1、細(xì)菌的耐藥機(jī)制與抗菌藥物的選擇,主要內(nèi)容,一、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀 二、近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌 三、細(xì)菌耐藥機(jī)制 四、減少細(xì)菌耐藥的方法 五、重要感染標(biāo)本的采集方法 六、藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義 七、抗菌藥物的合理使用和常見(jiàn)耐藥菌的治療,適者生存 -達(dá)爾文 有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。,細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey和Chain用于臨床而取得驚人的效果，這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來(lái)，它使人類的平均壽命延長(zhǎng)了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬(wàn)單位青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬(wàn)、100萬(wàn)甚至更高的單位

2、才能控制，人們第一次把細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題提到重要的日程。,科學(xué)家在不太長(zhǎng)的日子里開(kāi)發(fā)出了半合成抗生素，有力地解決了當(dāng)時(shí)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi cillin resistant Staphylococcusaureus，MRSA)，它對(duì)許多抗生素產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌耐藥性問(wèn)題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開(kāi)發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都是抗生素化療史上的重大事件，記述了人們與細(xì)菌斗爭(zhēng)歷史的一個(gè)側(cè)面。,據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年美國(guó)13000人死于耐藥菌的感染， 1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96是耐藥菌，

3、1998年60萬(wàn)耐藥菌感染病人的醫(yī)療費(fèi)增加370萬(wàn)美元。 國(guó)內(nèi)的有關(guān)資料表明，1998年的MRSA出現(xiàn)頻率比 1996年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin resistant Streptococcuspneu moniae，PRSP)的出現(xiàn)頻率高達(dá)30。一度被認(rèn)為不治之癥的結(jié)核病曾用鏈霉素治愈，但近年來(lái)出現(xiàn)的對(duì)這些藥物都產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核分枝桿菌令人擔(dān)憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)生難以對(duì)付的“超級(jí)細(xì)菌”。,細(xì)菌耐藥性變異的趨勢(shì)近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)： （1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高； （2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多； （3

4、）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國(guó)家和地 區(qū)傳播； （4）出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌（VRE）感染； （5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌變異。,不斷增加的耐藥性,最新報(bào)告,在美國(guó)大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染50%的致病菌 表皮葡萄球菌對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥 腸球菌約30%對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥 銅綠假單孢菌約20%對(duì)QNs耐藥,15%對(duì)亞胺培南耐藥 肺炎球菌約50%對(duì)青霉素耐藥 金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥(須816g/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523526,不斷增加的

5、耐藥性,在中國(guó),耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生 。 19942001年,我國(guó)32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國(guó)相似。共同特征是環(huán)境菌天然耐多藥均可引起器械相關(guān)性感染。 8年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%

6、;亞胺培南由91.5%降為75.4%。 中國(guó)抗生素雜志 2004;29:193196,醫(yī)院獲得性感染顯著增加; 美國(guó)每年有4萬(wàn)死亡病例是由耐藥菌所致; 食源性感染大幅度增加; 全球每年死亡5200萬(wàn)人,其中1/3死于感染性疾病,占死因第一位; 耐藥性問(wèn)題已成為全球性問(wèn)題;,來(lái)自WHO的報(bào)告,來(lái)自WHO的報(bào)告,中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥 在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30%60%患者使用了抗菌藥 私人醫(yī)師對(duì)兒科病人的41%使用了抗菌藥 對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍,專家評(píng)論：最近25年來(lái)，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)利奈唑烷外，基本上無(wú)新抗菌藥問(wèn)世。為此,我們要萬(wàn)分珍惜目前臨床正在使用、并很

