1、掌握：1.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類 2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)和受體的分類 及其生理功能 熟悉: 乙酰膽堿和去甲腎上腺素的生物合成、 轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存、釋放和代謝。,課時(shí)目標(biāo),第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論,大小腦,腦干,延髓,脊髓,Efferent (autonomic),Afferent (sensory),Efferent (motor),痛、溫、 觸、壓、 內(nèi)臟感覺 ,骨骼肌 運(yùn)動(dòng),內(nèi)臟 運(yùn)動(dòng),What Does Nervous System Do ?,PNS在形態(tài)和機(jī)能上與CNS是完整不可分割的整體,其作用是聯(lián)絡(luò)于CNS和機(jī)體其它各系統(tǒng)器官之間。 將各種內(nèi)外環(huán)境刺激轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)信號(hào)向CNS傳遞的神經(jīng)纖維

2、稱為傳入纖維，由這類纖維所構(gòu)成的神經(jīng)叫傳入神經(jīng)或感覺神經(jīng)（afferent/sensory nerve）。 向外周效應(yīng)器官（effector）下傳中樞指令的神經(jīng)纖維稱為傳出纖維，由這類神經(jīng)纖維所構(gòu)成的神經(jīng)稱為傳出神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(efferent/motor nerve)。,第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類,ACh/DA,傳出神經(jīng)/運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（efferent/motor nerve）,軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng) Somatic motor N. 內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng) visceral motor N. 即自主神經(jīng) autonomic N.,運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 中樞N元纖維直接投射至效應(yīng)器(骨骼 肌),以“突觸”結(jié)構(gòu)相互連接。,自主神

3、經(jīng) 中樞N元纖維首先投射至神經(jīng)節(jié),與神經(jīng)節(jié)N元形成“突觸”連接,神經(jīng)節(jié)N元纖維投射至效應(yīng)器(心臟、血管、腺體、平滑肌)，以“突觸”結(jié)構(gòu)連接。,腎上腺 中樞N元纖維投射至腎上腺髓質(zhì), 形成 “突觸” 連接 腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素入血循環(huán),主要特點(diǎn),虹膜開大肌 /睫狀肌,心肌/起博點(diǎn) /傳導(dǎo)系統(tǒng),支氣管/腺體,胃,腎,腸,膀胱/生殖器官,唾液腺,立毛肌、汗腺,血管,Autonomic Sympathetic NS,Epinephrine,脂肪動(dòng)員,胃腸抑制,糖原分解,ACTH TSH,精神 警醒,骨骼肌 興奮,擴(kuò)張 氣道,心臟 興奮,腎上腺髓質(zhì),Chromaffin Cells,交感神經(jīng) 參與調(diào)節(jié)

4、許多生理活動(dòng)，但其主要功能在于整體調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下的反應(yīng)，如創(chuàng)傷、恐懼、低血糖、寒冷或運(yùn)動(dòng)時(shí)。 交感興奮的效應(yīng) 心搏加強(qiáng)、加速，呼吸興奮，血壓升高；動(dòng)員機(jī)體能量?jī)?chǔ)備，代謝提高;骨骼肌和心臟血流增加, 同時(shí)皮膚、黏膜和內(nèi)臟器官的血流減少；汗腺分泌增加;瞳孔和支氣管平滑肌擴(kuò)張。,Autonomic Parasympathetic NS,Genitalia,Bladder,Large Intestines,Kidney,Bile Ducts Gallbladder,Small Intestines,Stomach,Bronchi/Bronchial Glands,SA & AV Node,Sphi

5、ncter Muscle of Iris Ciliary Muscle,Lacrimal Gland,Submaxillary & Sublingual Glands,Parotid Gland,腮腺,舌下腺、頜下腺,淚腺,虹膜括約肌 睫狀肌,支氣管/支氣管腺,胃,小腸,膽囊,副交感神經(jīng) 為生命活動(dòng)所必需, 維持和調(diào)節(jié)機(jī)體基礎(chǔ)的生理活動(dòng), 如食物的消化吸收和排泄過程。 副交感興奮的效應(yīng) 心搏減慢、血壓降低、消化道平滑肌興奮, 消化腺分泌增加，皮膚和內(nèi)臟的血管舒張、瞳孔縮小和膀胱收縮等。分別影響不同的組織器官以適應(yīng)機(jī)體的“休養(yǎng)生息”。,相互協(xié)調(diào), 相互拮抗 多數(shù)器官接受交感、副交感神經(jīng)雙重支配,

