1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,內(nèi)容,生產(chǎn)過(guò)程控制 產(chǎn)品回顧 供應(yīng)商管理 其它,背景 基本程序 工具,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的背景,近二十年制藥業(yè)環(huán)境變化 日益增多的藥品數(shù)量以及對(duì)公眾健康的影響 社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高 制藥科學(xué)和生產(chǎn)技術(shù)的快速發(fā)展 生物技術(shù)藥物的出現(xiàn)和質(zhì)量管理科學(xué)的發(fā)展 藥品研發(fā)、審批、生產(chǎn)、監(jiān)管越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高，研發(fā)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)增加 藥監(jiān)部門擁有的資源有限（藥監(jiān)部門的法規(guī)檢查數(shù)量呈下降趨勢(shì)） 藥監(jiān)部門對(duì)規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)和積累 政府和工業(yè)界：協(xié)調(diào)社會(huì)期望和有限資源的矛盾，需要有創(chuàng)新的管理理念 工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式,背景,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 醫(yī)療器械

2、行業(yè) ISO14971醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理，2000發(fā)布，2007年修訂 食品行業(yè) ISO22000（HACCP食品安全管理體系（關(guān)鍵控制點(diǎn)），2005.9.1發(fā)布 制藥行業(yè)落后于其它相關(guān)行業(yè) 我們可能正在不自覺(jué)地使用QRM 在開辟新貨源時(shí)先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、生產(chǎn)驗(yàn)證等，這是為了避免貨源變更帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)； 在工藝變更時(shí)，要進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評(píng)估等，這是要將工藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低； 在GMP廠房設(shè)計(jì)時(shí)，做到人流物流分開，采用密閉設(shè)備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。,背景,FDA 2002年8月，發(fā)布21世紀(jì)cGMP一種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法 首次正式提出在制

3、藥行業(yè)中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法 “科學(xué)的基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的產(chǎn)品質(zhì)量管理理念” 2006.6.2，發(fā)布工業(yè)指南Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 FDA的warning letters以及483 observation多次提到企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的問(wèn)題 支持工業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，包括在提高工藝知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)控制能力上所做的努力 鼓勵(lì)制藥企業(yè)采用最新科研技術(shù)成果 鼓勵(lì)制藥企業(yè)應(yīng)用現(xiàn)代的質(zhì)量管理技術(shù) 確保FDA的資源得到最有效的利用 鼓勵(lì)采用優(yōu)化的GMP檢查模式 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平調(diào)節(jié)監(jiān)管的強(qiáng)度 確保法規(guī)的檢查是基于制藥業(yè)最新的技術(shù)發(fā)展,背景,EMEA歐洲藥品評(píng)價(jià)局 2006.1.19 發(fā)布ICH-Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 2008.2.12 發(fā)布新

4、版GMP 附錄20 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 “藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）貫穿于藥品生命周期各個(gè)階段。” 在藥品設(shè)計(jì)、開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、銷售、流通等各個(gè)階段都要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。 將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)放在了與生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等同等重要的位置。 將推進(jìn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)化工作作為藥品質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要工作進(jìn)行開展 以前的GMP理念是基于驗(yàn)證，依靠文件和記錄，方式較為死板。引入風(fēng)險(xiǎn)控制概念，在實(shí)際執(zhí)行中只要能證明沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，有利于創(chuàng)新和發(fā)展。 在實(shí)際檢查工作中，風(fēng)險(xiǎn)分析文件正逐漸成為現(xiàn)場(chǎng)檢查及生產(chǎn)監(jiān)管環(huán)節(jié)中重點(diǎn)審查的部分。,背景,我國(guó) 我國(guó)新版GMP參照歐盟GMP，引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念。 WHO組織國(guó)家檢查員培

5、訓(xùn)班，介紹基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行GMP檢查的方法。 存在問(wèn)題 從理念和思想上對(duì)QRM的內(nèi)涵理解不深，對(duì)QRM的目的、重要性的理解深度不夠，沒(méi)有提升到一個(gè)系統(tǒng)理論的高度來(lái)認(rèn)識(shí) 沒(méi)有全面整合到現(xiàn)有質(zhì)量體系中 對(duì)QRM工具的應(yīng)用不熟悉，甚至不了解，無(wú)法滿足藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的需要 不能持之以恒,背景,9,1,2,3,4,5,背景,強(qiáng)化了管理方面的 要求：人員、質(zhì)量管理體系,強(qiáng)調(diào)了執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信,強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系,圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度,強(qiáng)化了文件管理操作規(guī)程，生產(chǎn)記錄等,新版GMP主要特點(diǎn),10,背景-新版GMP新理念,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義 在整

