1、高尿酸血癥現(xiàn)代認識及防治策略,匯報內(nèi)容,Urate,Na+,尿酸,尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,尿酸的來源及排泄,尿酸代謝的進化,1.動物越高級，血尿酸水平越高 （1）鼠類正常血尿酸濃度1 -2mg/dL （2）人類正常血尿酸濃度約5-6 mg/dL 2.原因如下： （1）高級靈長類動物尿酸氧化酶基因失活 （2）高級動物進化出腎臟尿酸重吸收功能,哺乳動物尿酸代謝的進化,尿酸氧化酶代謝通路，是哺乳動物尿酸代謝的主要通路，該通路的失活，將引起血尿酸急劇升高，導(dǎo)致動物死亡。,尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化,8周齡C57/BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠,ES細胞,基因打靶質(zhì)粒,正常小鼠,血尿酸 320um

2、ol/L,血尿酸 120umol/L,腎小球：100%濾過 近端腎小管起始部S1段：濾過的尿酸 98-100%主動重吸收 近端小管曲部S2段：重吸收的尿酸50% 分泌到腎小管管腔中 近端小管的直部S3段：分泌到管腔中的 尿酸40-44二次重吸收,4個步驟,經(jīng)腎小球濾過的的尿酸僅有 6-10%隨尿液排出體外,高級哺乳動物尿酸代謝的進化,腎臟尿酸排泄四部件模式，是維持哺乳動物尿酸高水平的關(guān)鍵,為適應(yīng)環(huán)境的需要，高級靈長類動物在進化過程中尿酸逐漸升高,人類尿酸代謝的進化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化是人類尿酸升高的重要原因,1. 尿酸是人體內(nèi)最強大的還原性物質(zhì)，其還原作用強于維生素

3、C, 是靈長類動物壽命長于其他脊椎動物的重要原因。 2. 尿酸在免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。 血尿酸 水平低于120umol/L時，機體易衰老，易發(fā)生自身免疫性疾病 及腫瘤。 3. 在低鹽狀態(tài)下，尿酸是維持血壓正常的重要物質(zhì)。 4.尿酸通過清除體內(nèi)許多有害的化合物，阻斷動脈粥樣硬化的 發(fā)生和發(fā)展。 5. 尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,匯報內(nèi)容,高尿酸血癥的病因,尿酸生成過多,尿酸排泄減少,外源性嘌呤,內(nèi)源性嘌呤,HUA分型 根據(jù)Cua/Ccr比值, HUA分型如下： （1）生成過多型：Cua/Ccr 10% （2）排泄不良型： Cua/Ccr 5% （3）混合型： Cua/Ccr

4、 ：5%10%,Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA,高尿酸血癥患者中，尿酸排泄減少占90%，生成過多占10%。,Background,尿酸生成過多的病因,外源性尿酸合成增加,內(nèi)源性尿酸合成增加,高嘌呤飲食、肥胖及胰島素抵抗是尿酸生成過多的主要原因 。,內(nèi)源性尿酸生成增加相關(guān)基因,過度的細胞凋亡 尿酸產(chǎn)生增加,嘌呤代謝異常,其他,Background,腎臟尿酸排泄減少的病因,繼發(fā)性因素,原發(fā)性因素,腎臟尿酸排泄相關(guān)基因模式圖,原發(fā)性腎臟尿酸排泄減少相關(guān)基因,尿酸分泌相關(guān)基因,尿酸重吸收相關(guān) 基因,其他,我國HUA患病率逐年上升,目前中國高尿酸血癥患者達1.2億，痛風(fēng)患者約1700萬！,朱深銀,周

5、遠大,杜冠華, 醫(yī)藥導(dǎo)報2006年8月第25卷第8期803-805；,邵繼紅,徐耀初,莫寶慶,等. 痛風(fēng)與高尿酸血癥的流行病學(xué)研究進展.疾病控制雜志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.,2004和2009年課題組對山東沿海常駐居民（2004年：5004人，2009年:6382人）進行了2次大規(guī)模原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查。,山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查,我們的研究結(jié)果,山東沿海HUA患病率,山東沿海痛風(fēng)患病率,山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,The Journal of Rheumatology, 2008,35:1859-64 Rheumatol Int.

