1、細(xì)胞和分子免疫學(xué) 課件模板-69,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,1.POMC族肽前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC）為促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin,ACTH）的前體分子，也是-LPH（促脂激素）、-MSH（黑素細(xì)胞刺激素）及-END的前身。人外周血淋巴細(xì)胞及脾細(xì)胞在病毒感染及LPS作用下，可分泌ACTH和-END，與垂體分泌的ACTH和-END結(jié)構(gòu)一致。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,小鼠脾臟中部分M及大鼠某些淋巴細(xì)胞則穩(wěn)定生

2、成這些激素，POMc mRNA可表達(dá)于M及淋巴細(xì)胞中。在PHA刺激下，人外周血細(xì)胞中POMc mRNA表達(dá)增強(qiáng)。LPS刺激小鼠脾細(xì)胞，亦使其胞漿中POMC mRNA增多。小鼠白細(xì)胞對(duì)不同的刺激反應(yīng)各異，如以CRF或新城病毒加入培養(yǎng)液中，則白細(xì)胞分泌的POMC肽類(lèi)以ACTH（1-39）和-END（1-31）為主，而LPS引起白細(xì)胞主要生成ACTH（1-25）和-END（1-16，1-17）。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,有人將-END歸為細(xì)胞因子。 2.TSH已證明人外周血B細(xì)胞在SEA刺激下可分泌TSH。Molt-4是人T細(xì)胞性白血病

3、細(xì)胞株，能穩(wěn)定生成TSH，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與重體中TSH相同。 3.GH及PRLCon A可提高淋巴細(xì)胞中GH及PRL的mRNA水平。T及B細(xì)胞也可穩(wěn)定生成GH，其分子量為正常或高分子量。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,在造血及淋巴組織，IM-9淋巴母細(xì)胞系及Jurkat細(xì)胞存在有控制GH和PRL表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Pit-1/GHF1 ,這些細(xì)胞亦含有GH及PRL的分子及mRNA，因此，GH可以旁分泌方式調(diào)控淋巴細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖和分化。GH在這些細(xì)胞中的合成及分泌可能主要受局部生長(zhǎng)因子及類(lèi)固醇激素的調(diào)控。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成

4、的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,4.SP人嗜酸性粒細(xì)胞可合成SP。血吸蟲(chóng)所致的小鼠肝臟肉芽肽中嗜酸性細(xì)胞也能合成SP。 5.VIP及SS在血小板、單個(gè)核細(xì)胞、肥大細(xì)胞及單核細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有VIP或SS的免疫陽(yáng)性物質(zhì)分布。 6.LHRH大鼠脾臟及胸腺的淋巴細(xì)胞中含LHRH及其mRNA，免疫細(xì)胞中mRNA的序列與下丘腦中存在的LHRh mRNA的的序列相同。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,Con A可刺激LHRH在T淋巴細(xì)胞的合成，PHA亦有類(lèi)似作用。新近發(fā)現(xiàn)，人外周血中CD4+及CD8+T細(xì)胞可表達(dá)LHRH及其mRNA，

5、表達(dá)水平受細(xì)胞狀態(tài)的影響。 7.CRHCRH及CRH mRNA存在于大鼠胸腺和脾臟中，且與下丘腦中CRH及其mRNA結(jié)構(gòu)及序列相同。胸腺和脾臟中的CRH含量與下丘腦相比為1.7:1:117。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,CRh mRNA主要表達(dá)于胸腺及脾臟中的淋巴細(xì)胞內(nèi)。這些細(xì)胞的CRH分泌不受IL-1的影響，但脂氨化酶抑制劑則可加強(qiáng)CRH的分泌，這些特征與下丘腦CRH的分泌調(diào)節(jié)不同。人外周血淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也有CRH分子及其mRNA的表達(dá)。在大鼠炎癥組織如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)囊滑巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也有CRH分子及其mRNA的表達(dá)。,細(xì)胞和

