1、第二十八章 調(diào)血脂藥 與抗動脈粥樣硬化藥 (Antiatherosclerosics Drugs),目的要求：,掌握：HMG-CoA抑制藥他汀類的調(diào)血脂作用及應(yīng)用； 熟悉：考來烯胺、苯氧酸類、煙酸等的調(diào)血脂作用及主要適應(yīng)癥； 了解：普羅布考的抗氧化作用；多烯脂肪酸類預(yù)防動脈硬化作用；粘多糖和多糖類保護動脈內(nèi)皮藥的作用。,概 述,動脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS） 病因、病理復(fù)雜，是缺血性心腦血管病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，防治動脈粥樣硬化則是防治心腦血管病的重要措施。 AS涉及藥物廣，其中調(diào)血脂藥是重要的一類。,高血脂、高血壓、吸煙等,內(nèi)皮損傷,BPC聚集、血栓形成,血漿成分通透性增

2、加,單核細胞、淋巴細胞激活,平滑肌細胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,粥樣硬化灶,動脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,【AS的發(fā)病機制】,調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥分類,一調(diào)血脂藥 二抗氧化劑 三多烯脂肪酸類 四粘多糖和多糖類 五抗動脈硬化中草藥,一調(diào)血脂藥,（一）主要降低TC和LDL的藥物 1HMG-CoA還原酶抑制藥：他汀類 2膽汁酸結(jié)合樹脂類：考來烯胺等 3?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT） 抑制藥：甲亞油酰胺 （二）主要降低TG及VLDL的藥物 1貝特類（苯氧酸類）：氯貝丁酯 2煙酸類：煙酸 （三）降低LP(a)的藥物,二抗氧化劑：普羅布考

3、、VE、VC Co-Q10、雙蜜達莫 三多烯脂肪酸類 (多烯不飽和脂肪酸，PUFAs) (一）n-3PUFAs：二十五碳五烯酸（EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） -亞麻酸（-LNA） （二）n-6PUFAs：主要有亞油酸等,四粘多糖和多糖類： 低分子量肝素 天然類肝素 酸性糖酯類 五抗動脈硬化中草藥： 銀杏葉制劑 丹參制劑 絞股藍等,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,1. 脂蛋白（lipoprotein,LP）系統(tǒng),血脂： 中性脂肪（TG、Ch） 類脂（PL、糖脂、固醇、類固醇） 脂蛋白： CM、VLDL、IDL、LDL、HDL,脂蛋白的蛋白部分： 是一種特殊蛋白，與脂質(zhì)結(jié)合負責(zé)在血 漿中轉(zhuǎn)運脂類，故稱載脂

4、蛋白（Apo） Apo常用ABC分類法將其分為五種： ApoA、B、C、D、E 其功能各異,血漿中所含的脂類,膽固醇（Ch） 膽固醇酯（CE） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL） 游離脂肪酸（FFA）,載脂蛋白（apo）,脂蛋白系統(tǒng)（LPs）,血漿,總膽固醇 （TC）,2.高脂蛋白血癥：,VLDL 凡在血漿 IDL 濃度正常者，為高脂 LDL 蛋白血癥，易致AS ApoB 或HDL、ApoA濃度正常，也是AS的危險因素 高脂蛋白血癥可促進AS病變的形成和發(fā)展,3高脂蛋白血癥分類：,防治措施：,調(diào)節(jié)飲食： 低熱卡 三低 低脂肪 低膽固醇食品 加強體育鍛煉 克服吸煙等不良習(xí)慣,防治動脈粥樣硬化的藥物,

5、凡能降低LDL、VLDL、TC、TG、ApoB的藥物 或能升高HDL、ApoA的藥 稱為調(diào)血脂藥（lipid regulating agent） 和抗動脈粥樣硬化的藥物（antiatherosclerotic drugs),一、主要降低TC和LDL的藥物,(一)他汀類（statins） HMGCoA還原酶抑制劑 HMG CoA還原酶是內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟 抑制HMGCoA還原酶內(nèi)源性Ch合成,【體內(nèi)過程】,羥酸型者吸收較好 內(nèi)酯型須經(jīng)肝水解成活性的羥酸型 大部分在肝代謝 經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎出,【藥理作用 】,1調(diào)血脂作用及作用機制 他汀類有明顯的調(diào)血脂作用 降低LDLC的作用最強

6、，TC次之,降TG作用很弱； 而HDLC略有升高 調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2W.出現(xiàn)明顯療效，46W.達高峰 作用特點：見表,Ch合成：主在肝 HMG-CoA還原酶是合成Ch的限速酶 催化HMG-CoA合成甲羥戊酸（MVA） MVA是內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟 抑制該酶的活性則阻斷Ch合成（圖）,調(diào)血脂作用機制：,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羥戊酸,鯊烯,HMG-CoA還原酶,膽固醇,statins,【他汀類】,調(diào)血脂作用機制,他汀類結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，對該酶親和力強大，與HMG -CoA親和力數(shù)千倍 通過競爭性抑制該酶Ch合成解除對LDL受體基因表達的抑制肝LDL受

