1、離子通道概論及鈣通道阻滯藥,第二十一章,Introduction to ion channels and calcium channel blockers,目的和要求,掌握：鈣通道阻滯藥的分類、藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；典型鈣通道阻滯藥的特點(diǎn)及應(yīng)用。 熟悉鈣通道阻滯藥的作用方式。 了解離子通道的分類及作用于離子通道的藥物。,一、 離子通道（ion channels）：細(xì)胞膜，跨膜蛋白質(zhì) 通透性（permeation） Ca2+ 、Na+、 K+、Cl- 選擇性（selectivity） 門控性（gating）,第一節(jié) 離子通道概論 Introduction to ion channel

2、,按通道激活方式： 1. 電壓門控離子通道（voltage gated channels，VGC） 2. 化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels，LGC ) 按對(duì)離子選擇性： 1.鈉通道 2.鈣通道 3.鉀通道 4. 氯通道,二、分類,鈉通道 sodium channels,主要電壓門控 功能：維持可興奮細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo) 阻斷劑： 河豚毒素（TTX） 芋螺毒素（CTX）,鈣通道 calcium channels, 是 Ca2+ 0 內(nèi)流通道，調(diào)節(jié) Ca2+ i 濃度 電壓門控鈣通道： L型( DHPs 敏感的鈣通道） T型：調(diào)節(jié)心臟自律性 N型 P型 Q型 R型 受體調(diào)

3、控性鈣通道 Ryanodine和IP3受體通道,心肌細(xì)胞,鉀通道 potassium channels,1.電壓門控鉀通道 參與心肌細(xì)胞AP復(fù)極1,3期和竇房結(jié)、房室結(jié)、?？舷到y(tǒng)的起搏電流。 2.鈣依賴性鉀通道(Kca) 反饋性調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張 3.內(nèi)向整流鉀通道 維持4相RP、參與3相復(fù)極。尤其是 KATP 通道在心肌缺血、缺氧、ATP減少時(shí)開放。,電壓敏感氯通道：1、2、3型 GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥） Na+-k+-2Cl 和Na+-2Cl轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）,氯通道 chloride channels,三、生理功能,細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性 興奮-收縮偶聯(lián)和興奮分泌偶聯(lián) 調(diào)節(jié)血管平

4、滑肌的活動(dòng) 參與細(xì)胞膜跨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 維持細(xì)胞的形態(tài)和功能的完整,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯藥 局麻藥、抗癲癇藥、類抗心律失常藥 二、作用于鉀通道的藥物 1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：阻滯KATP 磺酰脲類- 降低血糖； 索他洛爾- 抗心律失常 2.鉀通道開放藥（PCOs）： KATP，促鉀外流 克羅卡林、吡那地爾等（擴(kuò)張血管）-高血壓、心絞痛、心梗、CHF等,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 Calcium Channel Blockers,CCB,鈣通道阻滯藥：是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。,類 選擇性作用于L型鈣通道

5、的藥物 a類 二氫吡啶類：硝苯地平 nifedipine b類 地爾硫卓類：地爾硫卓 diltiazem c類 苯烷胺類：維拉帕米 verapamil 類 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥 氟桂利嗪等,一 分類（ IUPHAR ）,電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門控系統(tǒng),(A=0, I=1),(A=1, I=1),(A=1, I=0),A,I,A:激活門，I：失活門,Nif,復(fù)極化,Ver Dil,二、CCB的作用機(jī)制,Ver和Dil與激活或失活態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化或保持失活態(tài)；Nif與失活態(tài)結(jié)合，阻止向靜息態(tài)轉(zhuǎn)化,無(wú),有,有,頻率依賴性,失活態(tài),激活態(tài),激活態(tài),作用方式,Nifedipine,D