6、分子免疫學(xué)：（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素,（三）免疫細(xì)胞合成的神經(jīng)肽或激素：,在大鼠炎癥組織如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)囊滑膜組織中亦檢測(cè)出CRH的分布。以上事實(shí)提示CRH可以旁分泌或自分泌的方式參與免疫調(diào)控。 8.其它胸腺上皮細(xì)胞還可合成精氨酸血管加壓素（arginine vasporessia, AVP）及催產(chǎn)素（oxytocin, OT）。GHRH在大鼠白細(xì)胞中的合成亦得到證實(shí)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：二、激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫功能的影響,二、激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫功能的影響：,激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)等神經(jīng)內(nèi)分泌信息分子可借經(jīng)典內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑，影響或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并能與某些免疫病

7、理過(guò)程。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,1.糖皮質(zhì)激素（GC） GC對(duì)免疫功能的影響極為廣泛。Selye等于1936年首先觀察一腎上腺皮質(zhì)提取物可導(dǎo)致大鼠胸腺萎縮。其后證明GC可通過(guò)多種途徑影響免疫系統(tǒng)，且此效應(yīng)存在較大的種屬差異，如小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠和兔較為敏感，而豚鼠、猴和人相對(duì)不敏感，主要差異表現(xiàn)為后者的淋巴細(xì)胞不易被GC作用反致溶。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,（1）GC影響胚胎期免疫系統(tǒng)的發(fā)育：如小鼠胚胎胸腺在GC作用下，其淋巴細(xì)胞表達(dá)Thy1.2抗原增加，而高濃度的GC可殺傷小淋巴細(xì)胞。胸腺的上皮細(xì)胞對(duì)GC尤為敏感。GC引起胸腺萎

8、縮的機(jī)制涉及細(xì)胞程序性死亡或凋零（apoptosis），此作用需要核酸內(nèi)切酶的參與，在Ca2+及Mg2+激活核酸內(nèi)切酶，后導(dǎo)致DNA的斷裂。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,GC明顯降低胸腺激素的分泌水平，減少胸腺中胸苷激酶（TK）的活性。離體大鼠胸腺細(xì)胞接觸Gc 4小時(shí)后，胞漿中RNA降解速率加快。另外，胸腺細(xì)胞不同發(fā)育階段對(duì)GC的反應(yīng)有所差異，如人胚胎胸腺中，胸腺前體細(xì)胞對(duì)GC的敏感性較成熟細(xì)胞為高。 （2）GC影響淋巴細(xì)胞的生成和骨髓造血機(jī)能：如減少骨髓中成熟B細(xì)胞數(shù)目，提高髓髓中M及粒細(xì)胞的集落形成率。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,（

9、3）GC改變細(xì)胞的循環(huán)和重新分布：小鼠給予GC后，血中單個(gè)核細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞減少。GC可降低淋巴細(xì)胞自血中進(jìn)入淋巴結(jié)的數(shù)量，但促進(jìn)淋巴細(xì)胞空過(guò)血管內(nèi)皮而進(jìn)入骨髓腔。 （4）GC對(duì)淋巴功能的調(diào)節(jié)作用：GC可降低PHA引起的T細(xì)胞增殖以應(yīng)，這可能與降低IL-2R表達(dá)有關(guān)。GC還能減弱T細(xì)胞的趨化及游走性，抑制脾臟中的B細(xì)胞對(duì)LPS及PPD的反應(yīng)，減少I(mǎi)g合成細(xì)胞的數(shù)目，改變PWM誘導(dǎo)的PFC形成率。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,在GC作用下M的APC功能受抑制，且IL-1分泌減少。GC也抑制單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變成M，抑制皮膚Langerhans細(xì)胞的功能，削純收益M的吞噬及細(xì)