6、個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以確保產(chǎn)品質(zhì)量。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。,11,背景-新版GMP新理念,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍 可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域 原料藥 制劑 生物制品 生物技術(shù)產(chǎn)品 涉及整個(gè)生命周期 研發(fā) 生產(chǎn) 銷售 現(xiàn)場(chǎng)檢查和資料提交/審核過(guò)程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用）,可能性,高,中,低,風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重性,危害：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有

7、效性、質(zhì)量）損失或可用性問(wèn)題所導(dǎo)致的危害。 風(fēng)險(xiǎn)：危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。,風(fēng)險(xiǎn),低可測(cè)性 高風(fēng)險(xiǎn),高可測(cè)性 低風(fēng)險(xiǎn),可測(cè)性：發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的可能性，手段和方法敏感性,風(fēng)險(xiǎn)= 可能性 X 嚴(yán)重性X可測(cè)性 R=P X S X D,風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)（PSD）,RPR 或RPN （風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或量）= 工藝步驟的總體風(fēng)險(xiǎn) 半定量系統(tǒng)RPN= 計(jì)算數(shù)值 定性系統(tǒng)RPR = 綜合的描述性評(píng)價(jià),風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)或優(yōu)先量（RPR或RPN）,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序,啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)控制,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/

8、結(jié)果,風(fēng)險(xiǎn)回顧,風(fēng)險(xiǎn)管理工具,風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn),風(fēng)險(xiǎn)分析,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) Evaluation,風(fēng)險(xiǎn)降低,風(fēng)險(xiǎn)接受,風(fēng)險(xiǎn)事件,不可接受,風(fēng)險(xiǎn)溝通,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn),風(fēng)險(xiǎn)分析,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),用定量或定性的方法，描述危害的可能性和嚴(yán)重性，預(yù)估已確認(rèn)危害的風(fēng)險(xiǎn),系統(tǒng)的利用信息確認(rèn)潛在的危害來(lái)源,比較估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與已知的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，確定風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別。 R=PxSxD,什么環(huán)節(jié)或因素可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)？ 風(fēng)險(xiǎn)有多大？ 后果是什么（嚴(yán)重性）？,在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中，對(duì)用于支持風(fēng)險(xiǎn)決策的信息進(jìn)行組織的系統(tǒng)過(guò)程。,歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見(jiàn)、風(fēng)險(xiǎn)涉眾,可檢測(cè)性,用數(shù)據(jù)說(shuō)話 使用統(tǒng)計(jì)方法,注意：相同事件引起的后果不同（時(shí)間的長(zhǎng)短、不同的人群）,

9、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)控制,風(fēng)險(xiǎn)降低,風(fēng)險(xiǎn)接受,為降低危害發(fā)生可能性和嚴(yán)重性所采取的措施,接受風(fēng)險(xiǎn)決定 是/否,風(fēng)險(xiǎn)控制：執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)管理決定的措施,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？ 在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？ 在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)？,將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個(gè)可以接受的水平包括對(duì)降低或接受風(fēng)險(xiǎn)做出決策。,法定及內(nèi)部的義務(wù) 現(xiàn)有的科學(xué)知識(shí)和水平,需要高層或官方的支持 需要涉眾的認(rèn)可 基于具體的案例,不是不恰當(dāng)?shù)亟忉寯?shù)據(jù)和信息 不是隱匿風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)控制,定向地在決策者與其他人分享風(fēng)險(xiǎn)與風(fēng)險(xiǎn)管理信息 在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的任何階段進(jìn)行溝通 恰當(dāng)?shù)?/p>

