1、生產(chǎn)工藝控制與創(chuàng)新 -對工藝管理工作的總結,TelEmail：,內(nèi)容介紹,工藝與工藝管理介紹 簡單：工藝是什么，工藝管理干什么。 重點：介紹工藝管理部分工作內(nèi)容。 工序分析與工藝分析 簡單：工序分析是什么，工藝分析是什么。 重點：工序分析舉例與工藝分析舉例 工藝流程設計 考慮的內(nèi)容。（有色氨酸工藝對比與創(chuàng)新） 設計三原則。,第一部分 工藝與工藝管理介紹,工藝就是從原材料到成品的過程和方法。 工藝管理就是對工藝的各個方面進行有效的監(jiān)控和控制，使之運轉正常，并不斷的優(yōu)化和改進。 生產(chǎn)工藝管理是企業(yè)生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容之一，是保證企業(yè)生產(chǎn)正常運行應采取的技術手段。,第一部分

2、工藝與工藝管理介紹,工藝及工藝管理廣義內(nèi)容非常廣泛，包括工藝文件、工藝試驗與創(chuàng)新、工藝紀律檢查、工具、設備、人員培訓、現(xiàn)場等等。 下面我結合我工作內(nèi)容，工藝文件管理、試驗與創(chuàng)新、工藝紀律檢查、設備與現(xiàn)場簡單與大家進行交流,工藝文件資料,工藝規(guī)程需熟悉。 變更前需組織討論，工藝員需提出變更理由或者拒絕變更理由。 如閃蒸干燥溫度從185提升至200是有必要的。但是從200提升至220甚至以上是不可以的。,工藝文件資料,批記錄整理（串批記錄） 色氨酸工藝比較復雜，有兩個套用（濃渣壓榨出的二次清液套用至陶瓷膜；結晶母液經(jīng)脫色、模擬固定色譜柱除鹽后進MVR）和混批（不是一批或兩批發(fā)酵液對應一批成品），產(chǎn)

3、品追溯及技術統(tǒng)計都很麻煩。 每批記錄整理前需有串批記錄。 當然，需感謝于曉燕等當時仔細認真的工作，使我事半功倍。,工藝文件資料,生產(chǎn)日報 月度生產(chǎn)報表 生產(chǎn)臺賬整理（紙質(zhì)與電子） 質(zhì)量臺賬（來源于質(zhì)量口） 這些都是后續(xù)工藝分析的資料與基礎，這不是玩數(shù)字。 前期工作扎實，后面分析出的結論才正確。,工藝文件資料,物料消耗：每月與材料員公司生產(chǎn)口、財務定期核對物料領用存，向技術口報物料消耗表。 這是很有意義的事情，如果細心，善于分析會得到很多實際生產(chǎn)操作的信息。 這也是評價工藝執(zhí)行與偏差的一個重要方面。 動力成本 主要來源于計量口數(shù)據(jù)。 這也是工藝物料平衡的一個方面。 表計量、分攤及設備使用率及現(xiàn)場

4、管理等會影響結果評價,工藝試驗,一、膜清液穩(wěn)定性試驗 目的：以提升膜清液的穩(wěn)定性提升連續(xù)離子交換樹脂的使用壽命和工序收率。 方法：通過加入ppm級的化學穩(wěn)定劑使膜清液物理化學性質(zhì)穩(wěn)定，短時間內(nèi)不析出不溶性顆粒；殺菌劑使膜清液短時間內(nèi)不易長菌。 試驗現(xiàn)象很明顯。 意外收獲，越是長菌越是顏色白。通過很多工作后，作為一種生物純化的理念一種發(fā)酵液提取色氨酸的方法申報專利成功。,工藝試驗,二、樹脂選型試驗 當時做了大量工作，差一點就申報新樹脂替代“漂萊特100”。 領導授命再次試驗驗證。 最終從靜態(tài)吸附量、吸附解析選擇性、解析液質(zhì)量等方面明確得出“漂萊特100”最好。,工藝試驗,三、簡單的試驗找異物 硫

