(tuán)，不需要加以保護(hù)和特殊的活化，某一官能團(tuán)本身就有選擇性的反應(yīng)。,選擇性氧化,選擇性還原, 位置選擇：位置選擇是指在反應(yīng)中，反應(yīng)試劑定向地進(jìn)攻反應(yīng)物的某一位置，或定向地發(fā)生在作用物的某一位置，而生成指定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。,Markovnikov規(guī)則,位置選擇：-H的溴代反應(yīng),立體選擇反應(yīng)：凡是在一個(gè)反應(yīng)中，一個(gè)立體異構(gòu)體的產(chǎn)生超過(guò)或是大大超過(guò)另外其他可能的立體異構(gòu)體，就叫做立體選擇反應(yīng)。這種反應(yīng)常與作用物的位阻，過(guò)渡狀態(tài)的立體化學(xué)要求以及反應(yīng)條件有關(guān)。,不對(duì)稱醛與甲基碘化鎂的加成，空間位阻小的產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)：,1. 5 現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的研究方法,單元合成反應(yīng)是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的基礎(chǔ)。目前研究比較透徹的單元反應(yīng)有1000多個(gè)，其中廣泛應(yīng)用的有200多