7、有效的抗菌藥。(此藥2000年問(wèn)市,目前己有2%3%腸球菌耐藥) 。 JAMA 2001;285:601-605,開(kāi)發(fā)新抗菌藥越來(lái)越難,耐藥的速度越來(lái)越快 耐藥的程度越來(lái)越重 耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多 耐藥的幾率越來(lái)越高 總之，耐藥性已成為一個(gè)全球性問(wèn)題，人類正在為過(guò)度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià),耐藥性的嚴(yán)重性與復(fù)雜性,使患者不能得到有效的治療 使患者患病時(shí)間延長(zhǎng) 使患者死亡的危險(xiǎn)性增大 使感染性疾病發(fā)生流行的時(shí)間更長(zhǎng) 使其他人感染的危險(xiǎn)性增加 使抗感染的費(fèi)用急劇增加,細(xì)菌耐藥性的危害,細(xì)菌耐藥性,先天性耐藥性(Intrinsic resistance)又稱原發(fā)性耐藥性 、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性

8、獲得性耐藥性（ Acquired resistance）:又稱繼發(fā)性耐藥性 、非遺傳性耐藥性,外源性耐藥性, 假性耐藥性(Pseudoresistance) 交叉耐藥性(Cross resistance),先天性耐藥性,概念：指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細(xì)菌。其耐藥基因來(lái)自親代，存在于其染色體上，具有種屬特異性。 特點(diǎn)：始終如一，由細(xì)菌的種屬特性所決定，可以從理論上推測(cè)。 抗菌藥物對(duì)細(xì)菌能夠起作用首要的條件是細(xì)菌必須具有藥物的靶位。,又如肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林、 嗜麥芽窄食單孢菌對(duì)亞胺培南天然耐藥; 磷霉素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌,獲得耐藥性,概念：指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥

9、性表型，其耐藥基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因。 獲得性耐藥性:大多是抗微生物藥物誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP; 獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對(duì)耐藥(又稱中間耐藥)和絕對(duì)耐藥(又稱高度耐藥), 影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個(gè)因素： 藥物使用的劑量 細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率 耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況,假性耐藥性：體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐藥性; 交叉耐藥性：耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。,細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,PRSP、MRSA/MRSE、VRE ESBL、AMP-C、金屬酶 MDR、TDR結(jié)核菌,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌,近年

10、來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌,臨床病癥 細(xì)菌學(xué)原因 泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬 呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌 結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌 淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬 腹瀉 多種耐藥沙門(mén)菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬,社會(huì)獲得性耐藥菌株,MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌 對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低的葡萄球菌 耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE） 多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬,醫(yī)院獲得性耐藥菌株,機(jī) 制 舉 例 1.產(chǎn)生藥物失活酶 內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶 2. 靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA

11、促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶改變使喹喏 酮類(QNs)耐藥 3. 靶旁路系統(tǒng) 新建PB2使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥 4.代謝途徑改變 如磺胺類耐藥,細(xì)菌自己合成葉酸 5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥 6. 膜泵外排 目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗生 素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出細(xì)胞的 外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexABOprM是四 環(huán)素、氯霉素、 QNs等最常見(jiàn)的耐藥原因,耐藥性的機(jī)制,1, 2, 3, 4,為專一性耐藥，即對(duì)某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控

12、制 5, 6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制,耐藥性的機(jī)制,下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種可能機(jī)制。,耐藥機(jī)制,滅活酶和鈍化酶 內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷鈍化酶 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 紅霉素酯酶,藥物通透性降低 革蘭陰性菌外膜蛋白減少或消失 革蘭陽(yáng)性菌肽聚糖層阻礙藥物進(jìn)入 某些細(xì)菌外膜上的藥物泵出系統(tǒng),耐藥機(jī)制,藥物作用靶位的改變 核糖體的改變 大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素 DNA解旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變 喹諾酮類 PBP的改變 內(nèi)酰胺類 二氫葉酸還原酶的改變 甲氧芐啶,內(nèi)酰胺類藥物耐藥,革蘭陽(yáng)性菌中，PBPs的改變是主要原因 革蘭陰性菌中，產(chǎn)內(nèi)酰胺酶是主要原因 另外在