5、酸粘桿菌素生產(chǎn)納濾濃縮液時，發(fā)現(xiàn)有異物，當事分析是平底罐罐底難清潔，我們也做了大量清潔工作。 通過簡單的一個膜過濾，確認是管道泵的問題。,試驗總結,試驗總結的結論關系到下一步的工藝變更，所以需謹慎。 比如高濃度液糖有利于發(fā)酵單位提升；純有機膜純化小試可實現(xiàn)等等。,科技創(chuàng)新,管理創(chuàng)新、質(zhì)量提升、科技進步、創(chuàng)新創(chuàng)效、QC的申報，每月總結，需有分析有試驗有數(shù)據(jù)有結論有生產(chǎn)對應。 年產(chǎn)1000噸的管理創(chuàng)新、L-色氨酸質(zhì)量提升；科技創(chuàng)新并入科技進步；連交樹脂再生攻關與活性炭篩選QC等。,工藝紀律檢查,工藝紀律檢查記錄作為輔助記錄，這么設計我認為比較實用； 每日現(xiàn)場巡查對工藝數(shù)據(jù)相當敏感，這樣跟蹤每批生產(chǎn)

6、情況的話，幾乎會收集生產(chǎn)大小變更與偏差。,工藝紀律檢查,可以有初步的分析對比。 比如陶瓷膜過濾的兩種方式，一種是逐步稀釋，近恒速出料與洗滌，另一種像洗衣服一樣一次一次的洗。 第一種是主流，但是這個可以展開討論。就像發(fā)酵罐的內(nèi)外盤管討論一樣。,設備對工藝的影響,這是閃蒸干燥機主塔的圖片。 1、閃蒸干燥設備影響L-色氨酸的堆密度，目前這是一個共識。 2、設備清潔很難，所以在換品種時需專門拆開清潔。這影響產(chǎn)品質(zhì)量。,工藝對設備的影響,硫酸粘桿菌素項目換納濾膜后，根據(jù)工藝執(zhí)行情況，納濾壓力從15kg提升至20kg后的第二批，當時剛好巡查發(fā)現(xiàn)及時。 只要關注工藝變更，分析工藝數(shù)據(jù)，了解某時間點大致生產(chǎn)狀

7、態(tài)是什么，發(fā)現(xiàn)問題處理問題也會事半功倍。,工藝與設備,這是VB2試生產(chǎn)前期用閃蒸干燥機的情況，當時不下料。 首先懷疑密封閥墊子的問題，就是說系統(tǒng)真空度使物料無法下。 最終發(fā)現(xiàn)因物料太細、粘性又大，在大小料倉流動性差，這是大料倉情況。,第二部分 工序分析與工藝分析,工序分析是指對各階段的作業(yè)進行觀察、調(diào)查甚至分解，明確每個加工步驟的作業(yè)性質(zhì)、先后順序、使用的設備以及消耗的時間。 工藝分析是宏觀分析，把整個生產(chǎn)系統(tǒng)作為分析對象。大數(shù)據(jù)！ 分析的前提條件是有足夠的信息！ 包括不同角度可能得到不同結論的信息。不同結論的信息往往是突破的關鍵。,第二部分 工序分析與工藝分析,工藝分析目的：改善整個生產(chǎn)過程

8、中不合理的工藝內(nèi)容、工藝方法、工藝程序和作業(yè)現(xiàn)場的空間配置。通過嚴格的考察與分析，找到最經(jīng)濟合理、最優(yōu)化的工藝方法、工藝程序、空間配置。 工藝內(nèi)容：發(fā)酵配料是否需要純化水替代一次水；是斜面孢子接三級發(fā)酵還是液體種子并瓶接二級發(fā)酵等。 工藝方法：先在發(fā)酵罐里通蒸汽保溫滅活還是通過放罐時熱交換滅活。 工藝程序：先酸性納濾再離子交換還是離子交換再堿性納濾。,工序分析之-濃硫酸分析及酸化的熱量計算,配置30%的硫酸，1噸硫酸加入2257kg水中，不考慮水的汽化散熱，理論上整個體系升溫是59，及最高溫度可到到84。 實際操作是1噸硫酸加入14噸水中，不考慮水的汽化散熱，理論上整個體系升溫是11。 濃硫酸