10、溝通,并記錄質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出/結(jié)果 溝通不需要在每一個(gè)或單個(gè)的接受風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行 使用現(xiàn)存的渠道,具體表現(xiàn)在法規(guī),指南與SOP上,適當(dāng)?shù)亟粨Q或分享信息 一些時(shí)候是正式的 一些時(shí)候是非正式的 改善思維與溝通方式 增加透明度,風(fēng)險(xiǎn)溝通,風(fēng)險(xiǎn)回顧,風(fēng)險(xiǎn)事件,回顧并監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果。 總結(jié)關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的新的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)。,對(duì)產(chǎn)品過(guò)程控制及變更控制等的審核,對(duì)偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等,計(jì)劃內(nèi),計(jì)劃外, 利用計(jì)劃的與非計(jì)劃的事件 貫徹一個(gè)機(jī)制來(lái)審核或監(jiān)控事件 如果可能重新考慮接受風(fēng)險(xiǎn)的決定,風(fēng)險(xiǎn)回顧,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具,沒(méi)有一個(gè)工具是萬(wàn)能的 必須根據(jù)目的選用相應(yīng)工具 是否選用工具取決于所研

11、究系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)復(fù)雜性,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人) 界面,操作風(fēng)險(xiǎn),環(huán)境,設(shè)備,IT,設(shè)計(jì)要素 體系風(fēng)險(xiǎn)(組織) 質(zhì)量體系,控制,測(cè)量,藥政符合性 過(guò)程風(fēng)險(xiǎn) 工藝操作,質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全性與有效性) 質(zhì)量屬性,根據(jù)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的數(shù)據(jù),風(fēng)險(xiǎn)的不同類型,基本的風(fēng)險(xiǎn)管理促進(jìn)方法（流程圖、 檢查表、 過(guò)程映射、 魚骨圖） 故障模式與影響分析 (FMEA) 故障模式、影響及嚴(yán)重性分析(FMECA) 故障樹分析 (FTA) 危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和過(guò)濾 其他統(tǒng)計(jì)支持工具,風(fēng)險(xiǎn)管理工具,風(fēng)險(xiǎn)類型與選用工具,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程

12、圖,來(lái)自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表,來(lái)自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖,來(lái)自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料, 用頭腦風(fēng)暴方法,分層次辨識(shí)發(fā)生問(wèn)題因素 運(yùn)用其它工具前,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行辨識(shí) 優(yōu)點(diǎn) 按問(wèn)題可能發(fā)生方面進(jìn)行因素辨識(shí) 缺點(diǎn) 割裂了因素與因素之間相互作用,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：魚骨圖,（Failure mode effects analysis）,定義 對(duì)失效進(jìn)行分析,找出使之失效模式,辨識(shí)失效原因,研究該項(xiàng)失效模式對(duì)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生的影響 目的 找出潛在弱點(diǎn),提出設(shè)計(jì),制造,質(zhì)量保證等采取可行對(duì)策 現(xiàn)在已經(jīng)在其它行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理中廣泛應(yīng)用 參考IEC6081

13、2,用途 評(píng)價(jià)過(guò)程潛在失效模式 評(píng)價(jià)對(duì)性能可能影響進(jìn)行 優(yōu)點(diǎn) 前瞻性的工具 用來(lái)辨識(shí)關(guān)鍵步驟 涵蓋微小的風(fēng)險(xiǎn) 缺點(diǎn) 可能耗費(fèi)時(shí)間與資源 不能分析復(fù)雜的體系與混合的失效影響 成功完成需要專門知識(shí),經(jīng)驗(yàn)與良好團(tuán)隊(duì)技能 處理冗余數(shù)據(jù)可能很困難,失效模式影響分析（FMEA）,形成FMEA團(tuán)隊(duì) 理想的FMEA團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、組裝、質(zhì)量控制、可靠性、服務(wù)、采購(gòu)、測(cè)試 以及供貨方等所有有關(guān)方面的代表。 確定產(chǎn)品需要涉及的技術(shù)、能夠出現(xiàn)的問(wèn)題 需要設(shè)計(jì)的新系統(tǒng)、產(chǎn)品和工藝； 對(duì)現(xiàn)有設(shè)計(jì)和工藝的改進(jìn)； 在新的應(yīng)用中或新的環(huán)境下，對(duì)以前的設(shè)計(jì)和工藝的保留使用 記錄FMEA的序號(hào)、日期和更改內(nèi)容 保持FMEA

14、始終是一個(gè)根據(jù)實(shí)際情況變化的實(shí)時(shí)現(xiàn)場(chǎng)記錄，F(xiàn)MEA文件必須包括創(chuàng)建和更新的日期。 創(chuàng)建工藝流程圖。 工藝流程圖應(yīng)按照事件的順序和技術(shù)流程的要求而制定，一般情況下工藝流程圖不要輕易變動(dòng)。,FMEA實(shí)施的步驟1,按照過(guò)程流程圖上的每個(gè)步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及對(duì)于每一項(xiàng)操作的工藝控制手段： 對(duì)于工藝流程中的每一項(xiàng)工藝，應(yīng)確定可能發(fā)生的失效模式。 對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效影響。 對(duì)于每一種失效模式，應(yīng)列出一種或多種可能的失效原因。 現(xiàn)有的工藝控制手段，基于目前使用的檢測(cè)失效模式的方法。 對(duì)事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行排序： 計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)RPN(