13、革蘭陰性菌中外膜通透性降低(OmpF、OmpC等)和主動(dòng)外排(MexAB-OprM等)也起一定作用,內(nèi)酰胺類藥物耐藥-PBPs改變,PBP改變包括獲得新的對(duì)抗生素低親和力的PBP和本身發(fā)生修飾導(dǎo)致對(duì)抗生素親和力下降的PBP，前者主要發(fā)生在葡萄球菌中（PBP2a)，后者主要發(fā)生在肺炎鏈球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b)。 糞腸球菌和屎腸球菌對(duì)低水平青霉素的固有耐藥是由于青霉素低親和力的PBP5，糞腸球菌的高水平耐藥與PBP5過(guò)量產(chǎn)生和氨基酸突變有關(guān)。,內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶,內(nèi)酰胺酶與PBP在空間結(jié)構(gòu)上相似，能結(jié)合并水解內(nèi)酰胺類抗生素。 目前90以上的金黃色葡萄球菌中的內(nèi)酰胺酶屬于

14、Bush 2a組酶（青霉素酶），包括四個(gè)功能相似的亞型，幾十年來(lái)金黃色葡萄球菌中的內(nèi)酰胺酶一直沒(méi)有發(fā)生進(jìn)化。,內(nèi)酰胺類藥物耐藥-內(nèi)酰胺酶,陰性菌中的內(nèi)酰胺酶： 廣譜酶（TEM-1、TEM-2、SHV-1） ESBL（超廣譜-內(nèi)酰胺酶） IRT(耐酶抑制劑廣譜酶) AmpC（染色體、質(zhì)粒） 碳青酶烯酶,外膜通透性降低和主動(dòng)外排,內(nèi)酰胺類藥物耐藥,使抗菌藥物外排，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導(dǎo)致多重耐藥的重要機(jī)制 目前研究表明主要有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統(tǒng)。,一般來(lái)說(shuō)，兩個(gè)外排系統(tǒng)的作用都各不相同

15、,其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復(fù)合物。,低耐藥性主要是指外排泵所導(dǎo)致的MIC的升高是有限的，這從各種對(duì)銅綠假單胞菌耐藥的研究中可以看出。Ikonomidis在研究銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥性中發(fā)現(xiàn)，美羅培南對(duì)外排泵mexB和mexY的突變菌株的MIC只比普通菌株高4倍，顯然，這樣的耐藥性并不能給抗生素的使用帶來(lái)不能克服的困難。但是，低耐藥性是不是存在于所有外排泵導(dǎo)致的耐藥中，還有待于進(jìn)一步研究。,痰培養(yǎng)+藥敏：銅綠假單胞菌,氨基糖苷類藥物耐藥,氨基糖

16、苷類抗生素主要作用于需氧革蘭陰性桿菌的革蘭陽(yáng)性球菌，對(duì)鏈球菌和腸球菌往往無(wú)效。天然氨基糖苷類藥物耐藥主要是藥物的攝入減少，而獲得性耐藥主要是由于細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶。此外，獲得性耐藥也可通過(guò)染色體變異引起的核蛋白體靶位改變或抗生素?cái)z入減少產(chǎn)生。,大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素耐藥,在革蘭陰性桿菌中，細(xì)胞壁外膜對(duì)疏水性藥物的滲透性低是導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類和林可霉素類固有耐藥的原因。而陽(yáng)性菌中獲得性耐藥多見(jiàn)于核糖體靶粒的改變（erm編碼的甲基化酶導(dǎo)致核糖體改變）及抗生素的滅活（ereA和ereB編碼的酯酶I和II）。,四環(huán)素耐藥,主要為獲得外源性DNA編碼產(chǎn)生的四環(huán)素泵出系統(tǒng)，或具有核蛋白體保護(hù)作用的蛋白

17、質(zhì)，也可以因?yàn)槿旧w突變導(dǎo)致外膜滲透性降低（OmpF減少）。,喹諾酮類耐藥,DNA解旋酶編碼基因突變（gyrA、gyrB） 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV編碼基因突變（parC、pacE） 外膜滲透性降低（mar位點(diǎn)突變） 藥物泵出系統(tǒng)（norA）,氯霉素耐藥,滅活酶（氯霉素轉(zhuǎn)乙酰基酶） 滲透性降低,糖肽類耐藥,革蘭陰性菌因糖肽類抗生素不能穿透細(xì)胞膜而天然耐藥。 腸球菌中的獲得性耐藥基因主要為VanA、VanB,準(zhǔn)確進(jìn)行診斷 正確選用抗菌藥 選擇最佳給藥途徑 劑量給予適當(dāng) 決定最佳間隔時(shí)間 確定適宜療程 盡量不用或少用抗菌藥,減少耐藥性的有效方法,尋找新的抗感染藥物 -新藥越來(lái)越少 限制人以外(畜牧業(yè))使用