9、酸化和30%硫酸酸化甚至6.5%硫酸酸化，中和熱引起的體系升溫都為2.9、2.8、2.5。總升溫分別是4.7、3.0、2.5。,工序分析之-追蹤酸化情況,發(fā)酵在罐內(nèi)滅活后，酸化體積所有增加，平均每批增加109.6-106.5+（93.3-93.0）=3.4噸。但對酸化收率無影響。 由于平均放罐單位的增加，平均酸化單位是上升的。也就是說目前來看，改變滅活方式后7批，與前面34批相比，酸化不是濾液單位下降，收率下降的原因。 酸化不是濾液單位下降，收率下降的原因。,工序分析之-分三個階段分析近期收率情況,按42、43兩批收率計，提煉總收率為53.70%。其中發(fā)酵液至脫色液收率：74.45%。色譜回收

10、液占總脫色液比重：25.47%。 按42-46批5批收率計，提煉總收率為64.93%。其中發(fā)酵液至脫色液收率：77.76%。色譜回收液占總脫色液比重：38.86% 總收率提升主要原因是發(fā)酵液至脫色液收率提高3.31，色譜回收液占總脫色液比重提高。,工藝分析之-L-色氨酸物料平衡圖,簡單的圖，如果較真起來是需要很多數(shù)據(jù)的（如前面的技經(jīng)指標、物料消耗、動力、菌渣量、活性炭量、含水量、廢水量、COD甚至小試中發(fā)酵尾氣數(shù)據(jù)等等）。 里面的數(shù)據(jù)來源有生產(chǎn)匯總的平均數(shù)，有檢測數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡查找數(shù)據(jù)，其中的“損失氮”和“損失碳”還可以討論。 當然，他反過來可以推導很多數(shù)據(jù)，比如目前國家增加了污水鹽分一項，我們的

11、污水暫時沒有檢測鹽分，可以推導。,工藝分析之-現(xiàn)L-色氨酸工藝控制點討論,預處理方式有兩種： 1、先酸化后滅活-原始工藝。優(yōu)點，濾速快；產(chǎn)品易于進水相。缺點，單位稍降；發(fā)酵罐腐蝕情況。 2、先滅活后酸化-實際工藝。濾速慢、陶瓷膜濃縮比小、攪拌不均勻、收率也不高。 3、可否考慮二次酸化？（先酸化4.0-4.5，滅活，再酸化）-小試對比濾速快，但陶瓷膜濃縮比、膜污染等未出結果。 陶瓷膜控制： 1、一次濃縮體積可否降低？ 2、二次清液是否需要？-因為其帶有的雜質(zhì)影響陶瓷膜通量增加陶瓷膜體積，其回收的一個不到100個十億，與連續(xù)離子交換增加損失有關聯(lián)。,工藝總結之-大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)L-色氨酸工藝簡析,

12、因此，與菌種放大不同，一般可選取32-33.也有文獻報道以30-36順序升溫的工藝進行發(fā)酵，相比單一溫度控制，發(fā)酵結果更理想。 最直接的方法有利用NaOH和氨水混合補料，控制NH4+濃度在120mmol/l以下，有利于提高產(chǎn)物積累。 其中第二條可以用變通的方法實踐， 比如在調(diào)培養(yǎng)基配方時，多用液堿 調(diào)pH，減少消后補氨水來調(diào)pH。,物料平衡與數(shù)學模型權值指導控制L-色氨酸收率提高,項目簡介： L-色氨酸生產(chǎn)生產(chǎn)工藝較復雜，特別是提煉中涉及濃渣二次壓榨套用二次母液和結晶母液經(jīng)過色譜除鹽再回收利用。 新設備連續(xù)離子交換中，吸附、正洗、解析各參數(shù)相互影響；樹脂吸附量下降，收率降低明顯；脫色液質(zhì)量下降

