1、臨床醫(yī)學(xué),（cryptococcosis）,隱球菌病,1、定義： 隱球菌?。╟ryptococcosis）是由新型隱球菌感染所引起的亞急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺，亦可侵犯骨髓、關(guān)節(jié)、皮膚、粘膜和其他內(nèi)臟。 免疫抑制或AIDS患者隱球菌感染發(fā)病率明顯升高。,一、概述（SUMMARIZE),2、臨床特點(diǎn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌?。ê?jiǎn)稱(chēng)隱腦）的臨床特點(diǎn) ：慢性或亞急性起病，發(fā)熱、劇烈頭痛，腦膜刺激征陽(yáng)性，腦積液壓力明顯升高，呈漿液性改變。,一、概述（SUMMARIZE),2、臨床特點(diǎn) 肺新型隱球菌病的臨床特點(diǎn) ：慢性咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛、低熱、乏力及體重減輕，少數(shù)病例

2、呈急性肺炎表現(xiàn)。,一、概述（SUMMARIZE),二、病原學(xué)（Etiology）,1、隱球菌病屬(Cryptococus)包括： 新型隱球菌（人類(lèi)主要的致病隱球菌） 微白隱球菌 勞倫迪隱球菌,偶爾在免疫嚴(yán)重低下情況下致病,2、新型隱球菌： 根據(jù)其莢膜抗原性可分為A、B、C、D及AD五個(gè)血清型。國(guó)內(nèi)以A型居多，次為B型和D型，未見(jiàn)C型。,二、病原學(xué)（Etiology）,1）外觀(guān)： 呈圓形或卵圓形，直徑510m； 菌體周?chē)蟹屎竦那v膜 ，折光性強(qiáng)，一般染料不易著色難以發(fā)現(xiàn)，故稱(chēng)隱球菌。 墨汁染色鏡檢，可見(jiàn)到透明莢膜包裹著菌體，菌體常有出芽，但不生成假菌絲。,3、新型隱球菌的特點(diǎn)：,莢膜,菌體,2）

3、培養(yǎng)特性： 在室溫或37時(shí)易在各種培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，在44 時(shí)停止生長(zhǎng)。 在沙氏培養(yǎng)基上數(shù)天內(nèi)即長(zhǎng)出菌落，呈乳白色，日久呈粘液狀。,3、新型隱球菌的特點(diǎn)：,三、流行病學(xué)（Epidemiology）,在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬(wàn)分之一左右。 在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率約為 510 ，在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以 高達(dá) 30。 SO：2010年中國(guó)隱球菌診治專(zhuān)家共識(shí),三、流行病學(xué)（Epidemiology）,近幾年來(lái)，由于廣譜抗菌素、器官移植、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，以及一些嚴(yán)重疾病如艾滋病等增多，使隱球菌感染發(fā)病率大大提高。 1、AIDS發(fā)病率大大升高 2、近10年

4、傳染科住院患者中隱腦患者上升明顯,我科住院患者10年疾病譜分析1,1 陳茂偉等.19932004年某院傳染性疾病出院病例分析廣西預(yù)防醫(yī)學(xué),2005, 11(6): 341-342,1、傳染源： 新型隱球菌存在于土壤、腐爛的水果、 鴿糞、健康人的皮膚及動(dòng)物身體中。 鴿糞等鳥(niǎo)糞是主要的傳染源 土壤的病原菌主要是鳥(niǎo)糞污染所致。,三、流行病學(xué)（Epidemiology）,鳥(niǎo)類(lèi)為什么不發(fā)病呢?,2、傳播途徑： 吸入空氣中的孢子（主要途徑） 創(chuàng)傷性皮膚接種 消化管傳播 未證實(shí)動(dòng)物與人或人與人之間傳播,三、流行病學(xué)（Epidemiology）,3、易感性 正常人體一般具有抵抗新型隱球菌病的防御能力，多見(jiàn)于用