18、-減少對(duì)人類的影響 加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級(jí)和分線 合理使用抗感染藥物 減少抗生素選擇性壓力 加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策,抗感染藥物的臨床應(yīng)用,預(yù)防性應(yīng)用： 治療性應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)治療： 感染（Y），病原體（N） 推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素 治療性應(yīng)用目標(biāo)治療： 感染（Y），病原體（Y） 根據(jù)不同病原菌選擇不同藥物；針對(duì)同一病原菌選擇敏感度更高的抗菌藥物治療；,經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一 留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查 開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療 目標(biāo)治療,選擇哪種抗菌藥物 考慮藥代動(dòng)力學(xué)/

19、藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 其它因素,經(jīng)驗(yàn)性治療合理選擇藥物,獲得培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 感染部位和可能病原體的關(guān)系（不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體），選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜 -組織穿透性 -耐藥性 -安全性 -費(fèi)用,經(jīng)驗(yàn)性治療抗感染藥物選擇,目標(biāo)治療,在第一次用藥前取標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)， 標(biāo)本采樣時(shí)間、部位很重要 得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果需根據(jù)臨床實(shí)際情況決定是否更換藥品。 解釋培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)考慮取樣部位及抗菌藥物應(yīng)用史。,重要感染標(biāo)本的采集方法,標(biāo)本采集是否正確，直接關(guān)系結(jié)果的正確性。 注意事項(xiàng)： 1、采集前做好局部準(zhǔn)備工作，標(biāo)本必

20、須直接采自病變部位。 2、盡可能在合適的時(shí)間采集標(biāo)本。 痰、尿液清晨含菌量多-最佳采集時(shí)間 3、標(biāo)本足量：成人血培養(yǎng)標(biāo)本每次10ml以上。 4、使用合適器械及運(yùn)送容器：所有標(biāo)本都應(yīng)使用無(wú)菌容器。送厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)做到在厭氧環(huán)境下運(yùn)送。 5、培養(yǎng)標(biāo)本應(yīng)盡可能在應(yīng)用抗菌藥物前采集。,主要感染標(biāo)本,血流感染：采樣應(yīng)在給予抗菌藥物治療前多次抽?。ㄖ辽?次），每次不應(yīng)少于10ml 。 呼吸道感染：采樣前應(yīng)先用無(wú)菌生理鹽水漱口，然后取深咳出的痰液。對(duì)于干咳、痰少的病人，用霧化吸入45 10%NaCl溶液濕化再咳出痰液。 一份合格的痰標(biāo)本：痰涂片鏡檢每低倍視野10個(gè)鱗狀上皮細(xì)胞，25個(gè)多核白細(xì)胞。,主要感染標(biāo)

21、本,尿路感染：采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培養(yǎng)基，細(xì)菌可迅速繁殖，一般應(yīng)在1h內(nèi)接種，如超過(guò)1h需要冰箱內(nèi)保存。室溫超過(guò)2h重取標(biāo)本。 胃腸道感染：糞便應(yīng)注意挑取膿血、粘液部分做細(xì)菌培養(yǎng) 其它無(wú)菌部位感染 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦脊液1-2ml 其它腔體：心包液 1-5ml,主要感染標(biāo)本,傷口感染和膿腫：一般以細(xì)菌感染為主。棉拭子不足以從傷口取到足夠的標(biāo)本作鏡檢和培養(yǎng)，最好用注射器針頭抽取膿液。 靜脈留置導(dǎo)管：拔管前先對(duì)插管口皮膚嚴(yán)格消毒，再將拔出導(dǎo)管頭部剪下，置無(wú)菌容器送至實(shí)驗(yàn)室。,細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)試驗(yàn)步驟,1.細(xì)菌涂片大致判斷細(xì)菌類別和菌量 2.細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定明確致病菌種，37培養(yǎng) 3.

