1、,高效過(guò)濾器檢漏,藥品生產(chǎn)環(huán)境,藥品生產(chǎn)環(huán)境包括室內(nèi)環(huán)境及室外環(huán)境。 室內(nèi)環(huán)境指的是潔凈的室內(nèi)環(huán)境。室內(nèi) 環(huán)境可能影響藥品的質(zhì)量，而室外環(huán)境 可能影響室內(nèi)環(huán)境的質(zhì)量。,藥品制造環(huán)境的控制要求,1、在廠房?jī)?nèi)提供工藝生產(chǎn)所要求的空氣潔凈度 級(jí)別，潔凈廠房?jī)?nèi)空氣中的塵粒和微生物數(shù) 應(yīng)符合規(guī)定。 2、潔凈廠房的溫度和相對(duì)濕度與其生產(chǎn)和工藝 要求相適應(yīng)。 3、青霉素、激素及抗腫瘤類(lèi)藥物的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng),藥品制造環(huán)境的控制要求,設(shè)置獨(dú)立的專(zhuān)用空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的排氣 要經(jīng)凈化處理。 4、更衣室、浴室及廁所的設(shè)置不得對(duì)潔凈室 （區(qū)）產(chǎn)生不良影響。 5、對(duì)于產(chǎn)生粉塵的房間要設(shè)置有效的捕塵裝 置 ，防止粉塵的交叉污

2、染。,藥品制造環(huán)境的控制要求,6、對(duì)倉(cāng)貯等輔助生產(chǎn)室，其通風(fēng)設(shè)施和溫度、 濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)。 7、潔凈室（區(qū)）應(yīng)定期消毒，使用的消毒劑 不得對(duì)設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒 劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。,微粒（塵粒）控制的重要性,1. GMP規(guī)定：制劑，原料藥的精、烘、包， 制劑所用的原輔料，直接與藥品接觸的包裝 材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生 產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對(duì)塵粒及微生 物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建 筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及使用均具有減少對(duì)該區(qū)域污 染的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。,2、就控制環(huán)境中的微粒而言，對(duì)藥品 生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微粒， 特別是塵粒

3、的存在直接影響藥品 質(zhì)量，危及人們的生命安全。大量 臨床資料表明，如藥品被7-2m的 塵粒污染了，尤其是靜脈注射用 藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、 微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會(huì) 致人死命。粒子進(jìn)入血管系統(tǒng)對(duì)人 體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理 化性質(zhì)有關(guān)。 3、然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對(duì)環(huán)境 潔凈度的控制尚不僅限于微粒。,4、藥品，鑒于它治病救人的特殊作用， 在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物 微粒要加以限制外，還必須對(duì) 有生命的污染物微生物做出必 須的規(guī)定。因?yàn)樗鼈儗?duì)藥品的污染 比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體 危害更為嚴(yán)重。微生物多指細(xì)菌和 真菌，可以在一切地方產(chǎn)生，有很 強(qiáng)的繁殖力。空氣中的

4、微生物多數(shù) 附著在灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài) 懸浮在空氣中。,微生物污染是指因微生物產(chǎn)生、附著 而給特定的環(huán)境帶來(lái)的不良影響，由 于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因?yàn)樗?“活的粒子”。 5、正是因?yàn)檫@些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔 凈室必須同時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和 微生物加以控制。國(guó)家藥品監(jiān)督管理 局（SDA）頒布規(guī)范附錄中提出的 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度 級(jí)別就體現(xiàn)了這方面的要求，同時(shí)也 反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其 他工業(yè)潔凈廠的特點(diǎn)。,空氣潔凈技術(shù)在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用,1、空氣潔凈度級(jí)別：現(xiàn)分四級(jí) 2、凈化空調(diào)系統(tǒng)的空氣處理措施 1）空氣過(guò)濾 2）氣流組織與換氣 3）壓力控制 4）綜合凈化措施,

5、空氣潔凈技術(shù)在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用,空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證,由測(cè)試儀器校準(zhǔn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行 確認(rèn)、潔凈度測(cè)定（驗(yàn)證）等幾方 面組成。,空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)的內(nèi)容,1、空氣處理設(shè)備的確認(rèn)。 2、風(fēng)管制作、安裝的確認(rèn)。 3、風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔的確認(rèn)。,空氣凈化系統(tǒng)安裝確認(rèn)的內(nèi)容,4、空調(diào)設(shè)備所用的儀表、測(cè)試儀器一覽表 及檢定報(bào)告。 5、空氣凈化系統(tǒng)操作手冊(cè)、SOP及控制標(biāo)準(zhǔn)。 6、高效過(guò)濾器的檢漏試驗(yàn)。,高效過(guò)濾器檢漏目的,為了通過(guò)測(cè)出允許的泄漏量，發(fā)現(xiàn)高效過(guò)濾 器及其安裝的缺陷所在，以便采取補(bǔ)救措施。 在潔凈室中，高效過(guò)濾器是實(shí)現(xiàn)高潔凈度空 氣凈化的關(guān)鍵設(shè)備。100000級(jí)以上潔凈度級(jí) 別的潔凈室普遍采用

