1、細菌耐藥與抗菌藥物的合理使用,濱州醫(yī)學院附屬煙臺海港醫(yī)院 急診科 王功軍,前言,細菌的功與過 楊過與小龍女,主要內(nèi)容,當前抗菌藥物使用情況 當前細菌耐藥情況 流行病學 耐藥機制 細菌耐藥的原因 合理使用抗菌藥物 控制或減緩細菌耐藥的對策,目前抗生素應(yīng)用狀況,應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問的應(yīng)用 人類用(50%) 醫(yī)院20% 20%-50%不需要 社區(qū)80% 農(nóng)業(yè)用(50%) 治療性20% 40%-80%高度懷疑 預防或促生長80%,我國抗生素使用現(xiàn)狀,醫(yī)生處方中抗生素所占比例： 城區(qū)感冒患者占70% 農(nóng)村感冒患者占85-92% 抗生素抑菌與殺菌聯(lián)合使用 城區(qū)感冒患者使用2種抗生素占51% 聯(lián)合使用

2、中不正確占22% 農(nóng)村感冒患者使用 2種抗生素占42% 聯(lián)合使用中不正確的占72-84%,我國抗菌藥物實際使用率,三級醫(yī)院70% 二級醫(yī)院80% 一級醫(yī)院90% WHO最新統(tǒng)計資料 我國住院患者抗生素使用率為80%(國際水準30%),抗菌藥物耐藥性嚴重,MRSA 70%、MRCNS 80%,居全球前列 紅霉素耐藥肺炎鏈球菌70%以上全球前列 喹諾酮類耐藥大腸埃希菌60%全球首位 產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌40% 耐亞胺培南銅綠假單胞菌20%30% 泛耐銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌510%,細菌耐藥機制,產(chǎn)酶機制 改變靶位 孔道蛋白缺失 泵出機制 L菌株 生物膜,耐藥機制生物膜,滲透

3、限制 生長速度的影響 休眠菌（persisters）： 初始的細菌CFU呈對數(shù)級減少后，再增加抗生素濃度不再對剩下的細菌有殺滅作用，最終導致了被膜菌的高度耐藥,ESBLs 酶(A),主要由克雷白菌屬和大腸桿菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生 質(zhì)粒介導傳播 在體外試驗中，可使三代頭孢和氨曲南的抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍 加克拉維酸可使其抑菌環(huán)擴大(5mm) 碳青烯類.酶抑制劑.頭霉素類,金屬酶(B),多見于擬桿菌屬.軍團軍屬.黃桿菌屬.沙雷氏菌屬 酶活性部位含2價金屬離子,Zn2+為主 染色體介導 滅活碳青烯類.頭孢類.青霉素類 可被EDTA所以致,Amp C酶,主要由陰溝腸桿菌.弗勞地枸櫞酸桿菌 和銅

4、綠假單胞菌產(chǎn)生 染色體介導 碳青烯類.頭孢四代有效,抗生素分類及耐藥機制,常見的非發(fā)酵菌有哪些？,汪復，張嬰元. 實用抗感染治療學 2004,假單胞菌屬 銅綠假單胞菌,非發(fā)酵菌,不動桿菌屬 鮑曼不動桿菌,窄食單胞菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌,伯克霍爾德菌屬 洋蔥伯克霍爾德菌,產(chǎn)堿桿菌屬,黃桿菌屬,非發(fā)酵菌耐藥的主要機制,賈文祥，主編。醫(yī)學微生物學，人名衛(wèi)生出版社，2005年,產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)： ESBLs AmpC酶 非金屬碳青酶烯酶 金屬酶 降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度： 孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進入菌體內(nèi) 主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外,MDR（多重耐藥） 指細菌對包括頭孢菌素類

5、、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等抗生素中的至少3類耐藥。 XDR(極端耐藥） 指細菌除對粘菌素、舒巴坦、替甲環(huán)素可能敏感外，對臨床上常見的抗生素均不同程度耐藥。 PDR（泛耐藥） 全部耐藥,什么是MDR/XDR/PDR？,哪些細菌容易發(fā)生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,mecA基因可以通過基因水平轉(zhuǎn)移獲得,細胞壁,細胞膜,b,

6、-lactam,M,M,PBP2a,b,-lactam,M,b,-lactam,M,耐酶b-內(nèi)酰胺類抗生素,耐酶-內(nèi)酰胺類抗生素很難與PBP2a結(jié)合，因此在PBP失活的情況下， 有賴于PBP2a的存在，細菌仍能合成完整的細胞壁。,Mec-A,細胞漿,葡萄球菌的分類,MRS 耐甲氧西林葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固霉陰性葡萄球菌 MSSA 對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌 MSCNS 對甲氧西林敏感凝固霉陰性葡萄球菌,萄葡球菌對甲氧西林耐藥的含義,葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌）對甲氧西林耐藥，其含義是： 對所有-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 對絕大多數(shù)大