22、藥敏試驗(yàn)測(cè)定抗菌藥物在體外對(duì)病原微生物有無(wú)抑制作用,體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)方法,K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法：根據(jù)抑菌圈直徑大小判斷測(cè)試菌對(duì)測(cè)定藥物的敏感性，參照CLSI標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果結(jié)果分耐藥(R) 、中介(I)、敏感(S)。 MIC稀釋法：測(cè)得的抗菌藥物能抑制待測(cè)菌肉眼可見(jiàn)生長(zhǎng)的最低藥物濃度稱為最小抑菌濃度MIC，參照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果，分耐藥(R)和敏感(S) 。,藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義,高度敏感（S）：當(dāng)一種細(xì)菌引起的感染，用某種藥物常規(guī)劑量治療有效，這種細(xì)菌對(duì)該藥高度敏感,藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義,中度敏感（I）：當(dāng)細(xì)菌引起的感染僅在應(yīng)用高劑量抗菌藥物時(shí)才有效，或者細(xì)菌處于體內(nèi)抗菌藥物

23、濃縮的部位或體液中才被抑制，這種細(xì)菌對(duì)該藥僅呈中度敏感。,藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床意義,耐藥（R）： 細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，則不論MIC值大小如何，仍應(yīng)判定為耐藥。,依據(jù)藥敏結(jié)果判斷細(xì)菌耐藥性合理選擇使用抗菌藥物,表1 革蘭氏陽(yáng)性球菌常見(jiàn)的藥敏模式葡萄球菌,表2 革蘭氏陽(yáng)性球菌常見(jiàn)的藥敏模式腸球菌,表3 腸桿菌科菌常見(jiàn)的藥敏模式大腸埃希/肺克,表4 腸桿菌科菌常見(jiàn)的藥敏模式陰溝腸桿菌,表5 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式銅綠假單胞菌,表6 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式鮑曼不動(dòng)/嗜麥芽,趙靜, 李輝,等. 河南地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)存在OXA-58 型內(nèi)酰胺酶的鮑曼不動(dòng)桿菌.中華實(shí)用診斷與治療雜志，201

24、1 ，25 （9）：912-913,痰培養(yǎng) 肺炎克雷伯菌,藥敏報(bào)告的判讀-分析可能的耐藥機(jī)制,銅綠假單胞菌，亞胺培南耐藥，美羅培南敏感, 可能機(jī)制？ 結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的多重抗生素耐藥，但是對(duì)氨基糖苷類敏感,選擇哪種抗菌藥物 考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD) 考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全 其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,抗菌藥物目標(biāo)治療,適當(dāng)治療: 1.根據(jù)臨床須知指南或用藥經(jīng)驗(yàn)選擇藥物; 2.病原微生物對(duì)所選藥物敏感; 3.患者對(duì)所選藥物不過(guò)敏; 4.患者對(duì)所選藥物以前無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。,抗菌藥使用原則,充分治

25、療: 1.給藥劑量必須滿足藥代學(xué)和藥效學(xué)原則; 2.對(duì)QNs而言, Cmax/MIC比值應(yīng)12; AUIC對(duì)G+應(yīng)30,對(duì)G-應(yīng)125。,抗菌藥使用原則,最佳治療 1.所選抗菌藥必須能迅速清除病原菌,對(duì)G+ AUIC應(yīng)175,對(duì)G-應(yīng)250 2.所選抗菌藥不會(huì)促進(jìn)耐藥菌的發(fā)生 3.所選抗菌藥不會(huì)引致或受到其他藥物或食物相互作用的不良影響 4.所選抗菌藥具有良好的性/價(jià)比,抗菌藥使用原則,根據(jù)1991年抗感染藥理學(xué)國(guó)際學(xué)會(huì)(ISAP)定義將抗菌藥分兩類： 濃度依賴性抗菌藥 時(shí)間依賴性抗菌藥,1.抗菌作用為濃度依賴性和長(zhǎng)PAE: 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強(qiáng)調(diào)最大藥物濃度。 2.抗菌作用為

