1、妊娠期乙型肝炎的篩查、 治療及垂直傳播的預(yù)防指南解讀,暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,乙型肝炎病毒,乙型肝炎病毒（HBV）是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。全世界的感染人數(shù)超過(guò)2.4 億。 我國(guó)目前乙肝病毒攜帶率為8%10%，全國(guó)有1億人左右攜帶HBV，其中約1/3有反復(fù)肝損害，表現(xiàn)為活動(dòng)性的乙型肝炎，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌，嚴(yán)重影響了生命健康。,傳播途徑,血液傳播：經(jīng)血液或血制品傳播。 醫(yī)源性傳播：由醫(yī)療過(guò)程中各種未經(jīng)消毒或消毒不徹底的注射器、針頭等導(dǎo)致感染。 吸毒：共用污染的針頭和注射器會(huì)導(dǎo)致感染。 性接觸和密切接觸傳播：個(gè)體在與乙肝患者或病毒攜帶者進(jìn)

2、行性接觸或生活密切接觸時(shí)可通過(guò)男性的精液、女性的陰道分泌物引起感染。 母嬰傳播：攜帶乙肝病毒的婦女，通過(guò)妊娠和分娩將乙肝病毒傳給新生兒。,母嬰傳播,宮內(nèi)和圍產(chǎn)期垂直傳播是全球HBV傳播的重要組成部分。研究表明，35%50%的HBV攜帶者是由于圍產(chǎn)期接觸受感染的血液及其污染物而受到傳染。 感染者經(jīng)過(guò)了十幾年乃至幾十年的感染歷程，攜帶或者發(fā)生病毒性肝炎，期間他們?nèi)匀豢梢圆粩嘞蛲饨缗欧臜BV，是重要的乙肝傳染源。 阻斷受感染孕婦HBV的母嬰傳播，對(duì)減少肝炎疾病的流行非常重要。,妊娠期感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)及危害,在美國(guó)，每年有超過(guò)2.5 萬(wàn)名出生嬰兒有感染的風(fēng)險(xiǎn)。未接受過(guò)免疫預(yù)防的嬰兒暴露于傳染源后90%

3、會(huì)受到感染，所有的HBV感染者最終有20%死于HBV感染的并發(fā)癥，包括肝硬化、終末期肝病和肝癌。 慢性HBV感染引起的肝炎、肝衰竭、肝硬化可增加母體和圍產(chǎn)兒死亡率，也可能導(dǎo)致妊娠期高血壓、胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限等。,HBV感染的臨床診斷,檢測(cè)乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物 (乙肝兩對(duì)半），可判斷有無(wú)感染或有無(wú)免疫力。 表面抗原陽(yáng)性，感染HBV的標(biāo)志，有傳染性；e抗原陽(yáng)性是病毒復(fù)制活躍、傳染性強(qiáng)的標(biāo)志。表面抗體是中和抗體，血清表面抗體水平10 具有保護(hù)力。,HBV感染的臨床診斷,慢性HBV感染是指乙肝表面抗原陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上。 肝功能正常，稱(chēng)為慢性HBV攜帶；肝功能異常，診斷為慢性乙型肝炎。 HB

4、V母嬰傳播，即表面抗原陽(yáng)性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過(guò)程中和分娩后，而分娩前的宮內(nèi)感染較少。,建議妊娠期間常規(guī)進(jìn)行母體HBsAg檢測(cè)，篩查HBV感染（1A級(jí)，高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)力推薦）,大多數(shù)HBV感染患者并不會(huì)表現(xiàn)出特殊的癥狀。 建議所有妊娠婦女都應(yīng)檢測(cè)HBsAg，篩查HBV感染。 研究數(shù)據(jù)表明，通過(guò)產(chǎn)前的HBV感染篩查，過(guò)去20年內(nèi)的圍產(chǎn)期HBV傳播率顯著下降。,慢性HBV感染者的孕期管理,妊娠時(shí)機(jī)：肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，停藥后6個(gè)月以上復(fù)查正常可妊娠。 抗病毒治療期間妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長(zhǎng)，使用期間必須避孕。核苷（酸）類(lèi)

5、似物中，阿德福韋和恩替卡韋對(duì)胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類(lèi)藥，孕中晚期使用對(duì)胎兒無(wú)明顯影響。拉米夫定屬于C類(lèi)藥。,孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，定期復(fù)查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測(cè)肝功能正常者，如無(wú)肝炎臨床癥狀，每l2個(gè)月復(fù)查1次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高但不超過(guò)正常值2倍(80U/L)，或膽紅素水平升高，需請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)業(yè)醫(yī)師會(huì)診，必要時(shí)住院治療，嚴(yán)重時(shí)需終止妊娠。,對(duì)于HBsAg陽(yáng)性或HBsAg狀態(tài)不明的母體，無(wú)論妊娠期間是否接受抗病毒治療，建議新生兒出生后12h內(nèi)接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（1A級(jí)）,在出生后12h內(nèi)給予乙肝免