7、環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等同時耐藥 治療藥物應(yīng)首選糖肽類抗生素,NCCLS提示：確定或懷疑MRS感染，應(yīng)首選糖肽類抗生素治療，-內(nèi)酰胺類即使體外藥敏結(jié)果為敏感，也要避免使用，因為治療過程中可能出現(xiàn)耐藥而失敗,細菌產(chǎn)生MDR/PDR的主要誘因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗生素濫用！,ESBL陽性率56%,ESBL陽性率55%,MRSA發(fā)生率與三代頭孢使用量關(guān)系,三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性,三代頭孢菌素的消費量與產(chǎn)ESBLs 菌株的相關(guān)性研究,OR=17.8,Asensio A,et al. Clin Infec

8、t Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.,減少三代頭孢菌素用量,可顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株的出現(xiàn),三四代頭孢吡肟與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生相關(guān)性,頭孢菌素用量的增加與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生增加相關(guān) 頭孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033) 頭孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001) 頭孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270),Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.,四代頭孢菌素與VRE的相關(guān)性,

9、一項抗菌藥物消費量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究 抗菌藥物消費量的變化: 頭孢他啶:9600 g 99 g 頭孢噻肟:6314 g 732 g 頭孢吡肟:0 g 5396 g 結(jié)果： VRE的檢出率:19% 26% 結(jié)論：VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān),KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87.,碳青霉烯類與MDR綠膿的相關(guān)性,亞胺培南的使用不僅與銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥顯著相關(guān)，同時 與銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢他啶的耐藥顯著相關(guān),Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGE

10、NTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.,鮑曼不動桿菌和碳青霉烯藥物的使用,- X Corbella et al, JCM 38:4086, 2000,2、3階段是早期和晚期干預,92,非發(fā)酵菌感染增多及耐藥的主要原因,第三代頭孢菌素大量使用,選擇作用,碳青酶烯類使用增多,銅綠及不動桿菌等非發(fā)酵菌感染比例增多,產(chǎn)ESBL/AmpC株增多,喹諾酮與MRSA的相關(guān)性,一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用 結(jié)果顯示： 結(jié)論：喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素,Graffunder EM, Venezia RA. J An

11、timicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,喹諾酮類與MDRP的相關(guān)性,一項病例-對照研究，分析多重耐藥銅綠假單胞 菌（MDRP）產(chǎn)生的危險因素 結(jié)果: 結(jié)論：喹諾酮類藥物與產(chǎn)生MDR銅綠假單胞菌具有相關(guān)性,藥物不合理應(yīng)用,直接影響醫(yī)療質(zhì)量 降低藥物療效 引發(fā)不良反應(yīng) 浪費醫(yī)藥資源 甚至會造成患者死亡 患者使用的藥物過多 一次處方量過大 超適應(yīng)證用藥 偏愛價格昂貴藥物與新藥 濫用抗生素以及患者不適當?shù)淖晕爷煼ǖ?合理用藥的定義,有效 安全 適當 經(jīng)濟,合理是相對于不合理的！,安全,有效,經(jīng)濟,抗菌藥物的分類及作用機理,青霉素類 氨芐青霉素 鄰氯青霉

12、素,RNA 合成抑制,喹諾酮類,利福霉素類,核酸合成抑制,胞質(zhì)膜抑制,多粘菌素 B,DNA 合成抑制,磷霉素,頭孢菌素類 頭霉素類,大環(huán)內(nèi)酯類 麥迪霉素 紅霉素,氯霉素,蛋白質(zhì)合成抑制,細胞壁合成抑制,四環(huán)素類,氨基糖苷類,抗菌藥物分類（按功能）,繁殖期殺菌劑 靜止期殺菌劑 快速抑菌劑 慢速抑菌劑 青霉素類，頭孢 氨基糖 四環(huán)素類， 如磺胺藥 菌素類，-內(nèi)酰 甙類， 氯霉素， 類，環(huán)絲 胺酶抑制劑，單 多粘菌 大環(huán)內(nèi)酯 氨酸等 環(huán)類，頭霉素類 素類 類，林可 衍生物，青酶烯 霉素類等 類，頭孢烯類， 磷霉素，多肽類,長半衰期 頭孢三嗪：6-8h 羅紅霉素：11.9h 阿齊霉素：41h 培氟沙星

13、：7.5-11h 洛美沙星：6.81-7.45h 氟羅沙星：10h 1-2次/天給藥即可,短半衰期 大多數(shù)青霉素：1h 泰能：1h左右 個別三代頭孢 四代頭孢 1-2h 宜一日量分多次給,抗菌藥物按半衰期分類,抗菌藥物藥動學特點 口服制劑吸收率80%的藥： 阿莫西林，頭孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹諾酮，甲硝唑，復方四 素，復方新諾明 易通過血腦屏障的藥： 磺胺類，青霉素，頭孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，萬古霉素，甲硝唑，氟喹諾酮類 易穿透細胞膜的藥： 氟喹諾酮，異煙肼，吡嗪酰胺,抗菌藥物藥動學特點,胃腸濃度高的藥萘啶青霉素，氨基糖甙類 骨組織濃度高的藥氯霉素，林可霉素，頭孢孟