7、體表達，通過受體介導(dǎo)的胞飲作用，大量攝取血漿中LDL、IDL血漿Ch,調(diào)血脂作用機制,Ch合成肝ApoB100合成VLDL合成 總之，可使血漿TC、LDL-Ch、VLDL、ApoB、TG；HDL,HMG-CoA還原酶,Ch合成,LDL受體表達,Apo B-100合成,LDL、 IDL清除,VLDL合成,調(diào)血脂作用機制,2非調(diào)血脂作用（自學(xué)）,主要用于雜合子家族性和非家族性 a、 b和型高脂蛋白血癥 也可用于 2型糖尿病和腎病綜合征引起的高 Ch血癥,【臨床應(yīng)用】,【臨床應(yīng)用】,亦可用于 ： 腎病綜合征 血管成形術(shù)后再狹窄 預(yù)防心腦血管急性事件 緩解器官移植后的排異反應(yīng) 治療骨質(zhì)疏松癥,【不良反

8、應(yīng)及注意事項】,不良反應(yīng)較少而輕 大劑量偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應(yīng) 偶見無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常 偶有橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis）,與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重.應(yīng)引起重視,(二) 膽汁酸結(jié)合樹脂,考來烯胺（消膽胺，cholestyramine） 考來替泊（降膽寧，colestipol） 【藥理作用】 明顯降低血漿TC 和LDL-C apo B也相應(yīng)降低 但 HDL幾無改變 對TG和VLDL的影響較小,FH：家族性高膽固醇血癥,【作用機制】,p.o不吸收，通過離子交換，在腸道與膽汁酸牢固結(jié)

9、合形成絡(luò)合物糞排膽汁酸的重吸收（腸肝循環(huán)） Ch吸收也（膽汁酸可促進Ch吸收） 肝中膽汁酸7-羥化酶（限速酶）活性肝Ch轉(zhuǎn)化為膽汁酸,【作用機制】,肝Ch肝細胞表面LDL受體 肝ChHMG-CoA還原酶活性肝Ch合成，故本類與HMG-CoA還原酶抑制劑合用協(xié)同作用,【作用機制】,Ch,7- 羥化酶,肝,. 膽汁酸,腸道,重吸收,考來烯胺 腸道 絡(luò)合物 排出體外 膽汁酸重吸收 膽汁酸 7- 羥化酶活性 Ch 轉(zhuǎn)化成膽汁酸 肝Ch 腸膽汁酸 Ch吸收,肝Ch,肝細胞表面LDL受體 LDL 向肝中轉(zhuǎn)移 LDL清除 LDL-C、TC,HMGCoA 還原酶活性 肝合成CH,與他汀類合用 降脂作用增強,【

10、臨床應(yīng)用】,適用于 a及 b及家族性雜合子高脂蛋白血癥 對純合子家族性高 Ch血癥無效 對 b型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降 TG和 VLDL的藥物配合應(yīng)用,【不良反應(yīng)】,有特殊的臭味及刺激性，少數(shù)有惡心、便秘等，2w.后可消失，若便秘過久，應(yīng)停藥 偶見短時轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等 可干擾脂溶性維生素A、D、E、K吸收,二、主要降低TG及VLDL的藥物,(一)貝特類（苯氧酸類） 氯貝特（clofibrate,氯貝丁酯，安妥明，atromid-S） 其不良反應(yīng)多而重，現(xiàn)已少用 新型貝特類：表 調(diào)血脂作用強，不良反應(yīng)少,主要降低TG及VLDL的藥物,藥 物 t1/2(h) 吉非貝齊（gemfib

11、rozil） 1.5-2 苯扎貝特（benzafibrate） 2 非諾貝特（fenofibrate） 22 環(huán)丙貝特（ciprofibrate） 17-42,【藥理作用】,1.調(diào)血脂作用： 降低血漿TG、VLDLC、TC、LDLC 升高HDLC 吉非貝齊、非諾貝特和苯扎貝特作用較強 2.非調(diào)脂作用： 抗凝血、抗血栓和抗炎作用等 共同發(fā)揮抗AS的效應(yīng),調(diào)血脂作用機制,抑制乙酰輔酶A羥化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進入肝合成TG和VLDL； 增強LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM和VLDL的分解代謝 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進Ch逆化轉(zhuǎn)運 促進LDL顆粒的清除,【臨床應(yīng)用】,用于原發(fā)性

12、高 TG血癥 對Ill型和混合型高脂蛋白血癥： 療效較好 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥,【不良反應(yīng)】,除氯貝特外，其他均較輕 主為胃腸反應(yīng)，其次為頭痛、失眠，乏力、皮疹、陽痿等 偶有肌痛、轉(zhuǎn)氨酶，停藥后可恢復(fù) 與他汀類合用可能增加肌病的發(fā)生,(二) 煙酸(尼克酸，nicotinic acid),【藥理作用】 大劑量能降低TG和VLDL，升高HDL 為B族維生素，預(yù)防實驗性AS 降低血漿TG和VLDL，服藥后14h生效 降低LDL作用慢而弱，用藥57d.生效，35w.達Emax 與膽汁酸結(jié)合樹脂伍用，作用增強 現(xiàn)認為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物,【作用與機制】煙酸,1細胞cAMP水平脂肪