5、廣譜抗生素、皮質(zhì)激素治療、免疫抑制劑的病人（SLE、白血病、器官移植）。隱球菌感染已成為AIDS患者死亡的重要原因。,三、流行病學(xué)（Epidemiology）,4、 流行特征 呈世界分布，在非艾滋病患者以青壯年多見(jiàn)，男女比例約為3:1，高度散發(fā)。 AIDS人群中隱腦發(fā)病率在美國(guó)5-10%，而非洲國(guó)家高達(dá)30%。,三、流行病學(xué)（Epidemiology）,機(jī)體防御機(jī)制 （細(xì)胞免疫）,四、發(fā)病機(jī)制（Pathogenesis）,隱球菌,肺部,自限性 經(jīng)過(guò),CNS（隱腦）,血循環(huán),機(jī)體防御機(jī)制：細(xì)胞免疫機(jī)制為主 補(bǔ)體介導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞作用（主要） NK-cell、CD4+等非吞噬效應(yīng)細(xì)胞通過(guò)氧化

6、和非氧化機(jī)制殺傷隱球菌,四、發(fā)病機(jī)制（Pathogenesis）,CD4+細(xì)胞小于0.05109/L是隱球菌病的高危指標(biāo)之一,隱球菌毒力因子： 莢膜多糖：免疫抑制作用，抑制吞噬細(xì)胞作用 酚氧化酶系統(tǒng):酚化左旋多巴/多巴胺產(chǎn)生黑色素 代謝產(chǎn)物甘露醇和細(xì)胞外蛋白酶,四、發(fā)病機(jī)制（Pathogenesis）,腦脊液中缺乏補(bǔ)體 腦脊液中缺乏可溶性抗隱球菌因子 腦脊液中缺乏炎癥細(xì)胞 腦脊液中的多巴胺較多，致黑色素產(chǎn)生增加，致病力增強(qiáng)。,隱球菌為什么多侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)?,肺部（微炎性病變）： 早期：白黃色膠胨樣病灶 晚期：大小不等的肉芽腫 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 腦膜炎，腦膜增厚，以顱底明顯。蛛網(wǎng)膜下腔有大量的新

7、型隱球菌的膠胨樣物，腦膜和腦組織粘連。,五、病理解剖(pathology ),潛伏期：數(shù)周至數(shù)年不等 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病 起病緩慢， 頭痛：85.3%為首發(fā)癥狀，伴嘔吐，神智改變， 發(fā)熱：發(fā)熱多不規(guī)則，以低中度發(fā)熱多見(jiàn) 嚴(yán)重病人可有視力減退甚至失明。 體征：頸強(qiáng)直，視乳頭水腫，克氏征陽(yáng)性。,六、臨床表現(xiàn)（Manifestations）,腦膜炎型：最常見(jiàn) 腦膜腦炎型： 肉芽腫型 囊腫型,CNS新型隱球菌病臨床分型,2、肺新型隱球菌病臨床表現(xiàn)：輕重差別大。 輕者：表現(xiàn)為無(wú)癥狀的自限性感染 重者：表現(xiàn)為急性或亞急性肺炎（咳嗽、咳膠凍樣痰、胸悶，低熱，較重時(shí)高熱，呼吸困難伴胸腔積液） 艾滋病

8、患者繼發(fā)肺新型隱球菌病病程進(jìn)展快，易發(fā)生血行播散，或發(fā)展為ARDS。,皮膚新型隱球菌?。?痤瘡樣皮疹、皮疹可破潰形成潰瘍 或瘺管。 骨骼、關(guān)節(jié)新型隱球菌?。汗趋?、關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛，或形成冷膿腫。 播散性或全身性新型隱球菌病,3、其他部位的新型隱球菌病,1、血常規(guī)： WBC及中性粒細(xì)胞可正常或升高，中晚期可見(jiàn)貧血、ESR。 2、腦脊液檢查： 壓力明顯升高（可達(dá)600mmH20以上） 外觀(guān)清亮或稍混濁 細(xì)胞數(shù)40-400106/L，以淋巴細(xì)胞為主 蛋白質(zhì)輕、中度升高 糖和氯化物正?；蚪档?七、實(shí)驗(yàn)室檢查(Laboratory Examinations),七、實(shí)驗(yàn)室檢查(Laboratory Exa

9、minations),3、病原學(xué)檢查 直接涂片：腦脊液、痰墨汁染色鏡檢 培養(yǎng)或動(dòng)物接種：腦脊液、痰培養(yǎng) CSS涂片墨汁染色鏡檢， CSF培養(yǎng)隱球菌診斷、療效判斷和停藥的主要依據(jù)。,新型隱球菌墨汁染色鏡檢,高倍鏡,低倍鏡,七、實(shí)驗(yàn)室檢查(Laboratory Examinations),4、血清學(xué)檢查： 隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)：檢查隱球菌莢膜多糖抗原，在隱腦CSF陽(yáng)性率為100%，其滴度與感染的嚴(yán)重性平行。 5、分子生物學(xué)檢查：PCR,6、影像學(xué)檢查 X線(xiàn)：肺部有單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)陰影，或斑點(diǎn)狀肺炎，粟粒性肺結(jié)核的影像（血型播散） CTMRI: 肉芽腫、腦室情況。,七、實(shí)驗(yàn)室檢查(Laboratory