6、 如迷走神經(jīng)減慢心率而心交感神經(jīng)加快心率, 但一般情況下只有一種神經(jīng)系統(tǒng)功能占優(yōu)勢(shì)。 少數(shù)器官如大部分血管、腎上腺髓質(zhì)、腎、立毛肌、汗腺等只接受交感神經(jīng)支配。,交感和副交感神經(jīng)的關(guān)系,交感和副交感神經(jīng)的關(guān)系,傳出神經(jīng)的信號(hào)傳遞,生物電傳遞 神經(jīng)沖動(dòng)：訊息以動(dòng)作電位的形式進(jìn)行傳遞, 主要見于神經(jīng)元內(nèi)部,化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展,1869年外源性毒蕈堿可以模擬電刺激迷走神經(jīng)的效應(yīng)，阿托品可以對(duì)抗電刺激和毒蕈堿的作用。 1904年TR Elliott 腎上腺素是交感神經(jīng)的化學(xué)傳遞物。 1905年（Longley）尼古丁和箭毒在N-M起作用。 1907年Dixon嘗試刺激狗迷走神經(jīng)釋放物可抑制另一狗心臟,但

7、失敗。 1921年德國的Loewi 利用并聯(lián)灌流蛙心證明刺激迷走神經(jīng)釋放出抑制另一心臟的物質(zhì)（半夜做夢(mèng)醒后忘，第二夜重復(fù)夢(mèng)，凌晨3點(diǎn)實(shí)驗(yàn)成功）。 1930年Dale 發(fā)現(xiàn)Ach在N-M和神經(jīng)節(jié)是傳遞物質(zhì)。 1946年Von Euler 證明交感神經(jīng)末梢釋放的是NA而不是Adr.,1921 德國科學(xué)家 Loewi 的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn),化學(xué)傳遞,突觸 (synapse),突觸傳遞是神經(jīng)元之間傳遞信息的主要方式。,突觸（synapse）是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞間信息傳遞的機(jī)能性接觸部位，是特化的結(jié)構(gòu)和區(qū)域。在神經(jīng)信息的處理中處于關(guān)鍵地位。,突觸的結(jié)構(gòu),前膜 神經(jīng)末梢膨大處貼近次級(jí)神經(jīng)元的

8、細(xì)胞膜, 膜內(nèi)側(cè)有許多裝滿遞質(zhì)的囊泡。 后膜 次級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞貼近上級(jí)神經(jīng)末梢的細(xì)胞膜，膜上有許多受體。 間隙 神經(jīng)末梢與次一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)細(xì)胞之間的小間隙,由神經(jīng)末梢合成的特殊化學(xué)物質(zhì)，預(yù)先儲(chǔ)存于突觸前膜內(nèi)的囊泡內(nèi) 神經(jīng)沖動(dòng)引起遞質(zhì)釋放到突觸間隙中 與后膜/前膜上特異性的受體結(jié)合,引發(fā)沖動(dòng)或效應(yīng) 突觸間隙中的遞質(zhì)被迅速清除, 活性迅速消失,突觸傳遞 遞質(zhì) ( transmitter ),神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 依賴Ca2+的釋放,Ca2+的熒光標(biāo)記法測(cè)到動(dòng)作電位到達(dá)神經(jīng)末梢，活性帶附近的Ca2+通道開放，時(shí)間大約300s。 Ca2+進(jìn)入后，在離鈣通道口50nm范圍內(nèi)，短時(shí)間（200s）造成高C