13、酶活性脂肪組織中的TG不易分解出FFA肝臟合成TG的原料不足難以進一步合成和釋放VLDLLDL來源,【作用與機制】煙酸,2.TG濃度HDL分解代謝HDL。其增加有利于Ch的逆行轉(zhuǎn)運阻滯AS病變的發(fā)展 3. 抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成抑制BPC聚集、擴張血管作用,【臨床應(yīng)用】煙酸,廣譜，對b、型效最好 適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高Lp(a)血癥 伍用他汀類和貝特類療效 長期應(yīng)用顯著降低非致死性心梗發(fā)生率,【不良反應(yīng)】煙酸,由于用量較大，開始數(shù)周出現(xiàn)皮膚潮紅、瘙癢等，應(yīng)從小劑量開始漸遞增 伍用阿司匹林： 緩解煙酸所致的皮膚血管擴張 延長半衰期 防治煙酸所致的尿酸濃

14、度升高 個別患者大劑量應(yīng)用可引起肝功能異常、血尿酸、糖耐量等,阿西莫司（acipimox）,為煙酸的異構(gòu)體，與其作用相同 特點：降脂作用強而持久 適用于： b、型高脂血癥 高Lp（a）血癥及2型伴糖尿病和痛風(fēng)的高脂血癥,三、降低Lp（a）的藥物,血漿 LP（a）升高是AS的獨立危險因素，也是冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）后再狹窄的危險因素 降低血漿 LP（a）水平，已成為防治AS研究的熱點,第二節(jié) 抗氧化劑,氧自由基（oxygen free radical,OFR） 是體內(nèi)氧代謝的產(chǎn)物，有極強的氧化性 對LDL進行氧化修飾 氧化LDL（Ox-LDL）可使血管內(nèi)皮損傷,抗氧化劑,已經(jīng)證明Ox-LDL

15、影響AS病變的多個過程 LP（a）和VLDL也可被氧化增強致AS作用 具抗AS效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致AS因素 故防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止AS發(fā)生和發(fā)展的重要措施,抗氧化劑,Vit.C、 Vit.E有抗氧化作用，部分動物實驗表明有抗AS形成的作用 近年發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強，對AS呈現(xiàn)良好防治效應(yīng) 藥物有：普羅布考、VE、VC、Co-Q10、雙蜜達莫等,普羅布考（丙丁酚，Probucol）,抗氧化作用強(為VE的5-6倍) 分布于各脂蛋白 本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物（LPO）產(chǎn)生，減緩AS病變的過程,【藥理作用】,普

16、羅布考（丙丁酚，Probucol）,能抑制HMG-CoA還原酶，使Ch合成減少25% 能增加LDL的清除，血漿LDL-C水平降低10-15%，HDL-C降低30%，.對VLDL、TG影響較少 提高 HDL數(shù)量和活性，增加 HDL的轉(zhuǎn)運效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運清除加快,【作用機制】,1抗氧化作用： 抑制Ox-LDL的生成及其引起的病變，如內(nèi)皮細胞損傷、單核細胞向內(nèi)皮下游走、清道夫受體攝取Ox-LDL成泡沫細胞、VSMCs增殖和遷移等,【作用機制】,2.調(diào)血脂作用： 血漿TC、LDL-C，HDL-C及apoA1也明顯 與他汀類或膽汁酸結(jié)合樹脂伍用調(diào)血脂作用 3. 對AS病變的影響：長期應(yīng)用冠心病發(fā)病率，

17、已形成的AS病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤明顯縮小或消除,【臨床應(yīng)用】,用于各型高Ch血癥，包括純合子和雜合子家族性高Ch血癥 對繼發(fā)于腎病綜和征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效 有報道，可預(yù)防PTCA后的再狹窄,【不良反應(yīng)】,少而輕 以胃腸反應(yīng)為主 偶有E.、BPC、肝功能異常 高血糖、肌病、感覺異常等 個別ECG異常，Q-T間期延長 有心肌損害者禁用 孕婦及小兒禁用,第三節(jié) 多烯脂肪酸類,多烯脂肪酸類（ Polyenoic fatty acids） 是指有2個或2個以上不飽和鍵結(jié)構(gòu)的脂肪酸，也稱多不飽和脂肪酸類（polyunsaturated fatty acids,PUFAs） PUFAs分類： 根據(jù)第一個不飽和鍵位置不同，分二大類： n-3PUFAs n-6PUFAs,（EPA）,（DHA）,一、n-3 PUFAs：,-亞麻酸（-linolenic acid，-LNA） 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