15、riskprioritynumber)。 確定需要改進(jìn)的問(wèn)題 對(duì)于工藝的矯正首先應(yīng)集中在那些最受關(guān)注和風(fēng)險(xiǎn)程度最高的環(huán)節(jié)。 確定從何處著手的最好方式是利用RPN的pareto圖篩選。 回顧 在所有的拯救措施確和實(shí)施后，允許有一個(gè)穩(wěn)定時(shí)期，然后還應(yīng)該對(duì)修訂的事件發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度和檢測(cè)等級(jí)進(jìn)行重新考慮和排序。,FMEA實(shí)施的步驟2,工藝步驟操作單元,FMEA模型,（Hazard analysis and critical control points）,WHO定義: 一種系統(tǒng)性、前瞻性與預(yù)防性的方法，用來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性、與安全性 用于 辨識(shí)并管理污染風(fēng)險(xiǎn) 物理 化學(xué) 生物災(zāi)害,優(yōu)點(diǎn) 使用

16、與確認(rèn)及驗(yàn)證非常相似的原理 關(guān)鍵控制點(diǎn)與關(guān)鍵工藝參數(shù)相似 缺點(diǎn) 必須與其它工具相結(jié)合 對(duì)復(fù)雜過(guò)程效果不佳 假定你了解工藝 很多關(guān)鍵控制點(diǎn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng) 可能需要使用其它模式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量,危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),組建 HACCP 團(tuán)隊(duì) 描述產(chǎn)品、工藝 明確使用目的 建立流程圖 現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)流程圖 與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原理1） 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）（原理2） 確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（原理3） 對(duì)每個(gè)CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系（原理4） 建立糾正措施（原理5） 建立確認(rèn)程序 （原理6） 建立文件及記錄保存體系（原理7）,HACCP實(shí)施步驟,流感疫苗生產(chǎn)

17、流程圖,檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差,流感病毒滅活,使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具可以支持并促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，有效進(jìn)行數(shù)據(jù)的評(píng)估、確定數(shù)據(jù)組的先要性。 常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具如下： 控制圖 合格控制表（Acceptance control charts，參見(jiàn)ISO7966） 算數(shù)平均值和警戒限控制圖（參見(jiàn)ISO7873） 累積表（參見(jiàn)ISO7871） 休哈特控制圖（Shewhart control chart，參見(jiàn)ISO8258） 加權(quán)移動(dòng)平均數(shù)（Weighted moving average） 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of experiments） 柱狀圖/分布圖（Histograms） 佩爾托排列圖（Pareto c

18、harts） 工藝能力分析,支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)工具,檢查表：找問(wèn)題（統(tǒng)計(jì)表，收集資料） 柏拉圖：抓重點(diǎn)（排列圖，確定主導(dǎo)因素） 魚骨圖：追原因（因果圖） 直方圖：顯分布（顯示過(guò)程分布的情況） 散布圖：看相關(guān)（展示變量之間的線性關(guān)系，一般用來(lái)驗(yàn)證因果圖的結(jié)論） 層別法：作解析（分類整理資料，從不同角度層面發(fā)現(xiàn)問(wèn)題） 控制圖：找異常（識(shí)別波動(dòng)的來(lái)源，可用于過(guò)程控制、驗(yàn)證、事前預(yù)測(cè)、事后分析） 矩陣圖：職能分配表 甘特圖：時(shí)間計(jì)劃、進(jìn)度表,統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用,休哈特控制圖(ISO 8258) Shewhart Control Charts,警戒限,分析趨勢(shì)模式,工藝的統(tǒng)計(jì)控制,帕累托圖Pareto Chart

