1、內(nèi)科學(xué)各論疾病部分 家族性高膽固醇血癥 內(nèi)容課件模板,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,身體部位：,全身。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,科室：,心血管內(nèi)科。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,簡(jiǎn)介：,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)是一種常染色體顯性遺傳性疾病。本癥的發(fā)病機(jī)制是細(xì)胞膜表面的LDL受體缺如或異常，導(dǎo)致體內(nèi)LDL代謝異常，造成血漿總膽固醇(TC)水平和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平升高。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,家族性高膽固醇血癥原因_由什么原因引起家族性高膽固醇血癥 (一)發(fā)病原因 FH

2、發(fā)病原因是LDL受體基因的自然突變。 Goldstein和Brown鑒定出基因突變的不同類型，包括缺失、插入、無義突變和錯(cuò)義突變。迄今，已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種LDL受體基因突變，可分為五大類型： 1,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,.類突變 其特點(diǎn)是突變基因不產(chǎn)生可測(cè)定的LDL受體，細(xì)胞膜上無LDL受體存在。是最常見的突變類型，約占所發(fā)現(xiàn)突變的半數(shù)以上。用抗LDL受體多克隆或單克隆抗體檢測(cè)，證實(shí)該類突變的LDL受體基因幾乎不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生極微量的LDL受體前體。故此類突變的LDL受體基因?yàn)闊o效等位基因，又稱,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,無受體合成型突變。命名為受體-O型(R-O

3、)。I類突變的分子基礎(chǔ)可能包括LDL受體基因點(diǎn)突變，導(dǎo)致終止在編碼受體的密碼之前;啟動(dòng)子突變阻斷mRNA的轉(zhuǎn)錄;內(nèi)含子與外顯子連接處突變使mRNA拼接發(fā)生異常和大片段基因DNA缺失等。最近發(fā)現(xiàn)一例受體陰性型病人，其LDL受體基因的外顯子1,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,3與內(nèi)含子15的Alu序列間缺失5.0kb片段，形成外顯子13與Alu重組。 2.類突變 其特點(diǎn)是突變基因合成的LDL受體在細(xì)胞內(nèi)成熟和運(yùn)輸障礙，細(xì)胞膜上LDL受體明顯減少。亦是較常見的突變類型。突變的基因可產(chǎn)生LDL受體前體，多數(shù)分子量正常，故命名為R-120。分析發(fā)現(xiàn)這,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因

4、：,類受體前體的加工修飾發(fā)生障礙。該類突變的分子基礎(chǔ)尚不十分清楚。有實(shí)驗(yàn)證明，這類LDL受體可被抗LDL受體的單克隆抗體識(shí)別，說明這類前體在結(jié)構(gòu)上并無變化。Scheckman等對(duì)類似類突變的一種酵母轉(zhuǎn)換酶進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該酶的這種缺陷主要是NH2端疏水性信號(hào)鏈中單個(gè)氨基酸發(fā)生了改變,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,導(dǎo)致信號(hào)鏈不能脫離酶蛋白，結(jié)果這種酶蛋白進(jìn)入高爾基器的速率僅為正常的2%。將酵母酸性磷酸酶的基因在體外誘導(dǎo)類似突變，導(dǎo)致信號(hào)鏈不能脫離受體前體，使其進(jìn)入高爾基器加工修飾發(fā)生障礙。型突變主要影響LDL受體的1區(qū)和2區(qū)，以錯(cuò)義突變?yōu)槎嘁?。然而，由單個(gè)氨基酸殘基替換或小段DNA

5、缺失,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,引起LDL受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或成熟受阻的機(jī)制尚未完全闡明。 3.類突變 其特點(diǎn)是突變基因合成的LDL受體可到細(xì)胞表面，但不能與配體結(jié)合。突變的LDL受體基因分子量基本正常，命名為R-160b-，亦有R-140b-和-210b-。型突變因累及LDL受體1區(qū)重復(fù)片段27或2區(qū),內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,重復(fù)片段A而干擾受體與配體間的正常結(jié)合。研究表明，此類突變的LDL受體前體可被抗LDL受體的單克隆抗體識(shí)別，分子量亦比成熟受體的分量小40kD，說明受體前體加工修飾過程正常。然而這類突變的受體結(jié)合125I-LDL不超過正常的15%，提