6、iltiazem,Verapamil,2.作用選擇性：ver、dil對(duì)心臟選擇性高，對(duì)陣發(fā)性 室上性心動(dòng)過速效果好；nif 對(duì)血管選擇性高,鈣離子的生理作用 心臟起搏，房室傳導(dǎo)，心肌、血管收縮 骨骼肌、平滑肌收縮 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和腺體分泌 血小板聚集和血栓形成,鈣超負(fù)荷 心腦缺血再灌注損傷 心律失常、高血壓,三、藥理作用,藥理作用 1.對(duì)心臟的作用（1）負(fù)性肌力作用：心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，興奮-收縮脫偶聯(lián)，心收縮性 維拉帕米地爾硫卓硝苯地平,硝苯地平明顯舒張血管血壓反射性交感神經(jīng)活性輕微的正性肌力作用,但在體心臟，硝苯地平反而有正性心??？,（2）負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用： 阻滯Ca2+內(nèi)流，竇房

7、結(jié)和房室結(jié)（0、4相）自律性；傳導(dǎo)性不應(yīng)期，有利抗心律失常。 維拉帕米地爾硫卓硝苯地平（療效差）。,（1）血管平滑?。菏鎻? AV；抑制血管的重構(gòu)，改善順應(yīng)性 舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管） 改善心 肌供血，治療各型心絞痛。 舒張腦血管治療缺血性腦病，如尼莫地平 舒張外周血管治療高血壓、外周血管痙攣病， 如硝苯地平等 （2）松弛支氣管較明顯，對(duì)胃腸、輸尿管、子宮舒張,2.平滑肌作用：舒張,硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓擴(kuò)冠狀動(dòng)脈 + + + + + + + + +擴(kuò)外周血管 + + + + + +心率 0，+ + - -心收縮力 0，+ - -,三種鈣拮抗藥對(duì)心血管作用的比較,+ 增加 - 減

8、少 0 無(wú)影響,3抗動(dòng)脈粥樣硬化 Ca2+內(nèi)流，減輕鈣超載所致動(dòng)脈壁損傷 抑制平滑肌增殖，血管 順應(yīng)性。 抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。 增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，膽固醇。,紅細(xì)胞：Ca2+, 膜脆性, 易破壞溶血； 血小板：Ca2+, 激活血小板集聚。 CCB阻滯外Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+，穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制血小板集聚,4. 對(duì)紅細(xì)胞、血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響,5. 對(duì)腎功能的影響,舒張血管降低血壓同時(shí)，腎血流量, 并有排鈉利尿作用 。 CCB對(duì)腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中有重要意義,體內(nèi)過程,口服吸收好，但首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)。PO劑量注射劑量 血漿蛋白結(jié)合率均在9

9、0%以上 表觀分布容積都在40L以上，分布廣 主要經(jīng)肝代謝，肝功不好要減量,1高血壓 ：各期高血壓，也可降低肺動(dòng)脈壓 擴(kuò)張血管作用強(qiáng)效佳二氫吡啶類 兼有冠心病者硝苯地平緩釋劑為宜 伴有腦血管病者尼莫地平 伴有快速性心律失常者維拉帕米,臨床應(yīng)用,2心絞痛：各型心絞痛 變異型：選用擴(kuò)血管強(qiáng)的CCB，常首選硝苯地平。 穩(wěn)定（勞累）型：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平+ 阻斷藥 不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓,3. 心律失常:室上性快速型心律失常 維拉帕米、地爾硫卓， 不用硝苯地平 室上性心動(dòng)過速療效好 房顫、房撲有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律） 4腦血管疾?。?尼莫地平、氟桂嗪治療蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣,5其他： 外周血管雷諾??； 呼吸系統(tǒng)哮喘 消化系統(tǒng)急性胃腸痙攣；生殖系統(tǒng)痛經(jīng) 泌尿系統(tǒng)輸尿管絞痛 動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤的輔助用藥等。,不 良 反 應(yīng),一般不良反應(yīng),血管擴(kuò)張,顏面潮紅,踝部水腫,頭暈頭痛,總的來(lái)說較安全，但選擇性差，作用范圍廣,硝苯地平維拉帕米地爾硫卓,便秘,2. 嚴(yán)重不良