6、疫球蛋白（HBIG）可以建立有效的瞬時(shí)被動(dòng)免疫，但仍有25%的嬰兒在持續(xù)接觸的環(huán)境中發(fā)生感染。 聯(lián)合使用乙肝疫苗和HBIG可以有效建立嬰兒對(duì)HBV的免疫力，80%95%能夠產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫性。 HBsAg狀態(tài)不明的母體，新生兒應(yīng)接受乙肝病毒的主動(dòng)和被動(dòng)免疫，最好是在出生后的12h之內(nèi)給予乙肝疫苗和HBIG。,HBV母嬰傳播的預(yù)防,乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施 ，誘導(dǎo)人體主動(dòng)產(chǎn)生表面抗體而發(fā)揮作用。 接種第1針疫苗后，多數(shù)表面抗體仍為陰性或低于檢測(cè)值下限；接種第2針后1周左右，表面抗體才轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，即開(kāi)始接種后3540d對(duì)HBV有免疫力；接種第3針可使表面抗體水平明顯升高。新生兒全程接種后

7、表面抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率高達(dá)95%l00%，保護(hù)期可達(dá)22年以上。,足月新生兒的HBV預(yù)防：新生兒按“0、1、6個(gè)月”方案接種疫苗。 孕婦HBsAg陽(yáng)性時(shí)，新生兒必須及時(shí)注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗。HBIG需要在出生后12h內(nèi)（理論上越早越好）使用，其有效成分是表面抗體，肌內(nèi)注射后1530min即開(kāi)始發(fā)揮作用，保護(hù)性抗體至少可以維持4263d，此時(shí)體內(nèi)已主動(dòng)產(chǎn)生表面抗體，故無(wú)需第2次注射HBIG。,HBsAg陽(yáng)性孕婦的新生兒隨訪,隨訪的適當(dāng)時(shí)間是注射第3針疫苗后1個(gè)月（7月齡）至12月齡。 7月齡時(shí)機(jī)體對(duì)乙型肝炎疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng)，表面抗體滴度最高。,育齡婦女 HBV預(yù)防,育齡婦女孕前篩查乙型肝

8、炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性，最好在孕前接種乙型肝炎疫苗。 接種期間妊娠，無(wú)需特別處理，且可完成全程接種，因?yàn)橐倚透窝滓呙鐚?duì)孕婦和胎兒均無(wú)明顯的不良影響。,HBV感染的孕婦建議在妊娠晚期進(jìn)行病毒載量測(cè)定，病毒載量 10 57 U/mL的孕婦，應(yīng)考慮對(duì)母體進(jìn)行抗HBV治療，以降低宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)（2B級(jí)）,使用乙肝疫苗和HBIG后可以顯著減少HBV的圍產(chǎn)期傳播，但仍有5%15%的嬰兒接受預(yù)防后會(huì)發(fā)生感染，這部分病例可能是由宮內(nèi)垂直傳播而來(lái)。 研究表明，母體的HBV-DNA水平越高，病毒載量越大，新生兒免疫失敗率就越大。,母體HBV-DNA超過(guò) 10 57 U/mL后預(yù)防有效率逐步降低。最近的研究表明，產(chǎn)前H

9、BV-DNA 105 U/mL，則免疫成功率接近100%，若分娩時(shí)母體HBV-DNA105 U/mL 則極有可能出現(xiàn)宮內(nèi)母胎傳播（MTCT）和免疫失敗。 孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險(xiǎn)因素，降低病毒量可減少母嬰傳播。 因此，對(duì)于乙肝病毒載量較高的孕婦建議進(jìn)行抗病毒治療以降低宮內(nèi)垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)。,對(duì)于需要進(jìn)行抗病毒治療的HBV感染孕婦，建議選擇替諾福韋作為一線治療藥物（2B級(jí)）,妊娠晚期使用HBIG對(duì)母體的病毒水平降低作用十分明顯，但對(duì)宮內(nèi)母胎傳播（MTCT）作用甚微，對(duì)免疫成功率的影響也與安慰劑組差別不大，故孕晚期應(yīng)用HBIG無(wú)預(yù)防母嬰傳播的作用。 研究表明，在妊娠2432周使用拉

