1、Clinic genetics,臨床遺傳,臨床遺傳學(xué)：運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)， 通過家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來診斷、治 療和預(yù)防遺傳病。 一、遺傳病的診斷 二、遺傳病的治療 三、遺傳病的預(yù)防,一、遺傳病的診斷,（一）遺傳病診斷的類型及手段 1、臨癥診斷(symptomatic diagnosis) 指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。 1）一般手段： 病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。 2）特殊手段： 系譜分析、核型分析、生化分析、DNA分析,染色體核型分析的指征,DNA分析的指征,DNA分析診斷遺傳病的方法,2、癥狀前診斷 (presymptomatic diagnosis),指在遺傳病的

2、臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。 有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避免影響子代。 1、家系調(diào)查和系譜分析 2、DNA分析,3、出生前診斷(prenatal diagnosis),是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。,1)夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正常，但曾生育過染色體病患兒的孕婦； 2)35歲以上的高齡孕婦； 3)夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形兒的孕婦； 4)夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦；

3、5)X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦； 6)有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦； 7)羊水過多的孕婦； 8)夫婦之一有致畸接觸史的孕婦； 9)具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。,出生前診斷的對(duì)象,出生前診斷的途徑和方法,4、著床前診斷,是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期的胚胎進(jìn)行檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第3天前（4-8個(gè)細(xì)胞時(shí)期） 優(yōu)勢(shì)： 1) 把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段 2)既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者胚胎,（二）基因診斷,1、定義 通過對(duì)某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因（DNA）或其他轉(zhuǎn)錄物（mRNA）進(jìn)行分析病作出診斷的技術(shù)。 2、基因診斷的策略 3、基因診斷

4、的方法,4、基因突變的檢測(cè)方法,1）對(duì)未知突變進(jìn)行分析的技術(shù) 限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性,DNA分析,DNA分析,2、對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法,等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(ASO),5、現(xiàn)狀與趨勢(shì),二、遺傳病的治療,（一）常規(guī)治療的基本原則 （二）基因治療,（一）常規(guī)治療,1、單基因病的治療： 原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺,2、多基因病的治療 外科手術(shù)、藥物或二者并用,3、染色體病的治療 常染色體病：對(duì)癥治療 性染色體?。貉a(bǔ)充激素及手術(shù)矯正 4、線粒體基因病的治療原則 主要采用藥物治療。 5、體細(xì)胞遺傳病 主要包括癌癥及部分先天性畸形。,（二）基因治療,1、概述 定義：是指應(yīng)用基因工

5、程的技術(shù)，更換、校正或增補(bǔ)缺陷基因，以達(dá)到治療遺傳病的目的。 2、基因治療的種類和策略,3、基因治療的步驟 1）目的基因的克隆 2）目的基因的轉(zhuǎn)移 載體+正常的目的基因 感染宿主細(xì)胞 3）目的基因的表達(dá) 在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子 4）靶細(xì)胞的選擇 5）安全措施 保證轉(zhuǎn)移-表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全,4、已實(shí)施或正在實(shí)施的遺傳病基因治療的代表性方案,基因治療的新進(jìn)展,1999年，法國(guó)的學(xué)者Cavazzana-Calvo等在造血干細(xì)胞的水平上，對(duì)兩名患SCID(XR)的嬰兒（分別為11月和8月齡）進(jìn)行基因治療，經(jīng)10個(gè)月的隨訪，情況良好，T,B細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目以及免疫系統(tǒng)均正常。,三、遺傳病

6、的預(yù)防,繼發(fā)性預(yù)防(secondary prevention) 帶有某種致病基因的個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn) 之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒 篩查、攜帶者檢出等。 原發(fā)性預(yù)防(primary prevention) 異?；蛐统霈F(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通過遺傳咨詢的方法。,（一）遺傳篩查(genetic screening),1、出生前篩查 （1）通過測(cè)定母體血清和羊水甲胎蛋白 (AFP)篩查胎兒神經(jīng)管缺陷。,（2）對(duì)35歲以上的孕婦，通過羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒的染色體畸變。,2、新生兒篩查 在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩查。 如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性甲減Duchenne