9、a2+，在鈣通道口10nm處Ca2+升高到100-200mol，觸發(fā)囊泡的胞裂外排。,突觸傳遞 受體 ( receptor ),是位于細(xì)胞膜(突觸后膜/前膜)上的特殊蛋白質(zhì) 能識(shí)別并結(jié)合特異性的配體(遞質(zhì)或藥物) 通過一系列分子機(jī)制將配體攜帶的信息傳入次級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器從而產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng) 與Ach結(jié)合的稱乙酰膽堿受體, 與NA或腎上腺素(AD)結(jié)合的稱腎上腺素受體,受體種類,乙酰膽堿受體 M受體 (毒蕈堿型 )： M1 、M2 、M3、M4、M5 N受體 (煙堿型)： N1 、 N2 、 腎上腺素受體 受體 ( 型) ： 1 、2 受體 ( 型) ： 1、 2 、3,神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢,預(yù)先合成

10、并儲(chǔ)存于前膜內(nèi)的遞質(zhì)經(jīng)過胞裂外排量子釋放等機(jī)制被釋放到突觸間隙, 并與后膜上的受體結(jié)合。引發(fā)次級(jí)神經(jīng)元產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng)器產(chǎn)生效應(yīng)。隨后遞質(zhì)被代謝或重吸收, 活性消失。,突觸傳遞 一般過程,所謂效應(yīng)是指靶器官或細(xì)胞功能的改變 功能提高稱為興奮，功能降低稱為抑制 能使靶細(xì)胞功能提高的遞質(zhì)，稱為興奮性遞質(zhì) 能使靶細(xì)胞功能降低的遞質(zhì)，稱為抑制性遞質(zhì),小 結(jié),突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的主要部位 藥物通過影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝或直接作用于受體而產(chǎn)生生物效應(yīng)。,突觸的藥理學(xué)意義,What is the outcome if synaptic transmission is promoted? An

11、d what if the synaptic transmission is suppressed? Can you come up with some methods to promote or suppress synaptic transmission ?,* 膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞* 腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞,It is to your benefit to fully understand these two processes, which will make it a lot easier for you to study efferent nervous system pharm

12、acology.,乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）,膽堿 (choline) + 乙酰輔酶 (acetyl coenzyme A),【合成】,第二節(jié) 膽堿能神經(jīng)的突觸傳遞,【 貯存 】 在神經(jīng)末梢內(nèi)靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20-50nm的囊泡，大量已經(jīng)合成的ACh就貯存在囊泡內(nèi)。 ACh多與三磷酸腺苷（ATP）、蛋白多糖（proteoglycan）相結(jié)合而貯存，部分以游離的形式存在。,【 釋放 】 神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)到神經(jīng)末梢 末梢細(xì)胞膜上的Ca2+通道開放，膜外Ca2+內(nèi)流 Ca2+使靠近突觸前膜的一些囊泡膜與突觸前膜融合并形成裂孔 囊泡中所含的ACh及其它內(nèi)容物通過裂孔排入

13、突觸間隙，稱為胞裂外排（exocytosis）,釋放到突觸間隙中的ACh與突觸后膜上的ACh受體結(jié)合，通過一系列分子機(jī)制引發(fā)次級(jí)神經(jīng)元產(chǎn)生沖動(dòng)或效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng) 釋放到突觸間隙中的ACh也可與突觸前膜上的受體結(jié)合，反饋性地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放,【 消失 】,ACh釋放后，在數(shù)毫秒之內(nèi)即被突觸前后膜上的乙酰膽堿酯酶(acetyl-cholinesterase，AChE)也稱膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)所水解， ACh的作用迅速消失。 水解產(chǎn)物為膽堿和乙酸，被吸收入血循環(huán)或被再攝取入突觸前膜以重新利用,What if AChEs activity is inhibited?,膽堿能神經(jīng)

14、的突觸傳遞,膽堿,Na+,AcCoA,Ca2+,Ca2+,膽堿,乙酸,AChE,ACh,去甲腎上腺素（noradrenalin NA）,第三節(jié) 腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞,【 貯存 】 交感神經(jīng)末梢分成許多細(xì)微的神經(jīng)纖維，分布于平滑肌細(xì)胞之間 這些細(xì)微神經(jīng)纖維都有稀疏串珠狀的膨脹部分,稱為膨體 膨體中含有線粒體和囊泡等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，囊泡內(nèi)含有高濃度的NA NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中,【釋放】 神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢； 囊泡中的NA、ATP、嗜鉻顆粒蛋白和多巴胺 -羥化酶等一起被胞裂外排致突觸間隙； 突觸間隙中的NA與突觸后膜上的NA受體結(jié)合, 通過一系列分子機(jī)制引發(fā)