6、示成熟LDL受體與125I-LDL結(jié)合異常的分,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,子基礎(chǔ)可能是受體結(jié)合域氨基酸序列發(fā)生變化。已知LDL受體結(jié)合域有7個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列都具有同源性，因此所編碼的DNA序列很容易缺失或形成雙倍體出現(xiàn)錯(cuò)誤配對(duì)，而使受體結(jié)合域的結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，導(dǎo)致與LDL的親和性降低。 4.類突變 此類突變主要是成熟的LDL受體到達(dá)細(xì)胞表面,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,后不能被覆陷聚集成族，細(xì)胞雖能結(jié)合LDL，但不出現(xiàn)內(nèi)移，亦稱內(nèi)移缺陷型突變。該型突變累及LDL受體的跨膜區(qū)(4區(qū))和C端尾區(qū)(5區(qū))。Lehrman等研究表明，LDL受體基因的17、18外

7、顯子單個(gè)堿基突變即可導(dǎo)致內(nèi)移缺陷型。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，2名類突變的FH純合子，其LDL受體,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,基因突變?yōu)閮?nèi)含子15與3端非翻譯區(qū)的18外顯子之間的DNA序列分別缺失5.0kb和7.8kb，形成Alu-Alu序列重組，細(xì)胞合成的受體均缺乏跨膜域和胞漿域。這種截短的LDL受體大部分分泌到培養(yǎng)液中，僅少部分黏附在細(xì)胞表面非覆陷處，雖能結(jié)合LDL，但不發(fā)生內(nèi)移。 5.類突,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,變 這一類LDL受體突變是發(fā)生在表皮生長(zhǎng)因子前體同源域，其特點(diǎn)是LDL受體的合成、與LDL的結(jié)合以及其后的內(nèi)移均正常，但受體不能再循環(huán)到細(xì)胞膜上。

8、這種缺陷的LDL受體與LDL結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞后，在溶酶體內(nèi)兩者不能分離而同時(shí)被降解。 此外，Lehrman報(bào)道，黎巴嫩FH發(fā)病率較高,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,對(duì)4名FH純合子患者的LDL受體基因研究，發(fā)現(xiàn)其基因突變發(fā)生在編碼突變第二結(jié)構(gòu)域含Cys序列中段的密碼突變成終止密碼，結(jié)果LDL受體缺乏O-連接糖鏈、跨膜域及胞漿域，共缺失160個(gè)氨基酸殘基。這種突變的LDL受體基因被稱之為“黎巴嫩等位基因”。 最近Kajinami等研究了,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,35例無親緣關(guān)系的FH雜合子受體基因。隨后分析此兩例家庭成員的LDL受體基因，發(fā)現(xiàn)凡是FH患者，均出現(xiàn)相

9、同的異常LDL受體基因DNA片段。由于他們均生長(zhǎng)在日本的Tonami地區(qū)，這些患者被稱為“FH-Tonami”。 (二)發(fā)病機(jī)制 由于LDL受體的缺陷可產(chǎn)生體內(nèi)LDL代,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,謝雙重異常，即LDL產(chǎn)生增加和分解減慢，其中最突出的異常是LDL從血漿中分解代謝減低。將已用放射性核素標(biāo)記的LDL靜脈注射進(jìn)入正常人體內(nèi)，24h內(nèi)血漿中LDL平均分解代謝率為45%;同樣的LDL靜脈注射入雜合子FH患者體內(nèi)，24h內(nèi)血漿LDL平均分解代謝率為28.7%;而純合子患,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,者體內(nèi)LDL平均分解代謝率為17.6%。這些結(jié)果支持從雜合子

10、FH到純合子FH，隨著體內(nèi)LDL受體活性降低加重，LDL從血漿中清除也相應(yīng)減少。 在FH患者，除了血漿中LDL分解代謝減慢外，還存在體內(nèi)LDL過多地產(chǎn)生。在LDL受體正常時(shí)，部分IDL可直接被肝臟LDL受體攝取而進(jìn)行,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,病因：,分解代謝，另一部分IDL則轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。而在FH，由于LDL受體缺陷，使IDL的直接分解代謝受阻，造成更多的IDL轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)DL。所以，F(xiàn)H患者體內(nèi)LDL的產(chǎn)生明顯增加。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,家族性高膽固醇血癥癥狀_家族性高膽固醇血癥有什么癥狀 FH患者的臨床表現(xiàn)取決于其LDL受體缺陷的嚴(yán)重程度。典型雜合子型

11、FH患者的血漿膽固醇濃度是正常人的23倍，且在兒童時(shí)期便可測(cè)定出高膽固醇血癥。但有些雜合子FH病人的血漿膽固醇濃度可以是正?；騼H稍有升高，這提示基因缺陷所,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,致的受體功能異?？赡苡谐潭壬系牟町?。曾有報(bào)道純合子FH的后代血漿膽固醇濃度基本正常。 國(guó)內(nèi)的研究表明，多數(shù)確診的雜合子FH病人的血漿膽固醇濃度只稍高于同性別、同年齡組正常人的95%上限。說明我國(guó)人群中雜合子FH病人的LDL受體基因缺陷可能有不同的特點(diǎn)，或其表達(dá)更多地受環(huán)境因素,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,的影響。國(guó)內(nèi)對(duì)8例純合子FH和15例雜合子FH患者的血清載脂蛋白含