6、2013, 33(3) :705-10,我們的研究結(jié)果,匯報內(nèi)容,HUA的治療路徑,高尿酸血癥,痛風(fēng)治療路徑,痛風(fēng)癥狀/體征,CV危險因素或CV及代謝性疾病,SUA420mol/L(男) SUA360mol/L(女),SUA540mol/L,420（男） 360(女) SUA540mol/L,生活指導(dǎo)3-6個月,生活指導(dǎo) + 降尿酸治療,每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生 長期控制目標：SUA360mol/L(痛風(fēng)者300mol/L),無效,有,無,有,無,降尿酸藥物治療起點及治療目標,5,6,7,8,9,有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性疾病，開始治療,所有對象 開始治療,初級

7、治療目標,最終治療目標,單位：mg/dl,有痛風(fēng)， 開始治療,隨尿酸水平增加，痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加,血尿酸是決定痛風(fēng)發(fā)病的主要因素。當(dāng)血尿酸 6mg/dl，發(fā)生痛風(fēng)的危險明顯升高，血尿酸8mg/dL時，痛風(fēng)累計發(fā)病率迅速上升。 血尿酸420umol（7mg/dL）時痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲 血尿酸540umol（9mg/dL）時發(fā)作的平均年齡為39歲,Roddy and Doherty Arthritis Research 51:3215.,隨血尿酸水平降低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率明顯降低,尿酸持續(xù)達標促進痛風(fēng)石溶解,將血尿酸長期控制在6mg/dL的目標下，痛風(fēng)石可以溶解。“尿酸持續(xù)達標”是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵

8、。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,高尿酸血癥是CKD的重要危險因素,來自全國流行病學(xué)調(diào)查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822.,慢 性 腎 病 發(fā) 病 率,高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率 （Kaplan-Meier 曲線分析）,時間（月） BMC Nephrology.2011; 12:31.,早期降尿酸治療預(yù)防腎病的發(fā)生,Kanbey等入選48例腎功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，給予HUA者降尿酸藥物治療3個月，發(fā)現(xiàn)與治療前

9、相比，經(jīng)過降尿酸治療的患者肌酐濃度明顯下降，此外患者血壓，腎小球濾過率以及CRP濃度也有明顯改善。,肌酐（mg/dL),International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233.,降尿酸延緩腎病發(fā)展,入選51例腎功能不全的HUA患者，經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進程，維持患者腎功能穩(wěn)定。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,匯報內(nèi)容,降尿酸藥物,抑制尿酸生成的藥物：黃嘌呤氧化酶抑制劑,嘌呤類：別嘌醇、羥基別嘌醇,非嘌呤類：非布索坦,促進尿酸排泄的藥物,促尿酸腎

10、臟排泄藥：苯溴馬?。⒓永桑?新型促尿酸排泄藥：URAT1抑制劑,促進尿酸分解的藥物尿酸氧化酶,降尿酸藥物種類,HUA的飲食治療,薈萃分析顯示，嚴格飲食治療大約可以使血尿酸降低7090mol/L。 2. 嚴格的飲食控制難以長期堅持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202; 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療，但難以使尿酸長期達標。,別嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的結(jié)構(gòu)，是黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制劑 于1966年獲得美國FDA批準，是過去40多年

11、中最為廣泛使用的降尿酸藥物 相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎,別嘌呤醇,價格低廉，歷史長 從“源頭”控制尿酸 可用于腎結(jié)石、腎功能不全的患者 在西方，長期作為首選藥物,別嘌醇的特殊地位,1.主要發(fā)生在最初使用 的幾個月內(nèi)。 2.包括: (1)重癥多形紅斑 (2)大皰性表皮壞死松解 (3)剝脫性皮炎等，最常 見的是剝脫性皮炎 (4)在美國發(fā)生率是1： 1000 (5) 死亡率達20%25%,別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng),別嘌呤醇應(yīng)用中注意事項,1.HLA-B*5801是引起Allopurinol過敏反應(yīng) 的高風(fēng)險基因(OR=3.94)，漢族人攜帶該基因 型頻率高，在使用前最好檢測該基因。 2