10、胞內(nèi)殺傷能力。調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能，如小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)中NK細(xì)胞活性受地塞米松（10-7-10-11M）的抑制。體內(nèi)藥理劑量的GC則減少脾臟中NK細(xì)胞數(shù)目，但也有相反的報(bào)導(dǎo)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,（5）GC對(duì)肥大細(xì)胞功能的影響：GC抑制Ag所致肞大細(xì)胞脫顆粒反應(yīng)，減少組織胺的釋放，減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，抑制其趨化反應(yīng)，降低粒細(xì)胞的滲出和吞噬活動(dòng)，并能對(duì)抗某些細(xì)胞因子維持嗜酸性粒細(xì)胞的存活作用。 （6）GC對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生及生物活性的影響：GC在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可抑制IL-1引起的IL-6基因表達(dá)；減弱LPS誘導(dǎo)的TNF-產(chǎn)生，增加IL-、IL-1及IL-6mRNA

11、的不穩(wěn)定性，減少I(mǎi)L-2的分泌，與GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用可提高中性粒細(xì)胞對(duì)IL-1的結(jié)合，與造血生長(zhǎng)因子協(xié)同誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞表達(dá)IL-1受體GC通過(guò)阻抑IL-2R的信號(hào)傳遞。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,降低免疫細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性。GC受體拮抗劑RV38486能模擬IL-1作用而加強(qiáng)TNT-的致死及誘生IL-6效應(yīng)。GC還可對(duì)抗IL-1對(duì)胰島素分泌的抑制效應(yīng)。 （7）GC對(duì)MHC I類(lèi)及類(lèi)分子表達(dá)的抑制作用：MHC參與T細(xì)胞識(shí)別粘附及APC功能，MHC表達(dá)過(guò)低或不表達(dá)，可引起嚴(yán)重的免疫缺陷，而表達(dá)過(guò)高則可糾起血身免疫性疾病。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）

12、類(lèi)固醇激素：,現(xiàn)已證明，GC可抑制小鼠B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞MHc 基因I-A的激活。GC的部分免疫抑制效應(yīng)是由脂皮素（lipocoritin）介導(dǎo)的，脂皮素是由至少6種蛋白質(zhì)構(gòu)成的家族，其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞骨架和胞吐相關(guān)蛋白（calpactin）類(lèi)似。在GC作用下，大鼠腹腔白細(xì)胞、人羊膜細(xì)胞、人外周血單個(gè)核細(xì)胞及人支氣管肺泡沖洗液中M等的脂皮素生成增加。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,而摘除腎上腺可減少大鼠幾種組織內(nèi)脂皮膚mRNA及蛋白水平。GC主要影響脂皮素1和2的含量，使胞漿中及與胞膜相關(guān)的脂皮素1和2濃度升高。脂皮素具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)，如抑制PAF及類(lèi)花生酸等的合

13、成，并模擬GC的眾多作用。在類(lèi)風(fēng)濕性節(jié)炎患者，脂皮素1自身抗體的存在GC的反應(yīng)性缺損有關(guān)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,（8）GC對(duì)粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用：GC的另一免疫調(diào)控機(jī)制涉及ELAM及ICAM。GC可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ELAM-1及ICAM-1mRNA和蛋白分子，此作用可被GR拮抗劑RU486所阻斷。GC可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的循環(huán)及定缶滪和游走反應(yīng)，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制效應(yīng)。 （9）GC對(duì)某些酶合成的調(diào)節(jié)作用：GC還較強(qiáng)地抑制成纖維細(xì)胞合成膠原酶，抑制多種磷脂酶的合成，影響某些金屬蛋白酶的表達(dá)，促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-convert

14、ing enzyme,ACE）及中性肽鏈內(nèi)切酶（neutralendopeptidase,NEP）的生成，ACE和NEP可分別降解緩激肽及速激肽等炎癥介質(zhì)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,在哮喘及結(jié)腸炎癥性疾病時(shí)，局部組織的速激肽受體NK1表達(dá)增高，并可介導(dǎo)SP的免疫調(diào)節(jié)及致炎作用。此受體的表達(dá)亦受GC的抑制。 （10）GC對(duì)MO產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用：NO作為細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信息分子也參與免疫反應(yīng)，如促進(jìn)炎癥組織的血漿外滲。催化NO合成的酶為NO合成酶（NOS），其表達(dá)受細(xì)胞因子的調(diào)控。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,現(xiàn)已證明GC可陰抑NOS的基因轉(zhuǎn)