12、量變化進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)FH患者血清高密度脂蛋白(HDL)-C和載脂蛋白(Apo)A有明顯的降低，其機(jī)制有待闡明。他們也發(fā)現(xiàn)純合子FH患者的皮膚成纖維細(xì)胞上HDL受體結(jié)合能力及清除膽固醇的能力明顯增高，這種改變是否,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,與HDL-C和Apo A水平降低有關(guān)尚不清楚。 高膽固醇血癥也促使膽固醇在其他組織沉著。例如吞噬了膽固醇的巨噬細(xì)胞可引起各部位在肌腱出現(xiàn)結(jié)節(jié)性腫脹，稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累為多見。在眼瞼也可發(fā)生類似的膽固醇沉著，引起扁平狀黃色瘤;角膜的膽固醇浸潤(rùn)則引起角膜弓。不過,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,后兩者表現(xiàn)

13、并非FH所特有，也可發(fā)生于其他類型的高脂血癥，亦偶見于正常人。隨著年齡的增長(zhǎng)，肌腱黃色瘤則更為常見，約75%的FH病人最終會(huì)出現(xiàn)肌腱黃色瘤。但也應(yīng)該注意到，由于肌腱黃色瘤并不是所有的FH病人都會(huì)出現(xiàn)，所以沒有發(fā)現(xiàn)肌腱黃色瘤并不能排除該病的診斷。 在男性雜合子型FH患,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,者，3040歲時(shí)便可患有冠心病。男性預(yù)期23%患者在50歲以前死于冠心病，50%以上的男性患者在60歲時(shí)已有明顯的冠心病癥狀。而在女性雜合子FH患者雖也易患冠心病，但發(fā)生冠心病的年齡較男性患者晚10年左右。 純合子FH患者是由于從其父母各遺傳獲得一個(gè)異常的LDL受體基因，患,內(nèi)科學(xué)

14、疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,者體內(nèi)無或幾乎無功能性的LDL受體，因而造成患者血漿膽固醇水平較正常人高出68倍。常較早發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，多在10余歲時(shí)就出現(xiàn)冠心病的臨床癥狀和體征，如得不到有效的治療，這些病人很難活到30歲。 純合子FH的一個(gè)特征性表現(xiàn)是，在降主動(dòng)脈易發(fā)生廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化。由于膽固醇和,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,其他脂質(zhì)浸潤(rùn)主動(dòng)脈瓣葉，也可發(fā)生主動(dòng)脈瓣狹窄。冠狀動(dòng)脈亦有典型的粥樣斑塊，但管腔狹窄常見于冠狀動(dòng)脈開口處。其他部位的動(dòng)脈亦可發(fā)生粥樣硬化。例如頸動(dòng)脈粥樣硬化可引起頸動(dòng)脈狹窄，可在頸動(dòng)脈部位聽到血管雜音。 B型超聲儀對(duì)檢查和隨訪FH

15、患者的心血管改變最為敏感。雖然在早期患者并無臨,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,床表現(xiàn)，體格檢查和心電圖均未發(fā)現(xiàn)異常改變，但B型超聲檢查?？砂l(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈根部硬化。隨著心絞痛癥狀的出現(xiàn)以及高膽固醇血癥持續(xù)時(shí)間的增長(zhǎng)(即年齡增大)，主動(dòng)脈根部硬化逐漸加重，同時(shí)可出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣鈣化和(或)左冠狀動(dòng)脈主干狹窄。 最近有人對(duì)197例雜合子FH患者進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈造影研究,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,發(fā)現(xiàn)其中15%有冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張(指冠狀動(dòng)脈的局限或彌漫性擴(kuò)張，其直徑超過了相鄰正常冠脈的1.52倍)，并同時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張與血漿HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，因而認(rèn)為FH者

16、易發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤樣性疾病。 FH患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性顯然與其血漿膽固醇水平升高的程度和時(shí)間,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,有著密切的關(guān)系。有人研究了17例純合子FH患者，將血漿膽固醇濃度與患者診斷FH后的時(shí)間(年)相乘，即計(jì)算出患者的動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)系數(shù)(血漿膽固醇年)，該系數(shù)能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。 1.單純性家族性高膽固醇血癥的診斷依據(jù) (1)血漿膽固醇的濃度超過9,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,.1mmol/L(350mg/dl)，診斷FH幾乎無困難。 (2)血漿LDL呈持續(xù)性增高，出生后即可測(cè)知。 (3)如合并以下其他