12、.Ccr15ml/min 時禁用。 3.盡量不與氨芐西林,阿莫西林,噻嗪類利尿 劑或ACEI合用，以降低過敏風(fēng)險。 4.腎功不全者，參照GFR選擇劑量。 5.合用硫唑嘌呤者,應(yīng)將硫唑嘌呤減至正常量 的1/4,防骨髓抑制。,中國痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽性率,應(yīng)用PCR測序分型法(sequencing-based typing，PCR-SBT)對中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽性率為10.5%，在目前報道的各種族中僅次于韓國。,SFDA要求別嘌醇新版說明書改版,以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,別嘌呤醇不良反應(yīng)信

13、息通報,2013年10月21號國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期藥品不良反應(yīng)信息通報，提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題。 2012年1月1日至12月31日，國家藥品不良反應(yīng)檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng)/事件病例報告485例，超敏反應(yīng)病例報告140例（6 ）。,1.苯溴馬隆是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物。 2.其代謝產(chǎn)物 6-羥基苯溴馬隆有生物活性，半衰期為30小時，主要由腎臟排出體外。 3.達標率高、副作用少。 4.偶有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，罕見肝功能損害。 5.該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應(yīng)用。 6.與華法林、阿司匹林、吡嗪酰胺間存在相互影響。,苯溴馬隆,苯溴馬隆的特點,1.治療前2周應(yīng)大

14、量飲水（每日飲水量1.5 升）及堿化尿液，促進尿酸排泄，預(yù)防尿 路結(jié)石； 2. 嚴重腎結(jié)石患者禁用； 3. 血肌酐水平356umol/L或內(nèi)生肌酐清除 率20ml/min時禁用； 4.腎積水、多囊腎、海綿腎 等導(dǎo)致尿液排出障礙的疾病禁用； 5.嘌呤代謝酶的異常、血液病或體重急劇 下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過度排泄 時相對禁忌。,苯溴馬隆應(yīng)用中注意事項,苯溴馬隆 作用部位,非布司他,非布司他,1. 非布司他是痛風(fēng)患者降尿酸一線用藥。 2. 通過肝臟代謝為非活性物質(zhì)，49%通 過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄。 3. 特別適合于痛風(fēng)性腎病患者。 4.最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、皮疹 及肝功能異常，偶見

15、房室傳導(dǎo)阻滯和房顫。 5.與硫唑嘌呤和巰嘌呤間存在相互影響， 接受硫唑嘌呤和巰嘌呤的患者禁用。,非 布 司 他 的 特 點,兼有促尿酸排泄的藥物,其他降尿酸藥物,尿酸酶：可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶，主要有： （1）重組黃曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者 （2）聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者 （3）培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的

16、沉積，在歐洲獲得治療痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。,降尿酸藥物間的聯(lián)合應(yīng)用,非布司他,別嘌呤醇,苯溴馬隆,氯沙坦,非諾貝特,阿托伐他汀,培戈洛酶,HUA的伴發(fā)癥,糖尿病,冠心病,腎功能不全,中風(fēng),痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,高血壓,脂代謝紊亂,脂肪肝,痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果,（注：6400例痛風(fēng)患者，年齡20歲，結(jié)果尚未發(fā)表）,痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況,山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心調(diào)查結(jié)果,1. 復(fù)方降壓片 2. 復(fù)方羅布麻 3.

