1、糖類的藥物化學(xué),一、概述,糖類的研究已經(jīng)有一百多年的歷史，曾經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)相對(duì)寂靜的時(shí)期。近30年，特別是近10年，徹底改變了人類對(duì)糖類的認(rèn)識(shí)。長(zhǎng)期以來(lái)，認(rèn)為糖只是一種能量物質(zhì)（如葡萄糖、糖原、淀粉）或結(jié)構(gòu)物質(zhì)（纖維素、幾丁質(zhì)）。上世紀(jì)50年代以后，隨著分離純化、結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的進(jìn)步，已表明：糖是除核酸和蛋白質(zhì)之外另一類重要的生命物質(zhì)。多糖、寡糖以及它們與蛋白質(zhì)、酯類等結(jié)合形成的糖復(fù)合物涉及到細(xì)胞，特別是多細(xì)胞的生命的全過(guò)程。糖類藥物的研究也始于此時(shí)期前后，60余年來(lái)，人們從動(dòng)物、植物、微生物中提取分離了大量的多糖（復(fù)合物），用作治療或輔助藥物。因此，20世紀(jì)90年代誕生的的糖生物學(xué)被稱之為“生物

2、化學(xué)最后的巨大的前沿之一” 。下面我就糖類藥物的功能和作用機(jī)理及其它方面作一些簡(jiǎn)要概述。,糖類藥物的種類,糖類藥物的功能,1、免疫調(diào)節(jié)功能：多糖的免疫調(diào)節(jié)功能主要 通過(guò)促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)答能力和機(jī)體防御機(jī)制而發(fā)揮作用。,多糖還能加強(qiáng)抗體生成，活化補(bǔ)體，作用于細(xì)胞黏附因子，一氧化氮，前列腺素E2等而起到免疫調(diào)節(jié)作用。,抗腫瘤功能和機(jī)理,許多多糖除具有抗病素、抗炎、抗衰老、降血 脂、免疫調(diào)節(jié)等功能外，還具有抗腫瘤的生物 功能，而且對(duì)機(jī)體的毒性很小。而多糖的抗腫 瘤機(jī)理主要有以下幾種： 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接抑制 改變腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)特性 影響腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 抑制腫瘤細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成 通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體

3、功能,抗腫瘤疫苗,近來(lái)，糖類抗腫瘤疫苗的研究迅速發(fā)展，神經(jīng) 節(jié)苷脂GM2和GD2在人體中可誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)烈的 IgM抗體反應(yīng)，類似的，在乳腺癌和胰腺癌中 ，黏蛋白負(fù)載的T 和Tn抗原有較高表達(dá)，研究 證明，通過(guò)被動(dòng)或主動(dòng)免疫誘導(dǎo)這些高表達(dá)結(jié) 構(gòu)抗體的產(chǎn)生，會(huì)使腫瘤縮小或消失。1997年 Danishefsky及同事完成了腺癌KH-1及Globo H 抗原的制備，從而開(kāi)始了糖類疫苗研究的快速 展。由加拿大Biomira公司研制的癌疫苗Thera- Tope顯示很強(qiáng)的免疫原性（常見(jiàn)疫苗結(jié)構(gòu)）。,抑制微生物及促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),一些多糖表現(xiàn)出有類似抗生素的特征，如殼聚 糖對(duì)多種細(xì)菌均有抑制作用。如有研究表明，

4、 當(dāng)PH=5.5時(shí)，殼聚糖對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄 球菌、鼠傷寒沙門菌等的生長(zhǎng)均有不同程度的 抑制作用，此外，N-磺基化殼聚糖可有效地抑 制大腸桿菌屬、假單胞菌屬、氣單胞菌屬等細(xì) 菌生長(zhǎng)。,抗炎、鎮(zhèn)痛、抗輻射功能,炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所 發(fā)生的防御反應(yīng)。糖類，從簡(jiǎn)單的D-氨基葡萄 糖到復(fù)雜結(jié)構(gòu)的SLex透明質(zhì)酸均具有很強(qiáng)的抗 炎作用，如硫酸軟骨素，能明顯緩解關(guān)節(jié)炎癥 狀；嗎啡-6-葡萄糖苷酸，表現(xiàn)出遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于嗎啡 的鎮(zhèn)痛活性；Negri等人從桂皮中分離到的 Dermorphin,Deltorphin和活性多肽等具有鎮(zhèn)痛 作用的化合物進(jìn)行糖基化修飾，修飾后活性不 減，而毒性有所降低

5、。抗輻射作用的多糖有菊 糖、海藻多糖、銀耳多糖、植物凝聚素等等。,糖類藥物作用靶點(diǎn),糖類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性導(dǎo)致了作為糖類藥物 作用機(jī)理的復(fù)雜性和糖類藥物作用的多樣性， 因此，其作用位點(diǎn)也是多樣和不相同的?？傊?糖類藥物可通過(guò)激動(dòng)和拮抗兩種途徑發(fā)揮作用 。如： （1）藥物阿卡波糖及其它氮雜糖，是通過(guò)抑 制小腸中糖苷水解酶來(lái)降低血液中葡萄糖濃度 的升高，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。,（2）血清中有豐富的糖結(jié)合蛋白，其中，重要的免疫球蛋白可以識(shí)別致病有機(jī)體和來(lái)自外來(lái)組織的特異性糖結(jié)構(gòu)而發(fā)揮免疫作用。 （3）許多細(xì)胞表面，細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)以及其它細(xì)胞的黏附均受糖類化合物作用中被調(diào)控，其表現(xiàn)為糖與蛋白的相

6、互識(shí)別，如選擇素與SLex等寡糖發(fā)生識(shí)別，可以調(diào)控早期火癥反應(yīng)。 （4）細(xì)胞表面糖類化合物能為許多微生物和相關(guān)病毒提供黏附位點(diǎn)，且對(duì)宿主的感染有促進(jìn)作用，糖類藥物可模擬細(xì)胞表面的糖發(fā)生類似作用，因而具有防止和減少感染發(fā)生和減少嚴(yán)重性的可能，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑,具有預(yù)防和治療流感的功能，就是這一作用的有效證明 （5）糖類藥物作用于細(xì)胞的受體，這是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的各種糖基化酶控制著大部分的細(xì)胞反應(yīng)。利用糖及其類似物對(duì)一些糖基化酶的抑制性，將會(huì)給我們提供一個(gè)治療癌癥、病毒感染和基因缺陷等多種疾病的手段，如swainsonine等氮雜糖衍生物已被證實(shí)具有抑制HIV和轉(zhuǎn)移性腫瘤的活性。,此外，在細(xì)胞外間質(zhì)中所含的不少高分子 量的多糖，如硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素、 透