15、錄，從而減少NO的合成和釋放。 目前發(fā)現(xiàn)， GC對(duì)免疫功能的調(diào)控不僅僅是抑制性的，在某些實(shí)驗(yàn)條件下，較人氏劑量的GC可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)。 近年來(lái)，對(duì)GC的作用機(jī)理已有了分子水平的認(rèn)識(shí)。GC結(jié)合于無(wú)活性GR后，使GSP90及immunophilin等蛋白與GR解離，有活性的GR即可識(shí)別糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GRE）序列，由于GRE位于GC靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，故可誘導(dǎo)或阻抑靶基因的表達(dá)。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,GRE的數(shù)目及相對(duì)于轉(zhuǎn)錄起始上點(diǎn)的位置可能決定GC影響轉(zhuǎn)錄的程度，GC阻抑某些靶基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制可能和阻抑性GRE有關(guān)，GR與此類(lèi)GRE結(jié)合后，以空間位阻

16、方式抑制其它轉(zhuǎn)錄因子的促轉(zhuǎn)錄作用。新近發(fā)明，GR還可直接作用于某些轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮鞭抗炎效應(yīng)，如轉(zhuǎn)因子AP-1（激活蛋白-1）是由Fos蛋白及Jun蛋白組成的二聚體。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,AP-1促進(jìn)膠原酶基因的活化。有活性的GR可結(jié)合于AP-1從而抑制膠原酶的合成。AP-1還參與T細(xì)胞的活化，促進(jìn)IL-2及IL-2R基因的表達(dá)等，GC則通過(guò)GR的活化而AP-1的活性以對(duì)抗細(xì)胞因子的作用。其它轉(zhuǎn)錄因子如NF-B及NF-AT等也受GC的負(fù)性調(diào)控。此領(lǐng)域的研究將對(duì)合理的藥物設(shè)計(jì)及相關(guān)的臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素

17、：,2.龍激素 一般而言，睪酮等雄激不經(jīng)對(duì)免疫功能有抑制性作用。睪酮可減少人淚腺中IgA的產(chǎn)生，這一作用為雄激素所獨(dú)有。在睪酮的作用下，胸腺的重量和體積均減少。小鼠遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)及抗體的生成亦受睪酮的抑制，去勢(shì)可逆轉(zhuǎn)這些變化。睪酮還可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)許多細(xì)菌、支原體、寄生蟲(chóng)及病毒感染的抵抗力，表現(xiàn)為感染后的致死率及腫瘤發(fā)生率明顯升高，去勢(shì)為著能逆轉(zhuǎn)這些改變。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,與孕酮及E2相反，睪酮阻抑乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)Ia分子。此外，IM-9系淋巴細(xì)胞膜上SP受體（NK1受體）的睪酮的作用下Kd值增大，提示睪酮對(duì)SP這一神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)的作用有一定影響。

18、 3.雌激素 雌激素可提高體免疫力而減低細(xì)胞免疫機(jī)能。 （1）對(duì)體液免疫功能的影響：E2促進(jìn)子宮分泌IgG，也使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的IgA含量增加。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,C57BL小鼠接受雌激素后，針對(duì)SRBC的溶血性抗體滴度上升，面C3H小鼠無(wú)此反應(yīng)，提示該作用存在品系差異。 （2）對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響：雌激素制劑能降低胸腺重量，減少胸腺中淋巴細(xì)胞數(shù)目，但可增加脾臟的重量及脾細(xì)胞數(shù)。生理?xiàng)l件下，雌性小鼠的脾細(xì)胞數(shù)目也較雄鼠為多。在去卵巢的雌性大鼠，E2可引起胸腺萎縮。,細(xì)胞和分子免疫學(xué)：（一）類(lèi)固醇激素,（一）類(lèi)固醇激素：,E2還能強(qiáng)烈地抑制PHA及ConA等高層的大鼠胸腺細(xì)胞增殖反應(yīng)。E2