6、高效過(guò)濾器（HEPA)， 但高效過(guò)濾器安裝后能否達(dá)到設(shè)計(jì)要求，在,高效過(guò)濾器檢漏目的,很大程度上取決于HEPA的安裝質(zhì)量。在實(shí)踐中 有許多潔凈室其設(shè)計(jì)是合理的，但工程安裝結(jié)束 后卻未達(dá)到預(yù)定的效果，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)不是污染粒子 超標(biāo)，就是細(xì)菌數(shù)超標(biāo)，并且還往往找不出真正 原因。其實(shí)此類(lèi)事情的發(fā)生，往往是由于HEPA 過(guò)濾器安裝不合理引起的。,檢漏的重要性,1、檢漏試驗(yàn)是粒子測(cè)定的基礎(chǔ)，其重要性 不亞于粒子測(cè)定。 2、檢漏試驗(yàn)和空氣流速達(dá)到了規(guī)定要求， 氣流均勻度也在規(guī)定的控制范圍內(nèi)，則 潔凈度當(dāng)然有了保證。,檢漏方法,1、氣溶膠作塵源，與氣溶膠光度計(jì)配合。 常用氣溶膠：鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）， 因

7、其具有致突變性，現(xiàn)多采用 聚烯烴（PAO)。 2、大氣塵作塵源，與粒子計(jì)數(shù)器配合。,檢漏方法,因?yàn)楣舛扔?jì)讀數(shù)為瞬時(shí)讀數(shù)，便于掃描，巡檢 速度快；而粒子計(jì)數(shù)器讀數(shù)為累積讀數(shù)，不利 于掃描，巡檢速度慢，另外由于在被測(cè)高效過(guò) 濾器上風(fēng)側(cè)往往大氣塵濃度較低，需補(bǔ)充發(fā)煙 才能明顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄漏，而因此氣溶膠光 度計(jì)檢漏法恰恰彌補(bǔ)了粒子計(jì)數(shù)器法檢漏的不 足之處，因此前者采用較多。,檢漏的范圍,1、過(guò)濾器的濾材。 2、過(guò)濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接。 3、過(guò)濾器框架的密封墊和過(guò)濾器組支撐 框架之間。 4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。,檢漏的范圍,PAO法檢漏儀器,1、塵源：PAO溶劑。 2、氣溶膠發(fā)生器：即

8、產(chǎn)生煙霧的裝置。 3、氣溶膠光度計(jì)：即測(cè)定和顯示氣溶 膠濃度的儀器。,PAO法檢漏儀器,氣溶膠發(fā)生器（背部）,PAO法檢漏儀器,氣溶膠發(fā)生器（正面）,PAO法檢漏儀器,上游濃度測(cè)試氣溶膠光度計(jì),PAO法檢漏儀器,下游濃度測(cè)試氣溶膠光度計(jì),PAO法原理,在被檢測(cè)高效過(guò)濾器上風(fēng)側(cè)發(fā)生PAO氣溶膠 作為塵源，在下風(fēng)側(cè)用光度計(jì)進(jìn)行采樣，含塵氣 體經(jīng)過(guò)光度計(jì)產(chǎn)生的散射光由光電效應(yīng)和線(xiàn)性放 大轉(zhuǎn)換為電量，并由微安表快速顯示。采集到的 空氣樣品通過(guò)光度計(jì)的擴(kuò)散室，由于粒子擴(kuò)散引 起燈光強(qiáng)度的差異，經(jīng)測(cè)定這個(gè)光強(qiáng)度，光度計(jì),PAO法原理,便可測(cè)得氣溶膠的相對(duì)濃度。 由此而知，PAO試驗(yàn)實(shí)際測(cè)得的是高效過(guò) 濾器

9、的穿透率，而高效過(guò)濾器其效率與穿透率 存在以下的關(guān)系： K=(1）100% 式中 K高效過(guò)濾器穿透率，； 高效過(guò)濾器效率，。,壓縮空氣,高效過(guò)濾器,1,PAO檢漏方法示意圖,PAO,PAO發(fā)生器,采樣頭,2,檢漏儀,下游濃度氣溶膠光度計(jì),檢漏儀,上游濃度氣溶膠光度計(jì),高效過(guò)濾器檢漏判斷標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)名：潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范 標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：GB500732001 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，由受檢過(guò)濾器下風(fēng)側(cè)測(cè)得的泄漏 濃度換算成穿透率，對(duì)于高效過(guò)濾器，不應(yīng) 大于過(guò)濾器出廠合格穿透率的2倍，對(duì)于D級(jí) 高效過(guò)濾器不應(yīng)大于出廠合格穿透率的3倍。,高效過(guò)濾器檢漏的必要性,1、很多廠家采用粒子計(jì)數(shù)器掃描法，來(lái)判斷潔 凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的