10、Examinations),八、并發(fā)癥 (Complications),肺新型隱球菌病-ARDS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病-腦水腫、聽(tīng)力、 視力降低或喪失，性格改變和癡呆。 胸椎和腰椎的新型隱球菌病-截癱,九、診斷(Diagnosis)與鑒別診斷,1、流行病學(xué)資料 與鳥(niǎo)、鴿糞的接觸史，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫制劑 2、臨床表現(xiàn) 肺新型隱球菌：咳嗽、咳痰、胸痛 中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌?。侯^痛、嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性 3、實(shí)驗(yàn)室檢查 隱腦的診斷目前主要依賴(lài)于腦脊液涂片墨汁染色鏡檢和真菌培養(yǎng)。,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌病 結(jié)核性腦膜炎： 腦腫瘤 腦膿腫鑒別,九、診斷與鑒別診斷(Different Diagnos

11、is),隱腦與結(jié)腦的鑒別,隱腦與結(jié)腦的鑒別,十、預(yù) 后(PROGNOSIS),原發(fā)性肺隱球菌病及時(shí)治療可完全治愈 艾滋病繼發(fā)隱腦復(fù)發(fā)率高，死亡高 非艾滋病隱腦患者以下情況預(yù)后不良： 糖尿病、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、器官移植、合并神智改變的，感染真菌數(shù)多的。 隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)滴度大于1:1024,治療后滴度不下降也提示預(yù)后不良。,治療,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療 2、肺部新型隱球菌的治療 3、骨、皮膚等新型隱球菌的治療 十二、AIDS并新型隱球病的治療,一、抗生素類(lèi)抗真菌藥物： 1、多烯類(lèi)：兩性霉素B、制霉菌素及其脂質(zhì)體復(fù)合物。與真菌細(xì)胞膜上麥角固醇，

12、影響細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡 兩性霉素B可用于治療深部和皮下真菌菌，制霉菌素多僅用于皮膚真菌。 2、非多烯類(lèi)：灰黃霉素。干擾真菌DNA的合成,導(dǎo)致質(zhì)膜和微管結(jié)構(gòu)破壞。主要用于各種皮癬。 。,抗真菌藥物進(jìn)展,二、唑類(lèi)抗真菌藥物 干擾胞膜中麥角固醇的合成，導(dǎo)致胞膜缺損增加膜的通透性，進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。 1、咪唑類(lèi)：酮康唑，咪康唑、益康唑和克霉唑等。 2、三唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，可作為治療深部真菌病的首選藥物。,抗真菌藥物進(jìn)展,三、棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈 為-(1，3)-葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁合成。因哺乳動(dòng)物無(wú)細(xì)胞壁，故此類(lèi)藥物對(duì)宿

13、主的毒性較低。對(duì)念珠菌、曲霉菌及卡氏肺孢子蟲(chóng)有快速殺菌作用，但對(duì)隱球菌屬和毛孢子菌無(wú)效。,抗真菌藥物進(jìn)展,四、嘧啶類(lèi)抗真菌藥物：5-氟胞嘧啶 影響DNA 的合成,還能干擾真菌RNA合成，使其不能正常合成蛋白質(zhì)。一般很少單獨(dú)用藥，多與兩性霉素B聯(lián)合應(yīng)用于隱球菌感染或深部真菌病。,抗真菌藥物進(jìn)展,一、抗生素類(lèi)抗真菌藥物： 1、多烯類(lèi)：兩性霉素B及其脂質(zhì)體復(fù)合物。 2、非多烯類(lèi)：無(wú) 二、唑類(lèi)抗真菌藥物 1、咪唑類(lèi)：無(wú)。 2、三唑類(lèi)：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。 三、棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物：卡泊芬凈對(duì)隱球菌屬無(wú)效。 四、嘧啶類(lèi)抗真菌藥物：5-氟胞嘧啶。,可用治療隱球菌的抗真菌藥物,治療,十一、非AIDS