19、s,以遞減的順序創(chuàng)建相關(guān)頻率數(shù)據(jù)的累積頻率 繪圖外觀和排序形式,識(shí)別對(duì)系統(tǒng)有最大累積影響的因素 篩選出較不重要的因素,控制圖(ISO 7870) Control charts,平均值、控制上限、控制下限,監(jiān)測(cè)關(guān)鍵參數(shù),有算術(shù)平均值和警戒限的控制圖(ISO 7873) Arithmetic Average and Warning Limits,警戒限、行動(dòng)限,一段時(shí)間的質(zhì)量診斷 解釋工藝和產(chǎn)品質(zhì)量之間關(guān)系 為工藝調(diào)整提出建議,工藝能力分析Process Capability Analysis,監(jiān)視或測(cè)量工藝可變性工藝驗(yàn)證 回顧分析數(shù)據(jù) 年度產(chǎn)品回顧 確定工藝可變性與標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系,估計(jì)潛在的缺陷

20、產(chǎn)品的發(fā)生率,Cp工藝能力指數(shù)=2T/6（T=標(biāo)準(zhǔn)限度）,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,應(yīng)用原則與現(xiàn)有質(zhì)量管理體系結(jié)合,風(fēng)險(xiǎn)管理以描述操作條件為主的GMP程序文件為依據(jù)進(jìn)行。 風(fēng)險(xiǎn)管理的前提是過(guò)程運(yùn)行必須符合GMP和相關(guān)法規(guī)規(guī)定。 應(yīng)對(duì)員工進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理教育和培訓(xùn)，使其了解風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，掌握必要的技能，必須提供進(jìn)行關(guān)鍵控制點(diǎn)控制所需的材料和設(shè)備。 對(duì)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，并最終歸結(jié)到對(duì)患者的保護(hù)。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力、手續(xù)和文件的水平應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)的水平相適應(yīng)。,建立QRM體系,建立QRM體系,組建團(tuán)隊(duì)（組成：研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、工程、物料、管理） 建立流程（控制程序、確

21、定標(biāo)準(zhǔn)） 宣傳（建立風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)） 培訓(xùn)（掌握方法） 選擇應(yīng)用范圍（系統(tǒng)、項(xiàng)目、個(gè)點(diǎn)） 明確輸出文件（表單、記錄） 回顧 改進(jìn),建立QRM體系,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序 確定組織、職責(zé) 確定基本流程 確定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 確定風(fēng)險(xiǎn)控制措施 介紹基本方法,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性分級(jí)（按照可能造成危害的嚴(yán)重程度劃分）,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可能性分級(jí)（按照可能造成危害的概率劃分）,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可測(cè)性分級(jí)（按照可能造成危害的檢測(cè)程度劃分）,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4,風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)量(RPN)=嚴(yán)重性（S）可能性（P） 可測(cè)性（D）,風(fēng)險(xiǎn)控制措施,對(duì)于可接受的風(fēng)險(xiǎn)（RPN24），不需要另外

22、的控制措施，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)來(lái)確保控制措施得以維持。 對(duì)于不可接受風(fēng)險(xiǎn)（RPN 24），在采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施后，只有當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)降低時(shí)，才能開始或繼續(xù)工作，如果為降低風(fēng)險(xiǎn)配備大量資源也不能降低風(fēng)險(xiǎn)，就必須有應(yīng)急措施。 當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率或可檢測(cè)性有其中一項(xiàng)指標(biāo)超過(guò)5分時(shí)，不論RPN數(shù)量為多少，需采取相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施。,用于生產(chǎn)過(guò)程控制,準(zhǔn)備 繪制工藝流程圖（HACCP） 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP） 評(píng)估 列出失敗模式（FMEA） 評(píng)估潛在的風(fēng)險(xiǎn)程度（定性）（RPR） 列出現(xiàn)有控制措施 列出查證點(diǎn) 評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低程度（定性）,用于生產(chǎn)過(guò)程控制,監(jiān)控 日常監(jiān)測(cè)和記錄（查證記錄、生產(chǎn)記錄、審核記錄） *車

23、間現(xiàn)場(chǎng)核查記錄示例 成品放行審核單示例 后續(xù) 定期回顧（年度產(chǎn)品回顧） 再評(píng)估（重大偏差、重大變更、重大缺陷、新的認(rèn)識(shí)） 趨勢(shì)圖示例（見(jiàn)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧模板） 產(chǎn)品回顧報(bào)告模板 偏差控制 變更控制,用于糾正和預(yù)防措施,法定檢查,內(nèi)外審計(jì),各類偏差,投訴,穩(wěn)定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,偏差分類,根據(jù)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度劃分 重大偏差 導(dǎo)致或可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量受到某種程度的影響，造成產(chǎn)品返工、收回和報(bào)廢等后果，嚴(yán)重違反GMP和SOP的事件。如：由于工作差錯(cuò)造成批號(hào)印錯(cuò)、同一產(chǎn)品混批、少量異物混入、數(shù)量不足；使用的試劑或試劑濃度錯(cuò)誤；部分產(chǎn)品由于質(zhì)量問(wèn)題造成退貨、報(bào)廢；