13、時增加活性炭量收率降低，且脫色液濃度對MVR時間、收率有影響。 至目前為止提煉平均收率始終未達到70%，個別罐批，降解異常。特別是，整個工藝的物料平衡未建立。 本項目，將通過大量實驗數(shù)據(jù)及生產(chǎn)數(shù)據(jù)分析，建立數(shù)學模型，提前找出降解異常罐批，指導提取快速生產(chǎn)；在樹脂吸附量下降時，分析膜清液單位需求，指導稍降低過濾收率、降低壓榨收率降低壓榨體積提高膜清液單位來維持穩(wěn)定整批提取收率；不同脫色液采取增加活性炭或提供結晶溫度措施，調(diào)整結晶收率和回收收率的平衡來維持穩(wěn)定整批精制收率。以保證每批收率方法，維持控制整個收率穩(wěn)定提高。,色氨酸質(zhì)量分析,L-色氨酸質(zhì)量專題會匯報材料 pH一項舉例,第三部分 工藝流程

14、設計,工藝流程設計需考慮的內(nèi)容 首先要看所選定的生產(chǎn)方法是正在生產(chǎn)或曾經(jīng)運行過的成熟工藝，還是待開放的新工藝?；蛘呤强梢詤⒖冀梃b但需要局部改進或局部采用新技術新工藝的問題。 運用互聯(lián)網(wǎng)思維，談一談立足本職工作如何進行創(chuàng)新-互聯(lián)網(wǎng)思維引領企業(yè)轉型升級作業(yè),第三部分 工藝流程設計,工藝流程設計的三原則 1、先進性：應選擇物料損耗小、循環(huán)量少、易于回收利用，能量消耗少和利于環(huán)保的生產(chǎn)方法。但是先進性的定義應該更廣泛。 2、可靠性：所選擇的生產(chǎn)方法和工藝流程是否成熟可靠；原料供給的可靠性。 3、合理性：不能單純從技術、經(jīng)濟觀點考慮問題，應從具體情況出發(fā)考慮各種具體問題，如：“三廢”處理是否可行，安全等

15、。,工藝流程設計原則之先進性原則,6APA原工藝：青霉素鉀鹽溶解-?；复呋呀獬?APA和苯乙酸，氨水維持pH8-加甲醇，用鹽酸調(diào)pH4.2結晶 6APA直通車工藝：在青霉素發(fā)酵液的前處理工藝中作適當?shù)墓に嚫倪M，得到一定濃度和純凈度的RB液（青霉素提取過程中的水溶液）進行裂解-裂解液萃取-結晶得到6APA。,工藝流程設計原則之先進性原則,1、前處理工藝改進是直通車工藝的條件保障。 2、萃取手段是減排的關鍵。 3、最終才有先進性的結果：省去青霉素鉀鹽結晶工段；減少了蒸汽用量；減少了高濃度有機廢水的排放。,工藝流程設計原則之待先進性舉例,L-色氨酸魯抗的工藝： 陶瓷膜固液分離-陽離子交換樹脂純化

16、-活性炭脫色，醋酸調(diào)pH-蒸發(fā)濃縮結晶 L-色氨酸上海方工藝： 陶瓷膜固液分離-陰離子脫色樹脂脫色-蒸發(fā)濃縮結晶-離心水洗,工藝流程設計原則之待先進性舉例,結果是： 1、灼燒殘渣不合格，鹽多； 2、pH不穩(wěn)定，不能保證合格； 3、鑒別相不穩(wěn)定，液相鑒別HPLC含量根本到不了95%；,工藝流程設計原則之先進性,所以講：先進性工藝一般是物料消耗少，能耗少，排放少是對的。 而消耗少的工藝不一定就是先進性工藝。其先進性不是簡單的省略，需要有認真的設計與創(chuàng)新。 有時反其道而行，適當增加部分物料的使用也有先進性的。比如土霉素中焦亞硫酸鈉的使用。 當時為了提高收率，除了優(yōu)化轉鼓工藝控制外，一個核心思想是根據(jù)