14、患者新型隱球菌的治療 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療 2、肺部新型隱球菌的治療 3、骨、皮膚等新型隱球菌的治療 十二、AIDS并新型隱球病的治療,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療： （1）二性霉素B（脂質(zhì)制劑）：殺菌劑 劑量和用法 ：0.3mg/kg-50mg-100mg-150mg(維持量) ，避光靜滴。同時(shí)鞘內(nèi)用藥每次0.1-1.0mg，并加地塞米松1-2 mg緩慢注射。 療程：無(wú)定論，一般認(rèn)為不少于3g或CSF隱球菌轉(zhuǎn)陰后，再用1-2g ，以減少?gòu)?fù)發(fā)的可能性。,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療： (1)二性霉素B（脂質(zhì)制劑）： 療效：CSF中隱球菌

15、轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均為90天（28270天） 副作用：,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療,(1)頭痛、全身酸痛、疲乏、嘔吐、腹瀉 (2)血栓性靜脈炎:與V內(nèi)皮細(xì)胞直接作用而致 (3)血鉀降低(100%):引起腎小管酸中毒,促進(jìn)血鉀的排泄 （4)腎毒性：80%患者發(fā)生永久性腎損害氮質(zhì)血癥常見(jiàn) （5）其他：神經(jīng)毒性、貧血、心臟毒性,二性霉素B的副作用,抗真菌藥：孕期慎用 制霉菌素、克霉唑（B） 兩性霉素B （B） 咪康唑、氟康唑?yàn)?、伊曲康唑、伏立康?C) 氟胞嘧啶（C）,抗真菌藥FDA妊娠安全分級(jí),1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療： (2)氟胞嘧啶：抑菌劑 劑量和用法：100-150mg/kg/d，

16、6-8W ，單用易產(chǎn)生耐藥，一般不單用。 副作用：皮疹、消化道癥狀、骨髓抑制、肝損害。,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療： (3)氟康唑：抑菌劑 用法及療程：成人200-400mg/d 至少6-8W，首劑加倍或CSF 培養(yǎng)陰性后繼續(xù)用10-12W 副作用：胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、內(nèi)分泌和代謝異常，極少發(fā)生皮疹和搔癢等過(guò)敏反應(yīng)，有發(fā)生剝脫性皮炎和PLT減少的報(bào)道。,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療,1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型隱球菌的治療： （4）抗隱球菌方案：二性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合為首選，氟康唑+氟胞嘧、二性B與氟康唑交替治療方案也可考慮，聯(lián)合用藥可提高療效

17、、降低毒性。 （5）對(duì)癥治療：降低顱內(nèi)壓，維護(hù)水電解質(zhì)平衡。 （6）外科治療：脫水降低顱內(nèi)壓效果欠佳，可行腦室腹腔內(nèi)引流術(shù)。,十一、非AIDS患者新型隱球菌的治療,治療指征： 肺部病變呈侵襲性發(fā)展者、AIDS或應(yīng)用免疫抑制劑患者合并隱球菌感染； 治療方案： 用二性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，二性霉素B用1-2g?；蛘叻颠?400mg/d，6-12月,2、肺隱球菌病的治療,（1）皮膚黏膜新型隱球菌的治療： 二性B+5-FC,也可用氟康唑或伊曲康唑。 （2）骨等新型隱球菌的治療 二性B+5-FC,3、骨、皮膚等新型隱球菌的治療,AIDS繼發(fā)新型隱球菌病有高度的難治性，停止治療復(fù)發(fā)率達(dá)50%。治療方案如下：,十二、AIDS并新型隱球病的治療,隱球菌臨床治療臨床實(shí)踐指南（美國(guó)感染病學(xué)會(huì)2010年更新） 網(wǎng)址： 隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)（2010年上海，翁心華等） 網(wǎng)址：,最新指南與共識(shí),以上網(wǎng)址1周內(nèi)有效！,控制城區(qū)養(yǎng)鴿、減少鴿糞的污染，可能有利于降低新型隱球菌病的發(fā)病率。 艾滋病患者CD4+T細(xì)胞數(shù)200106/L,口服氟康唑 200mg/d ，減少全身性真菌感染的發(fā)病率。 新型隱球菌莢膜多糖抗原作為主動(dòng)免疫預(yù)防還未成功,十三、預(yù) 防(prevention),隱腦3字經(jīng),病情重 療程長(zhǎng),預(yù)后差 費(fèi)用高,C