26、時(shí)間依賴性和短（無(wú)）PAE： 青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強(qiáng)調(diào)最大接觸時(shí)間。 3.抗菌作用為時(shí)間依賴性和長(zhǎng)PEA： 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬(wàn)古霉素,強(qiáng)調(diào)每天最大劑量。,抗菌藥的藥效學(xué)特性,抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抑制細(xì)菌突變的藥物濃度,又稱防耐藥突變濃度（Mutant Prevention Concentration, MPC）： 表示在治療過(guò)程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過(guò)MPC,即可同時(shí)殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細(xì)菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇

27、出耐藥菌,在臨床選擇藥物時(shí),應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細(xì)菌耐藥。,一,莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d),加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d),左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(500mg/d),濃度依賴型殺菌劑： 如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達(dá)到方法是大劑量每日1次給藥。 重要參數(shù)為：Cmax/MIC比值810,或AUC/MIC之比50100時(shí)有效率90% 。即濃度越高殺菌力越強(qiáng)， 1991年又提出抑制曲線下面積( Area under the inhibitory cu

28、rve,AUIC),即AUC(濃度超過(guò)致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC,一,如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案,時(shí)間依賴性抗菌藥 主要用于預(yù)測(cè)內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達(dá)托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/達(dá)福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療效。 其重要參數(shù)是TimeMIC,也可寫(xiě)成TcMIC或T MIC , ISAP給TimeMIC 定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。(如時(shí)間周期不是24h,應(yīng)加說(shuō)明) 。具體言之，在感染部位藥物濃度超過(guò)MIC的持續(xù)時(shí)間，即TMIC，通常大于2次間隔給藥時(shí)間的5060%時(shí)，殺菌率最高，不同菌種要求占

29、給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持間隔時(shí)間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強(qiáng)。,實(shí)例1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動(dòng)物，當(dāng)血藥濃度TMIC不超過(guò)給藥間隔的20%時(shí)，死亡率為100%，如達(dá)到40-50%或更高時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率可達(dá)90-100%。 實(shí)例2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的TMIC可達(dá)給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。,革蘭陰性菌 革蘭陽(yáng)性菌 最低殺菌 125 30 防耐藥菌 100 200 迅速起效 250 175,氟喹諾酮類的最佳的AUIC,

30、1.給藥劑量應(yīng)達(dá)到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌; 2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng),越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持612h以上; 3.如果AUIC100,幾乎很少在治療后發(fā)生耐藥菌;如100,治療2周后,有80%細(xì)菌在治療后可產(chǎn)生耐藥性; 4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過(guò)150,125時(shí)只有60%的細(xì)菌被清除。,如何根據(jù)藥效學(xué)制定給藥方案,ESBL特點(diǎn) 1.主要來(lái)自肺炎桿菌，其次大腸桿菌，占腸桿菌的40%-45% 2.可水解一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素 3.由質(zhì)粒介導(dǎo)，常呈多重耐藥（包括AGs、QNs、SNs） 4.易引

31、起院內(nèi)感染 5.大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)復(fù)合三代頭孢（如舒普深）敏感，幾乎所有ESBLs菌株對(duì)碳青霉烯類敏感 經(jīng)驗(yàn)治療：選用碳青霉烯類或含-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，也可選用QNS、AGS和復(fù)方新諾明 預(yù)防：選用超廣譜頭孢菌素，防止交叉感染,常見(jiàn)耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇,耐酶抑制劑廣譜酶（IRT，IRBLs，18種）,水解氨芐西林、羧芐西林，對(duì)哌拉西林和頭孢類仍敏感 克拉維酸、舒巴坦的抑制效果不好，舒巴坦對(duì)IRT差 他唑巴坦仍有抑制作用 ，哌拉西林/他唑巴坦復(fù)方仍有活性作用,染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶,產(chǎn)生機(jī)制 ：染色體上的Amp（通常處于被抑制狀態(tài)）突變，去阻遏，活化編碼產(chǎn)生AmpC酶。近來(lái)還