17、發(fā)酵罐OD判斷其屬于老年還是青壯年，青壯年時酸化pH1.5下調(diào)，并通過增加焦亞硫酸鈉的用量保證產(chǎn)品490nm吸收一項合格。,第三部分 工藝流程設計,工藝流程設計的三原則 1、先進性：應選擇物料損耗小、循環(huán)量少、易于回收利用，能量消耗少和利于環(huán)保的生產(chǎn)方法。但是先進性的定義應該更廣泛。 2、可靠性：所選擇的生產(chǎn)方法和工藝流程是否成熟可靠；原料供給的可靠性。 3、合理性：不能單純從技術、經(jīng)濟觀點考慮問題，應從具體情況出發(fā)考慮各種具體問題，如：“三廢”處理是否可行，安全等。,工藝流程設計可靠性原則之菌種,談到可靠，不得不說菌種的可靠性，特別是目前發(fā)酵產(chǎn)業(yè)使用的基因工程細菌，放大效應相當?shù)拿黠@！100

18、0倍以上根本就不是一個層次水平。 簡單介紹一下基因工程發(fā)展史。誕生于20世紀70年代，目前越發(fā)成熟。 最早是外來基因加入增強子導入，結果是宿主細胞相當不穩(wěn)定。 研究以營養(yǎng)缺陷型母體，帶入外來基因時抗性基因標識，就是宿主細胞掉了導入基因片段，就對像四環(huán)素之類的抗生素失去活性，留下的都是好漢。 目前代謝流控制，發(fā)現(xiàn)不僅僅是核糖體DNA影響產(chǎn)物表達，線粒體DNA也影響酶的表達與調(diào)控。,工藝流程設計可靠性原則之菌種,大家都知道：線粒體DNA與核糖體DNA，因線粒體環(huán)境中大量的氧自由基破壞與修復酶的活性不強導致線粒體DNA基因不穩(wěn)定。在搞基因改造、代謝工程放大時就需考慮這個的穩(wěn)定性。 實實在在的，上海方

19、的色氨酸與小試水平差別很大；我們的硫酸粘桿菌素也總是達不到目標，可能與菌種基因的穩(wěn)定性相關。,工藝流程設計可靠性原則之原料,11年調(diào)研過一個產(chǎn)品：替比培南酯（第一種口服培南），有兩個路線，其中路線二如下： 路線簡單，就因為中間酯不易購買（不易得），到現(xiàn)在仍然不是工業(yè)化路線。,第三部分 工藝流程設計,工藝流程設計的三原則 1、先進性：應選擇物料損耗小、循環(huán)量少、易于回收利用，能量消耗少和利于環(huán)保的生產(chǎn)方法。但是先進性的定義應該更廣泛。 2、可靠性：所選擇的生產(chǎn)方法和工藝流程是否成熟可靠；原料供給的可靠性。 3、合理性：不能單純從技術、經(jīng)濟觀點考慮問題，應從具體情況出發(fā)考慮各種具體問題，如：“三廢”處理是否可行，安全等。,工藝流程設計合理性原則之安全,我在論壇就碰見一個可以歸于這類的例子。樓主說他的產(chǎn)品工藝采用連續(xù)萃取塔，他研究產(chǎn)品與雜質(zhì)的水相溶解性與油相溶解性，得出應該采取油相流動合適，問為何生產(chǎn)上采用打水相循環(huán)，我給他的回答就是“可能考慮設備與安全方面”。 連續(xù)萃取塔。重的往下層，輕的往上浮，通過重的在上面進，輕的在下面