24、產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量部門出具檢驗(yàn)報(bào)告而已整批入庫(kù)；由于保管不妥造成原輔材料質(zhì)量不合格等。 一般偏差 工藝參數(shù)超出規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量、純度或安全有疑問(wèn)。如：產(chǎn)量、外觀、溫度、pH、流速、培養(yǎng)溫度、分裝量超出規(guī)定；接種物污染；生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵設(shè)備突然異常（如高壓鍋）；生產(chǎn)過(guò)程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過(guò)程工藝條件發(fā)生偏移、變化；物料平衡超出收率的正常范圍。 輕微偏差 不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)小偏離或臨時(shí)性偏離。如：工藝參數(shù)瞬時(shí)一過(guò)性超出規(guī)定、不影響產(chǎn)品的設(shè)備的故障（粒子計(jì)數(shù)器故障）,變更分類,類變更（較大變更） 需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照法規(guī)要

25、求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。 類變更（中度變更） 需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。這類變更企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。 類變更（次要變更） 對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。,年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表,年度原料供應(yīng)商GMP評(píng)估表,得分71-100：GMP狀態(tài)良好，本年度無(wú)需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì) 得分41-70：GMP狀態(tài)不很好，但本年尚無(wú)需進(jìn)行審計(jì)。若下年度評(píng)估無(wú)提高則需安排審計(jì) 得分低于40: GMP狀態(tài)不好，需安排審計(jì),用于文件和培訓(xùn),

26、文件 對(duì)法規(guī)的展望和現(xiàn)行解釋進(jìn)行回顧性審查，確定制訂SOP等文件的需求和內(nèi)容。 文件審查報(bào)告 培訓(xùn)和教育 根據(jù)員工的教育、經(jīng)驗(yàn)和工作習(xí)慣，確定初期培訓(xùn)和后續(xù)培訓(xùn)課程的適當(dāng)性。 對(duì)培訓(xùn)的有效性和適當(dāng)性進(jìn)行定期評(píng)估，確定培訓(xùn)需求和內(nèi)容。 對(duì)人員的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)、資質(zhì)和體能進(jìn)行鑒別，確保人員能可靠地完成操作，并不給產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響。 培訓(xùn)及資格認(rèn)定管理制度,用于質(zhì)量缺陷,質(zhì)量缺陷 對(duì)可疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢(shì)、偏差、超標(biāo)結(jié)果等進(jìn)行調(diào)查，確定潛在的質(zhì)量影響和原因，制定整改措施。 促進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)溝通，在處理重大缺陷產(chǎn)品召回中和監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作確定適當(dāng)?shù)拇胧?定期回顧 在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中，對(duì)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)進(jìn)行選擇、評(píng)估

27、和分析。 對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證或改變?nèi)臃椒ā?用于產(chǎn)品召回,安全隱患評(píng)估 該藥品引發(fā)危害的可能性，以及是否已經(jīng)對(duì)人體健康造成了危害； 對(duì)主要使用人群的危害影響； 對(duì)特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等； 危害的嚴(yán)重與緊急程度； 危害導(dǎo)致的后果。,用于審計(jì)和檢查,審計(jì)和現(xiàn)場(chǎng)檢查 根據(jù)以下因素，確定審計(jì)頻率和范圍，制訂檢查計(jì)劃，確定后續(xù)管理的必要性： 現(xiàn)有法規(guī)的要求 企業(yè)或生產(chǎn)設(shè)施總體的達(dá)標(biāo)狀態(tài)及歷史 企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的完善程度和可靠性 生產(chǎn)地點(diǎn)的復(fù)雜性 生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性 產(chǎn)品復(fù)雜性及其對(duì)使用者的重要性 質(zhì)量缺陷數(shù)量及嚴(yán)重性