14、多 肝膽汁中濃度高的藥菌必治，哌拉西林，頭孢派酮，益保世靈 尿液濃度高的藥哌拉西林，頭孢呋辛，頭孢西丁，頭孢美唑，菌必治， 頭孢噻肟，氟喹諾酮類，氨基甙 萬古霉素，氟康唑等,抗菌活性強（包括耐藥菌株） 殺菌速度快 良好的藥代/藥效學特點： 靶組織分布濃度高 持久維持血藥濃度高于致病菌MIC 達到最佳的AUIC和Cmax/MIC值 預防并減少耐藥產(chǎn)生,合理應(yīng)用抗菌藥物的原則,藥敏試驗的臨床意義,高度敏感(S)常規(guī)劑量時的平均血濃度超過MIC的5倍以上，用常規(guī)劑量通常有效 中度敏感(I)常規(guī)劑量時的平均血濃度等于或略高于MIC，需用高劑量或?qū)λ幬餄饪s部位的感染可能有效 耐藥(R)藥物的MIC高于其

15、常規(guī)劑量時的血濃度，通常治療無效,如何區(qū)分污染、定植和感染？,污染 標本+易污染常見菌 定植 細菌學（+）臨床支持 致病力 感染 細菌學（+）+臨床支持,PK / PD 主要參數(shù),（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,MIC：為MIC90值,PK/PD應(yīng)用,抗生素后效應(yīng)(PAE),指體內(nèi)藥濃度雖已MIC, 仍在一定時間內(nèi)發(fā)揮持續(xù)抑菌作用 氨基甙類：體內(nèi)4-8h對金葡，肺炎克雷伯 銅綠假單胞仍有作用 大環(huán)內(nèi)酯類：體內(nèi)3-3.5h，對流感桿菌， 肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌仍有作用,早期恰當強有力的抗生素治療,短療程 在可能

16、情況下降階梯,“降階梯治療”,早期效有抗生素治療：黃金6小時,低血壓發(fā)生后第1h內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9% 低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%,經(jīng)驗性抗菌藥物選藥依據(jù),院內(nèi)或院外感染，最可能的致病菌 本地區(qū)及所在醫(yī)院細菌的耐藥性動態(tài) 所選抗菌藥物是否對可能的致病菌有效 抗菌藥物藥動學/藥效學基本知識如半減期、到達病灶的濃度 是否已用過抗菌藥物，無效的原因 是否存在免疫功能低下 有無肝、腎功能減退 是否危重病人,如何降階梯?,責任病原體診斷明確 靶向治療狹義降階梯 微生物檢測真陰性 停藥 治療反應(yīng)很好 短程治療 其他參考指標 CPIS PCT,常見抗生素應(yīng)

17、用的錯誤 選用無效抗生素 劑量不足或過量 無并發(fā)癥的病毒性疾病 用藥途徑不當 細菌產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用原來藥物 發(fā)生嚴重毒性或過敏反應(yīng)仍繼續(xù)用藥 過早停止有效治療 聯(lián)合用藥選擇不當 過分依賴抗生素，忽視外科處理,抗生素使用中的誤區(qū),誤區(qū)1：抗生素=消炎藥（細菌/病毒/無菌性炎癥） 誤區(qū)2：抗生素可預防感染 誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素 誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好 誤區(qū)5：使用抗生素種類越多，越能有效控制感染 誤區(qū)6：感冒就用抗生素 誤區(qū)7：發(fā)燒就用抗生素 誤區(qū)8：頻繁更換抗生素（使用時間不當）,增強作用 相加作用 無關(guān)作用 拮抗作用,聯(lián)合用藥,協(xié)同作用 兩種殺菌性抗生素聯(lián)

18、合使用時，產(chǎn)生增強/協(xié)同作用機會較多 如青霉素+慶大霉素 青霉素抑制敏感細菌繁殖期細胞壁合成，慶大霉素抑制敏感細菌靜止期蛋白質(zhì)合成，二藥通過不同途徑作用于細菌、加速細菌死亡,相加作用,兩種快速性抑菌性抗生素聯(lián)合使用時會產(chǎn)生相加作用 如紅霉素+氯霉素，紅霉素+四環(huán)素，或四環(huán)素+氯霉素等，為相加作用 均通過抑制敏感細菌的蛋白質(zhì)合成起作用， 作用途徑相同,殺菌性與抑菌性抗生素聯(lián)合使用時，多為無關(guān)作用或拮抗作用 如青霉素+紅霉素/四環(huán)素/氯霉素等，為拮抗作用 （青霉素是快速性殺菌性抗生素，對處于繁殖期的細菌作用較強，而紅霉素、四環(huán)素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感細菌的繁殖，聯(lián)用則無形中削弱了青霉素的殺菌能力，青霉素也