10、米夫定，HBV的MTCT發(fā)生率減少80%，但拉米夫定1年后的耐藥發(fā)生率高達(dá)32%，停藥后有62%的婦女會(huì)發(fā)生肝功能異常。 在妊娠2832周使用替諾福韋也可顯著降低母體病毒載量，患者均無(wú)肝功能異常，且主動(dòng)被動(dòng)免疫后，產(chǎn)后36周時(shí)檢測(cè)嬰兒的HBsAg和HBV-DNA均為陰性。,多中心前瞻性試驗(yàn)研究了抗病毒藥物在妊娠32周時(shí)用于治療高HBV-DNA水平的孕婦（ 10 7 U/mL ），與未接受抗病毒治療組（20%）相比，拉米夫定組和替諾福韋組垂直傳播率均明顯降低（分別為0和2%）。兩種藥物均不增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)導(dǎo)致嬰兒生長(zhǎng)指數(shù)的差異。 替比夫定在妊娠婦女中也有良好的耐受性，且能有效減少垂直傳播

11、率。 指南建議高病毒載量（ 10 57 U/mL ）的婦女妊娠2832周時(shí)使用替諾福韋、替比夫定或拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，新生兒產(chǎn)后12 h內(nèi)使用乙肝疫苗和免疫球蛋白，將宮內(nèi)感染和新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。,嬰兒出生后獲得免疫預(yù)防（乙肝疫苗和免疫球蛋白），鼓勵(lì)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)（1C級(jí)）,研究表明，HBV婦女產(chǎn)下的嬰兒接種疫苗和注射免疫球蛋白后，母乳喂養(yǎng)組和奶粉喂養(yǎng)組的感染發(fā)生率并沒(méi)有區(qū)別，均在05%。 因此，HBV感染并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌證。 正規(guī)預(yù)防后， HBV婦女的新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無(wú)需檢測(cè)乳汁中有無(wú)HBV-DNA。,不建議進(jìn)行僅以“減少HBV垂直傳播”為目的的剖宮產(chǎn)（2C級(jí)）,圍產(chǎn)期HBV

12、感染最常見(jiàn)于分娩時(shí)胎兒因接觸母體血液及分泌物而受到感染。 以“減少圍產(chǎn)期HBV的母嬰傳播”為目的的剖宮產(chǎn)觀點(diǎn)，其論據(jù)并不充分且質(zhì)量較差。 對(duì)于HBV感染的孕婦，不建議進(jìn)行僅以“減少HBV垂直傳播”為目的的剖宮產(chǎn)。,進(jìn)行侵入性產(chǎn)前操作（如羊膜腔穿刺或絨毛活檢）的HBV感染孕婦，應(yīng)告知其若病毒載量107 U/mL，有可能增加胎兒HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)（2C級(jí)）,新近的研究數(shù)據(jù)表明，病毒載量較高（107 U/mL）的孕婦，羊膜腔穿刺術(shù)后的宮內(nèi)感染率顯著增加（50% vs. 4%）。 對(duì)于需要進(jìn)行侵入性產(chǎn)前檢查的孕婦，應(yīng)向其說(shuō)明在病毒載量較高時(shí)存在HBV宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。,妊娠期乙型肝炎的其他相關(guān)考慮,乙型肝

13、炎病毒也可以通過(guò)共用生活用具如餐具、牙刷等以及日常接觸等方式進(jìn)行傳播。未受感染且無(wú)免疫力的家庭成員應(yīng)盡早進(jìn)行主動(dòng)免疫。 孕婦本人除了檢查乙型肝炎之外，還應(yīng)檢測(cè)甲型肝炎相關(guān)抗體，如有需要應(yīng)接種甲肝疫苗。應(yīng)警惕肝毒性藥物的使用，避免飲酒。 大部分孕婦的HBV感染是無(wú)癥狀的，通常是通過(guò)產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)，若檢測(cè)結(jié)果為陰性，應(yīng)在妊娠晚期重復(fù)檢測(cè)，因?yàn)槿焉锿砥谑沁M(jìn)行抗病毒治療的時(shí)機(jī)。,孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親及與新生兒密切接觸的家庭成員 HBsAg陽(yáng)性時(shí)，增加新生兒感染的風(fēng)險(xiǎn)，新生兒最好注射HBIG。 HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名 ，避免延誤使用。 HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在HBV，在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚，并先注射HBIG，再進(jìn)行其他注射治療等。,總 結(jié),妊娠期應(yīng)常規(guī)行母體乙型肝炎表面抗原檢查。 對(duì)HBsAg陽(yáng)性或HBsAg狀態(tài)不明的母親，不論妊娠期是否進(jìn)行了抗病毒治療，其新生兒均應(yīng)在生后12 h內(nèi)使用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白。 建議HBV感染的孕婦在妊娠晚期檢測(cè)HBV病毒載量