28、，如發(fā)生召回的情況 以前的審計(jì)或現(xiàn)場(chǎng)檢查的結(jié)果 建筑、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵人員的主要變更 某一產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn) 官方檢定實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果,用于監(jiān)管檢查,有針對(duì)性地制定檢查方案 SMF PQR 有重點(diǎn)地實(shí)施檢查 偏差處理報(bào)告 變更控制 驗(yàn)證 運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念分析判斷具體問(wèn)題 科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切,運(yùn)用PSD (可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面 確定將會(huì)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng) 確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng) 確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟 根據(jù)以上這些方面來(lái)準(zhǔn)備檢查清單計(jì)劃（附件）,檢查前準(zhǔn)備,風(fēng)險(xiǎn) PS-D,Aseptic filling process,HVAC,分裝工

29、藝,WFI,QC,QA,系統(tǒng),子系統(tǒng),元素,無(wú)菌分裝系統(tǒng),PS-D,基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的檢查,風(fēng)險(xiǎn)-可測(cè)性,系統(tǒng),關(guān)鍵檢查,發(fā)現(xiàn)的缺陷,案例: 流感疫苗滅活過(guò)程,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,檢查最終結(jié)果,PSD3,QC,生產(chǎn) 1,生產(chǎn) 2,庫(kù)房,QA,動(dòng)物設(shè)施,案例: 流感疫苗檢查結(jié)果,用于變更控制,變更管理和控制 根據(jù)研發(fā)和生產(chǎn)中積累的知識(shí)和資料進(jìn)行變更管理。 評(píng)價(jià)變更對(duì)最終產(chǎn)品的有效性和適用性的影響。 評(píng)價(jià)廠房、設(shè)備、材料、生產(chǎn)工藝或技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 確定變更實(shí)施前采取的措施是否適當(dāng)，如補(bǔ)充試驗(yàn)、確認(rèn)、驗(yàn)證或與監(jiān)管人員的溝通。 確定變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響，

30、評(píng)估再驗(yàn)證的頻率、內(nèi)容、程度和范圍。 新增凍干機(jī)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案 新增凍干機(jī)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告,用于研發(fā),對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)，以穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的預(yù)期性能。 在產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)時(shí)，提高對(duì)產(chǎn)品性能的了解，如在更寬的范圍內(nèi)，對(duì)物料屬性、工藝選項(xiàng)和工藝參數(shù)的了解。（包括配方和生產(chǎn)工藝的變化、非預(yù)期結(jié)果的實(shí)驗(yàn)）。 評(píng)估原料、溶劑、起始原料、賦形劑、包裝材料的關(guān)鍵屬性。 制定適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立工藝控制。 為降低質(zhì)量特性的波動(dòng)，減少產(chǎn)品和材料的缺陷，減少生產(chǎn)過(guò)程中的缺陷。 評(píng)價(jià)工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)進(jìn)行增補(bǔ)試驗(yàn)（如生物等效性、穩(wěn)定性）的必要性。 運(yùn)用“設(shè)計(jì)空間”的概念。,用于工藝

31、控制,驗(yàn)證 確定核對(duì)、確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的范圍和程度（如分析方法、工藝、設(shè)備和清潔方法）。 確定后續(xù)活動(dòng)的程度（如取樣、監(jiān)測(cè)和再驗(yàn)證）。 區(qū)別關(guān)鍵和非關(guān)鍵工藝步驟，以利于驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)。 過(guò)程取樣和檢測(cè) 評(píng)價(jià)過(guò)程控制的頻率和范圍（如在已批準(zhǔn)的控制條件下，論證減少測(cè)試的合理性）。 結(jié)合參數(shù)放行和實(shí)時(shí)放行，評(píng)估和論證過(guò)程分析技術(shù)的合理性。 生產(chǎn)計(jì)劃 確定適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)計(jì)劃（如專用的、階段性的、和同步的生產(chǎn)過(guò)程的順序）。,用于設(shè)施設(shè)備,設(shè)施/設(shè)備的設(shè)計(jì) 在建筑和廠房設(shè)計(jì)中，確定合適的區(qū)域，如：物料和人員的通道；最大限度地降低污染；蟲害控制措施；防止混淆和差錯(cuò)；開放或封閉式設(shè)備；采用潔凈室或隔離系統(tǒng)；專用或隔離。 設(shè)備和容器接觸產(chǎn)品部分（如不銹鋼等級(jí)、墊圈、潤(rùn)滑劑）的材質(zhì)選擇。 選擇合適的公用設(shè)施（如蒸汽、能源、