1、乳腺癌分子分型與輔助化療的優(yōu)化選擇,背 景,乳腺癌并非由單一基因?qū)е?流行病學(xué)危險(xiǎn)因素、臨床轉(zhuǎn)歸及全身與局部治療反映各異 單一模式的癌癥治療、預(yù)防策略以及生存期規(guī)劃將被個(gè)體化替代 僅按臨床特征分類已不能滿足從本質(zhì)認(rèn)識(shí)該病這一要求，亦不能適應(yīng)多種治療手段的發(fā)展,分子分型的意義,乳腺癌為高度異質(zhì)性疾病，分子分型反映疾病本身的基因類型，可提供重要的預(yù)后信息，并為治療策略的選擇提供參考 形成了對(duì)危險(xiǎn)度分類（根據(jù)患者臨床特征來確定）的良好補(bǔ)充 雖然分子分型最初是通過基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指標(biāo)（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通過IHC等病理學(xué)檢測(cè)方法來進(jìn)行判定,乳腺癌分子分型與免疫

2、組化,GEP技術(shù)進(jìn)行分子分型，但費(fèi)用高，不易應(yīng)用 以簡(jiǎn)單實(shí)用的IHC代替 IHC分類建議采用6種抗體組合進(jìn)行乳腺癌分子分類：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67 第12屆St. Gallen專家組達(dá)成共識(shí)：采用Cheang等的4種標(biāo)記IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）進(jìn)行乳腺癌近似分子分型，特稱為“臨床病理分類”,乳腺癌分子分型與治療選擇,存在問題,幾乎所有過去的臨床試驗(yàn)均不是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的，所有結(jié)果均來自于回顧性的亞組分析 IHC雖有諸多優(yōu)點(diǎn)，如簡(jiǎn)單實(shí)用、敏感性與特異性高，但其最大問題是因檢測(cè)的準(zhǔn)確性受諸多因素影響致實(shí)驗(yàn)差異性大 目前尚缺乏統(tǒng)一的Ki-67檢測(cè)和

3、評(píng)估的方案,目前臨床根據(jù)危險(xiǎn)度評(píng)估預(yù)后并選擇方案,臨床上綜合運(yùn)用多項(xiàng)臨床病理學(xué)參數(shù)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行分類，包括年齡、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分類分級(jí)、浸潤(rùn)程度、激素受體情況及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)狀態(tài)等 目前國(guó)際上流行的多種乳腺癌危險(xiǎn)性分類評(píng)估方案，如St. Gallen標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所(NIH)公示標(biāo)準(zhǔn)、諾丁漢(Nottingham)預(yù)后指數(shù)和輔助在線(Adjuvant Online)等均綜合運(yùn)用了各種參數(shù),低危險(xiǎn)度 淋巴結(jié)陰性并具備所有以下特征 pT2cm 病理分級(jí)為1級(jí) 未侵犯腫瘤周邊血管 無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增 年齡35歲 中危險(xiǎn)度: 淋巴結(jié)陰性并至

4、少具備以下特征中的一項(xiàng) pT2cm 病理分級(jí)為23級(jí) 有腫瘤周邊血管侵犯 HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增 年齡35歲 淋巴結(jié)陽性（13個(gè)淋巴結(jié)受累）和無HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增 高危險(xiǎn)度: 淋巴結(jié)陽性（13個(gè)淋巴結(jié)受累）和HER2/neu基因過表達(dá)或擴(kuò)增 淋巴結(jié)陽性（4個(gè)或4個(gè)以上淋巴結(jié)受累）,術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ST Gallen診療規(guī)范/CBCS指南）,根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)度NCCN 推薦的化療方案,中危,低危,高危,AC4T4（多西他賽） FEC3T3（多西他賽） TAC6（同時(shí)G-CSF支持） 密集化療AC-P(2W),CAF6 CEF6 TC4,激素受體狀態(tài)？ 不化療？ CMF6 A

5、C46 EC46,2010 NCCN Guideline,紫杉類輔助化療使早期乳腺癌(EBC)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)一降再降,Peto R on behalf of EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. Presented at SABCS 2007,70年代,80年代,90年代,BCIRG 001研究與GEICAM 9805研究：TAC vs. FAC,Martn M, et al. N Engl J Med. 2005;352:2302-2313. Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.