32、發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶 特點(diǎn)：、AmpC酶（Bush1型酶）可引起GNB對(duì)三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥，對(duì)抑制劑不敏感，對(duì)IMP敏感。 2、AmpC酶具有一定的誘導(dǎo)性。 3、AmpC酶不僅可由染色體且可由質(zhì)粒介導(dǎo)。 4、AmpC表達(dá)的調(diào)控機(jī)制未明，據(jù)認(rèn)為與ampR、ampD、ampE、ampG有關(guān)。 5、往往在抗生素治療過(guò)程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)、大量產(chǎn)酶的耐藥菌株（去阻遏突變株） 治療：碳青霉烯類 四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅,PRSP 治療：超廣譜頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、碳青霉烯類、利福平、克林霉素等 預(yù)防：*23價(jià)疫苗，尤適用于65歲老人和2的小兒 * 防止交叉感染,常見(jiàn)

33、耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇,肺炎球菌,注意青霉素耐藥問(wèn)題(國(guó)內(nèi)約5%) （1）青霉素MIC測(cè)定 敏感 中介(低耐)用 耐藥MIC0.06mg/L 0.121mg/L 2mg/L (2)耐藥機(jī)理: 未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株， 耐藥是由于靶位改變即PBP2b,2x親和力下降; (3)治療：大劑量青霉素 高劑量阿莫西林 頭孢噻肟 頭孢曲松 萬(wàn)古(去甲萬(wàn)古) 利福平,耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,定 義：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐藥的葡萄球菌。 耐藥機(jī)理：MecA編碼PBP2a及PBPs改變。 意義：對(duì)目前所有的-內(nèi)酰胺類耐藥，通常對(duì)氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和四環(huán)素多重耐藥。 治療：1.MRS輕度

34、感染：利福平 ,SMZ- TMP,環(huán)丙沙星; 2.MRS嚴(yán)重全身感染：首選萬(wàn)古霉素,腸球菌,注意是否對(duì)慶大霉素高耐藥？是否耐萬(wàn)古霉素？ (1)慶大高耐：慶大MIC1000mg/L 萬(wàn)古耐藥：萬(wàn)古MIC4mg/L 萬(wàn)古耐藥方式： VanA(萬(wàn)古、替考拉寧R)；VanB (萬(wàn)古R，替考拉寧S) (2)治療： 基本治療方式是青霉素或氨芐西林慶大霉素。 慶大高耐：需用萬(wàn)古或去甲萬(wàn)古，有時(shí)加用利福平。 萬(wàn)古耐藥：替考拉寧或利奈唑胺。,VRE 治療：替考拉寧、QNS、氯霉素、四環(huán)素、利福平、新滅喜得（喹奴普丁/達(dá)福普?。┑?預(yù)防：萬(wàn)古霉素；防止交叉感染,常見(jiàn)耐藥菌的特點(diǎn)及藥物選擇,VanA：青R，非氨基甙高R 頭孢曲松慶大，環(huán)丙沙星慶大 VanB:非氨基甙高R 替考拉寧慶大霉素, 氨基甙高R 替考拉寧氟喹諾酮 腸球菌對(duì)頭孢菌素、氨基甙類、克林霉素和TMP/SMZ可在體外顯示活性但臨床無(wú)效。因此上述藥物在此禁止使用。,銅綠假單胞菌,膜通透性低，生物被膜形成，產(chǎn)生各種滅活酶及主動(dòng)外排系統(tǒng)，對(duì)許多抗菌藥物自然耐藥，僅下列藥物可供選擇： 哌拉西林、特美汀、他唑西林、頭孢哌銅、舒普深、頭孢他啶、氨曲能、泰能、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡、妥布霉素。 可單用或聯(lián)合應(yīng)用上述藥物。 從國(guó)內(nèi)外耐藥調(diào)查資料看，對(duì)綠膿桿菌作用最強(qiáng)的是泰