17、表現(xiàn)則更支持FH的診斷： 患者本人或其第一級(jí)親屬中有肌腱黃色瘤者。 患者第一代親屬中有高膽固醇血癥者。 患者家庭成員中有兒童期,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,就被檢出有高膽固醇血癥者。 2.雜合子家族性高膽固醇血癥 血漿膽固醇濃度為6.59.1mmol/L(250350mg/dl)，若同時(shí)有上述其他特征之一者，則可作出FH的診斷。 有人根據(jù)患者的家族史、檢出時(shí)的年齡和血漿膽固醇水平，提出了FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)，其特異性和,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,癥狀及病史：,敏感性分別為98%和87%。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,診斷：,家族性高膽固醇血癥鑒別診斷_

18、如何診斷家族性高膽固醇血癥 需要與FH相鑒別的是多基因高膽固醇血癥。一般說來，典型的多基因高膽固醇血癥者其血漿膽固醇水平僅輕度升高，在兒童期并不表現(xiàn)出來，不伴有肌腱黃色瘤，在第一級(jí)親屬中也不表現(xiàn)顯性遺傳。然而，早發(fā)性冠心病的陽(yáng)性家族史對(duì)兩者鑒別無,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,診斷：,幫助，因?yàn)樵贔H和多基因高膽固醇血癥均可有早發(fā)性冠心病的陽(yáng)性家族史。大約10%的FH患者亦同時(shí)有高三酰甘油血癥。對(duì)于這一部分病人，難以與家族性混合型高脂血癥相鑒別，除非同時(shí)發(fā)現(xiàn)病人有上述其他的臨床特征。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,并發(fā)癥：,家族性高膽固醇血癥并發(fā)癥_家族性高膽固醇血癥有哪些并發(fā)癥

19、本病患者中并發(fā)冠心病的比例明顯增高、發(fā)病早、程度重，預(yù)后差;此外還有主動(dòng)脈(降主動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等)廣泛粥樣硬化;冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張等。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,家族性高膽固醇血癥治療方法_如何治療家族性高膽固醇血癥 (一)治療 1.飲食治療 對(duì)FH患者來說是一種很重要的方法。有研究表明，F(xiàn)H患者對(duì)飲食治療的反應(yīng)較血漿膽固醇水平正常者和血漿膽固醇水平輕度升高者更為敏感。動(dòng)物試驗(yàn)已證實(shí)，食物中的膽固醇和脂肪酸可下調(diào)肝細(xì)胞膜上LDL,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,受體的活性，所以，對(duì)于FH患者應(yīng)限制這兩類飲食成分的攝入。 2.降脂藥物 -羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-

20、CoA)還原酶抑制劑是治療FH患者的首選藥物，與其他降脂藥物如膽酸螯合劑合用，則可使70%的雜合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。FH患者對(duì)降脂藥物的反應(yīng)取決于,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,個(gè)體自身LDL受體突變的類型及其殘存的LDL受體活性程度。其他因素也影響HMG-CoA還原酶抑制劑治療FH患者的效果，其中最突出的因素是在Apo E3基因型者為40.7%，而在Apo E2基因型者為46.5%。 基于目前對(duì)于HMG-CoA還原酶抑制降膽固醇的作用機(jī)制，一般認(rèn)為,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,這類藥物對(duì)于純合子型FH患者無治療效果。但最近有報(bào)道對(duì)于無LDL受體

21、功能活性的FH患者，辛伐他汀(Simvastain)可使其膽固醇水平降低30%，提示辛伐他汀可能還具有其他降膽固醇作用機(jī)制。 3.血漿LDL分離法 是治療FH的有效方法。有報(bào)道某些病人已接受這種治療長(zhǎng)達(dá)16年,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,雖然這些患者在童年時(shí)期的血漿膽固醇水平高于25.0mmol/L，然而30年后仍然無冠心病的臨床表現(xiàn)。 4.中藥 國(guó)內(nèi)報(bào)道應(yīng)用問荷降脂片(由中藥問荊、荷葉、川芎、花椒等組成)治療5例純合子FH的臨床效果，治療15個(gè)月后，血漿膽固醇水平從19.22mmol/L(742mg/dl,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性高膽固醇血癥,治療：,)降至14.81mmol/L(572mg/dl)，且無明顯副作用。 (二)預(yù)后 男性雜合子型FH患者，3040歲時(shí)便可患有冠心病。男性預(yù)期23%患者在50歲以前死于冠心病，50%以上的男性患者在60歲時(shí)已有明顯的冠心病癥狀。而在女性雜合子FH患者雖也易患冠心病