15、效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)； 可與突觸前膜上的受體結(jié)合，反饋性地調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放。,【消失】,釋放到突觸間隙中的NA迅速被前膜攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)，并再攝取入囊泡中貯存； 此神經(jīng)末梢的再攝取過程稱為攝取1(uptake 1) 它是釋放至突觸間隙的NA作用終止的主要方式,攝取量為釋放量的75%-90%。,攝取1 ( uptake 1),What if uptake 1 is inhibited?,非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等也能攝取NA和Ad，稱為攝取2(uptake 2)； 攝取2對(duì)Ad的選擇性大于NA； NA或Ad被攝取2攝取之后，被細(xì)胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-o-methyl transfe

16、rase，COMT)和 單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)滅活； 尚有少量NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，主要被肝、腎等組織的COMT和MAO滅活。,攝取 2 (uptake 2),Na+,NA,Ca2+,Ca2+,COMT,去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸傳遞,MAO,無活性 代謝物,尿,酪氨酸,酪氨酸,Na+,多巴,多巴胺,MAO,無活性 代謝物,NA,無活性 代謝物,尿,攝取 1,受體的分布,多數(shù)器官、組織上均有膽堿受體和腎上腺素受體的雙重分布,第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能及作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,乙酰膽堿受體,N,M,M1胃壁C、神經(jīng)節(jié)、 CNS,M2心肌、腦、自主神經(jīng)節(jié) 、

17、平滑肌,M3 腺體、血管內(nèi)皮C、平滑肌 、腦、自主神經(jīng)節(jié),M5 ？,M4 CNS,N1 神經(jīng)節(jié),N2 神經(jīng)肌肉接頭 （骨骼肌細(xì)胞膜）,多為副交感神經(jīng)所支配的效應(yīng)器,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的效應(yīng)器,腎上腺素受體,1 心肌、腎小球旁細(xì)胞,2 支氣管平滑肌、 骨骼肌血管,3 脂肪細(xì)胞, 1 血管平滑肌 （皮膚黏膜、內(nèi)臟） 瞳孔開大肌 內(nèi)臟平滑肌, 2 突觸前膜 血小板 胰島細(xì)胞,多為交感神經(jīng)所支配的效應(yīng)器,乙酰膽堿能神經(jīng)興奮 即ACh與受體作用時(shí),效應(yīng)有: 心率減慢，心收縮力減弱及傳導(dǎo)抑制、支氣管平滑肌收縮、胃腸平滑肌收縮、縮瞳、腺體分泌增加等，可引起腎上腺髓質(zhì)分泌的增加以及興奮自主神經(jīng)節(jié)。 去甲腎上腺素能神經(jīng)興

18、奮 即去甲腎上腺素遞質(zhì)釋放與受體作用時(shí)，心臟興奮、皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴(kuò)大等。 這些功能的變化，有利于機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的急劇變化。,理解與記憶,乙酰膽堿能神經(jīng)興奮 （副交感節(jié)后纖維興奮）,進(jìn)食,消化, 吸收,胃腸 平滑肌興奮,消化腺 分泌增加,消化系統(tǒng) 血供增加,胃腸血管 平滑肌舒張,睡眠,心臟抑制,負(fù)性 心率 肌力 傳導(dǎo),血管舒張,血壓降低,M效應(yīng) ( M3 ,M4, M1 ),M2效應(yīng),M3效應(yīng),瞳孔？,去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮（交感神經(jīng)結(jié)或結(jié)后纖維興奮）,效應(yīng),1 效應(yīng),2效應(yīng),效應(yīng),2效應(yīng),效應(yīng),效應(yīng),2效應(yīng),機(jī)體的多數(shù)器官、組織均接受去甲腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)的雙重支配，在多數(shù)情況下，此兩類神經(jīng)興奮所生產(chǎn)的效應(yīng)是相反的、相互拮抗的，這有利于調(diào)節(jié)機(jī)體的功能。,Attention !,作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,作用部位 突觸的化學(xué)傳遞,直接作用于受體 影響遞質(zhì),作用方式,作用結(jié)果 傳出神經(jīng)功能改變,直接作用于受體 激動(dòng) 與受體