17、北京降壓零號 4. 雙氫克尿噻 5. 速尿 6. 利尿酸鈉 7. 珍菊降壓片 8. 壽比山,9. 心得安 10. 尼福達 11. 美卡素 12. 海捷亞 13. 尼莫地平 14. 所有含利尿劑的復(fù)方降壓藥物 15. 阿司匹林,減少腎臟尿酸排泄的常見藥物,16. 大劑量維生素C 17. 喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等 18. 青霉素類和頭孢菌素類藥物 19. 洛伐他汀,20. 胰島素 21. 優(yōu)降糖、達美康等降糖 22. 抗結(jié)核藥 23. 左旋多巴 24. 靜脈注射硝酸甘油,減少腎臟尿酸排泄的常見藥物,匯報內(nèi)容,2004年初在日本申請上市,2008年10月歐洲EMEA 上市,2

18、009年2月美國FDA批準上市,2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥。,非布司他,非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研發(fā)，為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑,美國FDA批準的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療,痛風(fēng)性腎病的首選藥物 高尿酸血癥、痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥,歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇,非布司他，也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有不同于別嘌醇的作用機制，對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說，劑量不需改變 非布司他40 mg對 80 mg 和120 mg 均有長效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Supp

19、l 1):3-36.,2011年 EULAR指南建議：,美國指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012年 ACR指南建議：,推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的 一線降尿酸療法（ULT）藥物,PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤 OMPDC：乳清酸核苷酸脫羧酶-參與嘧啶代謝合成DNA XO：黃嘌呤氧化酶-產(chǎn)生尿酸,作用機制,對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) ,非布司他,不同于別嘌呤醇的、 新型的黃嘌呤氧

20、化酶抑制劑,嘌呤合成過程,嘧啶合成過程,次黃嘌呤,黃嘌呤,尿 酸,別嘌醇,非布司他,PNP:嘌呤核苷磷酸化酶,XO:黃嘌呤氧化酶,XO:黃嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶,同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全。 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,還原型XO,氧化型XO,黃嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),別嘌醇,(-),鉬蝶呤中心自氧化,作用機制,藥代動力學(xué),吸收：生物利用度

21、47%。食物不影響其降血尿酸效果 分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2 半衰期 ：58h 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過糞便排泄，屬于多途徑排泄,別嘌呤醇,肝臟,肝臟,非布司他,腎臟,尿中排泄,糞中排泄,尿中排泄,腎臟,排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。,排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。,非布司他,隨機, 雙盲，多中心研究,非

22、布司他 - II期臨床試驗,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,非布司他，一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑： 隨機, 雙盲，28天，多中心研究,非布司他 vs 安慰劑 153例尿酸值8.0mg/dL的痛風(fēng)患者 非布司他組（40， 80或120 mg） 安慰劑組 主要考察其治療痛風(fēng)的安全性和有效性,非布司他強效降低血尿酸,非布司他各劑量組VS安慰劑組，均有顯著性差異(P0.001 ),每次隨訪時尿酸值 6.0mg/dl 的患者比例,非布司他各劑量組,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,安慰劑

23、組,FOCUS研究II期臨床試驗,116例痛風(fēng)患者 為期5年的開放性研究 考察非布司他治療期間維持尿酸水平6.0 mg/dl 情況,FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and Safety,Schumacher et al .2009,67,應(yīng)用非布司他持久控制血尿酸、痛風(fēng)不再發(fā)作,非布司他 80mg或120mg/d時，93%患者維持UA6.0mg/dl 5年后痛風(fēng)不再發(fā)作 大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解,Schumacher et al .2009,FACT研究 III期臨床試驗,非布司他對痛風(fēng)石的影響 與別嘌呤醇對照,Susa

24、n P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,研究對象：760例，其中156例有痛風(fēng)石，血尿酸水平 480umol/L 隨機分為3組： - 別嘌呤醇 300mg組 - 非布司他 80mg組 - 非布司他 120mg組 隨訪52周,69,非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)石縮小更顯著,痛風(fēng)石的縮小程度（%）,Susan P, Fe

25、buxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,注：* P0.05，* P0.01,APEX研究 III期臨床試驗,評價非布司他的臨床療效。 是歷史上規(guī)模最大的痛風(fēng)試驗。,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,隨機，雙盲，28周，多中心臨床研究 納入尿酸值8.0mg/dL的1067例痛風(fēng)患者 隨機分為5組： - 安慰劑組