7、肌營(yíng)養(yǎng)不良等。 取樣時(shí)間為出生后2周左右，取足跟內(nèi)側(cè)的血液數(shù)滴。,3、攜帶者檢測(cè) 攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳結(jié)構(gòu)的個(gè)體。 AR遺傳病的雜合子個(gè)體 X連鎖隱性遺傳病的雜合子女性 AD遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體 染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體 線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)攜帶者,（二）遺傳咨詢,1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟 2、遺傳咨詢的類型 3、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì),1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟,1）遺傳咨詢的對(duì)象 未婚青年的婚姻指導(dǎo)： 一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者， 近親？ 已婚夫婦的生育指導(dǎo)： 一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該夫婦已出生過遺傳病患兒。,2）遺傳咨詢的步驟 a)明確診斷

8、b)調(diào)查記錄家系（家系調(diào)查） c)分析遺傳方式 d)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) e)婚姻和生育指導(dǎo) 避孕和絕育 禁止結(jié)婚 可以結(jié)婚并生育，但需通過產(chǎn)前診斷作決定 不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小 f)定期隨訪,2、遺傳咨詢的類型,1）前瞻性遺傳咨詢 2）回顧性遺傳咨詢 3）強(qiáng)制性遺傳咨詢 4）指令性遺傳咨詢 5）教育性遺傳咨詢,3、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)(estimation of recurrence risk),（1）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) （2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) （3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì),（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì),親代核型均正常 一般就是群體發(fā)病率 雙親之一為染色體平衡易位

9、攜帶者或嵌 合體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。 如母親的核型為45，XX,-14,-21,+t(14q21q) 其生殖細(xì)胞可有6種類型： 23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-21 23,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14,如與正常的男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后 可出現(xiàn)下列情況： 46,XX 正常 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 攜帶者 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活 45,XX,-14 致死 45,XX,-21 致死 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型21

10、三體,21三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率,雙親之一為染色體病患者 染色體病患者一般無生育能力，但也有例 外，如21三體綜合征的女性患者、先天性 卵巢發(fā)育不全綜合征患者、XXX綜合征患 者、XYY綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn) 率一般超過群體發(fā)病率。,染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）的生育年齡有關(guān)。,（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì),親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 沒有信息提供能否定親代是雜合子 有信息提供能否定親代是雜合子,父母的基因型能推定,AD 患者通常是雜合子,AR,XD,XR 重要的問題是要確定雜合子: a.男性患者的女兒 b.有二個(gè)以上患兒的

11、母親 c.雖只有一個(gè)患兒,但母系中還有此遺傳病患者,XR,父母的基因型不能推定,沒有信息提供能否定親代是雜合子 一般見于隱性遺傳病，如AR:,沒有信息提供能否定親代是雜合子 如XR:,有信息提供能否定親代是雜合子 如血友病A(XR)家系：,有信息提供能否定親代是雜合子 Bayes逆概率定理： 前概率(prior probability):按遺傳方式，列出有關(guān)成員可能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律得出的理論概率。 條件概率（conditional probability):在某種遺傳假設(shè)特定的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。 聯(lián)合概率(joint

12、probability):前概率與條件概率在個(gè)體上表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。 后概率（posterior probability):是一個(gè)相對(duì)概率。是在假設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所占的比率。,例一、血友病家系(XR),例二、Huntington舞蹈病家系(AD),例三、酪氨酸血癥家系(AR),例四、Hurler綜合征家系(AR),（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì),多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決定的。因此只能通過 群體發(fā)病率和家系中受累者的多少來加以估計(jì)。,（三）遺傳登記和隨訪,1、遺傳登記的類型(genetic register) 2、遺傳登記的適應(yīng)癥 3、遺傳登記的方法 4、遺傳隨訪(genetic follow-up),1、遺傳登記的類型,定義：是指某一地區(qū)的遺傳保健服務(wù)機(jī)構(gòu)對(duì)該地區(qū)某些嚴(yán)重的遺傳病家系進(jìn)行登記的一項(xiàng)工作。 類型：1）臨床遺傳登記 2）遺傳流行病學(xué)登記 3）跟蹤遺傳登記 4）預(yù)防性遺傳登記,2、遺傳登記的適應(yīng)癥,遺傳登記的適應(yīng)證一般是：群體發(fā)病率相對(duì)較高，癥狀比較嚴(yán)重，且大多數(shù)發(fā)病較晚，又無很好的治療手段的遺傳病。,3、遺傳登記的方法,1）家系的選擇 2）家系的確認(rèn) 3）信息的