10、設(shè)計(jì)和安裝是否符合要 求，這樣的驗(yàn)證實(shí)際上從邏輯上是不足的。 舉例：1）XXX制藥廠新建的凍干粉針車(chē)間， 在凈化檢測(cè)合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微 粒超標(biāo)。用PAO法進(jìn)行高效過(guò)濾器檢漏后發(fā),高效過(guò)濾器檢漏的必要性,現(xiàn)：百級(jí)區(qū)內(nèi)共有高效過(guò)濾器30個(gè)，結(jié)果20 個(gè)不合格，更換1個(gè)。2）萬(wàn)級(jí)區(qū)域到目前為 止沒(méi)有一個(gè)廠家用PAO法檢漏是一次性合格 的。3）隧道烘箱中的高效過(guò)濾器也是很少 有一次通過(guò)的。 2）、實(shí)際生產(chǎn)中，往往會(huì)遇到比檢測(cè)時(shí)更復(fù),高效過(guò)濾器檢漏的必要性,雜、更惡劣情況：1）檢測(cè)時(shí)為靜態(tài)的，生產(chǎn) 時(shí)動(dòng)態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級(jí) 的，對(duì)過(guò)濾器能力要求也是不一樣的。2）檢 測(cè)時(shí)高效過(guò)濾

11、器為新安裝的，基本上破、漏在 相對(duì)較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種 原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。,高效過(guò)濾器檢漏的必要性,3）檢測(cè)尤其首次檢測(cè)時(shí)，一般選擇背景環(huán)境 相對(duì)理想，空氣凈化機(jī)組又提前開(kāi)機(jī)12小 時(shí)；生產(chǎn)時(shí)就可能遭遇不同惡劣天氣，最多 提前30分鐘開(kāi)機(jī)。不難看出驗(yàn)證及監(jiān)測(cè)時(shí)得 到數(shù)據(jù)比平時(shí)實(shí)際生產(chǎn)，更加理想化，更加 符合要求。所以，針對(duì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品特點(diǎn)和,高效過(guò)濾器檢漏的必要性,要求，國(guó)際 提出百級(jí)下百級(jí)保護(hù)，國(guó)內(nèi)推 行無(wú)菌萬(wàn)級(jí)與非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)保障。二者目的均 是保證產(chǎn)品無(wú)菌和不溶微粒的可控性，但前 提是可靠的硬件保證符合要求的空氣凈化 系統(tǒng)是其中之一。因此，無(wú)菌制劑空氣凈

12、化 系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不 能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測(cè)合格上。,高效過(guò)濾器漏點(diǎn)原因分析,1、安裝人員的責(zé)任心不強(qiáng)，造成安裝不當(dāng)。 2、高效本身漏，缺陷出廠。a)檢驗(yàn)不嚴(yán) b)濾材質(zhì)量不佳 c)運(yùn)輸不當(dāng) d)濾材與邊框 連接不嚴(yán)密。 3、靜壓箱質(zhì)量原因： 1）常規(guī)靜壓箱,高效過(guò)濾器漏點(diǎn)原因分析,特點(diǎn)：（1）材質(zhì)選用1.0鍍鋅板，材質(zhì)太薄 和高效過(guò)濾器連接時(shí)不易受力，容易變形。 （2）靜壓箱壓邊框折邊后通過(guò)焊接與靜壓箱體 連接，因焊接易造成邊框扭曲及不平整故容易 產(chǎn)生漏點(diǎn)。 （3）高效過(guò)濾器和靜壓箱連接時(shí)需配4個(gè)壓片，,高效過(guò)濾器漏點(diǎn)原因分析,分別將高效過(guò)濾器4個(gè)邊角和靜壓箱壓住，壓 片對(duì)過(guò)濾器的壓力不均勻，故連接不密封。,邊框,靜壓箱體,密封層,高效過(guò)濾器,絲桿,壓片,壓片示意圖,高效過(guò)濾器漏點(diǎn)原因分析,2）新型靜壓箱 特點(diǎn)：（1）材質(zhì)為1.5熱鍍鋅板，由于材 質(zhì)比常規(guī)靜壓箱厚，故和高效過(guò)濾器連接時(shí) 受力后不會(huì)變型。 （2）靜壓箱及壓邊由沖床一次性沖壓