6、 Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,BCIRG 001 (N=1491) 淋巴結(jié)陽性 分層因素：淋巴結(jié)數(shù)量、研究中心 不采用G-CSF一級(jí)預(yù)防應(yīng)用 主要終點(diǎn)：DFS,GEICAM 9805 (N=1059) 淋巴結(jié)陰性 分層因素：絕經(jīng)狀態(tài)、研究中心 G-CSF作為一級(jí)預(yù)防應(yīng)用 主要終點(diǎn)：DFS,BCIRG 001:TAC較FAC顯著改善了 淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌的無病生存率,Martn M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,中位隨訪：120個(gè)月,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,1

7、2,24,36,48,60,TAC: 76%,FAC: 69%,隨訪時(shí)間(月),無病生存率,中位隨訪：55個(gè)月,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 28%,HR=0.7295%CI: 0.590.88Log-rank P=0.001,BCIRG 001:主要亞組分析一致顯示TAC組DFS優(yōu)于FAC組(中位隨訪：120個(gè)月),DFS ITT,TAC 更佳,FAC 更佳,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,*Centrally confirmed Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,Hazard Ratio (95%CI),BCIRG 001:TAC

8、較FAC顯著延長(zhǎng)淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌總生存期,降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 30%,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC: 87%,FAC: 81%,總生存率,HR=0.70 P=0.008,隨訪時(shí)間（月）,中位隨訪：55個(gè)月,Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,72,84,96,108,120,HR=0.74 P=0.002,降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 26%,中位隨訪：120個(gè)月,Martin M et al.

9、 Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR=0.67 95% CI, 0.480.94 分層 log-rank p=0.0181,TAC,91%,86%,FAC,無病生存率,隨訪時(shí)間(月),降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 33%,中位隨訪：67個(gè)月,GEICAM 9805:TAC較FAC顯著改善了 高危、淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的無病生存率,87.8%,81.8%,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 32%,HR=0.68 95% CI, 0.490.93,Martin M.N En

10、g J Med. 2010; 363: 2200-2210,中位隨訪：77個(gè)月,主要亞組分析一致顯示TAC優(yōu)于FAC,Martin M et al. Proc ASCO. 2008; 26(No 15S):16s. Abstract 542.,Hazard Ratio (95%CI),中位隨訪：67個(gè)月,TAC較FAC改善淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌總生存,Martin M et al. Proc ASCO. 2008;26(No 15S):16s. Abstract 542.,TAC組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30% (HR 0.70; 95% CI, 0.411.22; P=0.21) 53 例死亡 (TAC

11、= 22, FAC = 31),入組患者仍在隨訪中,GEICAM 9805,中位隨訪：67個(gè)月,中位隨訪：77個(gè)月,TAC組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24% (HR 0.76; 95% CI, 0.451.26) 60 例死亡 (TAC = 26, FAC = 34),Martin M.N Eng J Med. 2010; 363: 2200-2210,多西他賽為基礎(chǔ)的TAC方案治療早期高危乳腺癌,無論淋巴結(jié)狀態(tài)都有效 陽性BCIRG 001 陰性GEICAM 9805（高危）, 最后一次化療后4周內(nèi)給予放療 激素受體陽性的絕經(jīng)后婦女在化療結(jié)束后給予他莫西芬20mg/天，共5年,分層: 中心 年齡: 或 5

12、0 淋巴結(jié): 1-3; 4,Roch H et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.,PACS01 研究:FEC vs FEC-D,5年無病生存率(DFS)， ITT,治療組的總生存率（OS）ITT,概率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,時(shí)間 (年),0,1,2,3,4,5,6,7,8,死亡事件 = 235 100 (10.0%) 135 (13.5%),3FEC100-3多西他賽: 5年總生存率 = 90.7%,6FEC100: 5年總生存率 = 86.7%,NSABP B-30,R,4 x TAC* q3w Taxotere (75 m

13、g/m2) Doxorubicin(50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2),4 x AT q3w Doxorubicin(50 mg/m2) Taxotere (75 mg/m2),4 x AC 4 x T q3w Doxorubicin (60 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2) Taxotere (100 mg/m2),Number of positive nodes Tamoxifen (Y/N) Surgery and radiotherapy,N=5351,All patients received tamox

14、ifen x 5 y,Median follow-up: 73 mo,*TAC x 4 not considered a standard regimen.,Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.,B-30: OS (Primary Endpoint),Mortality with ACT is decreased by 14%, which is a marginal benefit vs TAC (p=0.086) Mortality with ACT is significantly decreased by 17% vs AT (p=0.034) A

15、T is as efficacious as TAC (p=0.67),Swain et al. SABCS 2008. Abstract 75.,N=1016 71% ER+ 48% N,4 x AC q3w 阿霉素(60 mg/m2) 環(huán)磷酰胺 (600 mg/m2),n=510,入組標(biāo)準(zhǔn): Stage I, II, 或 III 病人 所有ER+病人使用Tamoxifen 中位隨訪: 5.5 年,R,Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.,US Oncology 9735: TC (多西他賽環(huán)磷酰胺）,Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.,US Oncolo