1、第 五 章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論 Introduce of pharmacology of efferent nervous system,第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體,一 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì): （一）化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)的發(fā)展 (電傳遞還是化學(xué)物質(zhì)傳遞? 1921 德國(guó)科學(xué)家 Loewi 的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn) 1926 證明迷走神經(jīng)釋放的是Acetylcholine(ACh) 1946 Von Euler證明擬交感胺物質(zhì)為 Norepinephrine(NE) or Noradrenaline(NA) 神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞是突觸傳遞,依靠化學(xué)傳遞物,即遞質(zhì)(Transmitter,或 Mediato

2、r)傳遞.,2) 腎上腺素能神經(jīng)(adrenergic nerve),(二) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:,1) 膽堿能神經(jīng)(cholinergic nerve),傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類,NE,ACh,交感神經(jīng)節(jié)前纖維,交感神經(jīng)節(jié)前纖維,ACh,NM,腎上 腺髓 質(zhì),副交感神經(jīng)節(jié)前纖維,運(yùn)動(dòng)神經(jīng), a 受體,NN,ACh, a 受體,節(jié)后纖維,節(jié)后纖維,Adr,M-R,NN,ACh,ACh,NN,ACh,(二) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:,膽堿能神經(jīng)包括:,1)副交感神經(jīng)節(jié)前/節(jié)后纖維 2)交感神經(jīng)節(jié)前纖維 部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺分泌神經(jīng)、骨 骼肌血管舒張神經(jīng) 3)支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)前纖維

3、4)運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 腎上腺素能神經(jīng):幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維,傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) 1.突觸連接： 神經(jīng)元之間的銜接處即突觸(Sinapse) 神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜接處稱接點(diǎn)(Junction)，也可稱突觸(Sinapse); 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與骨骼肌的連接叫神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular Junction) 也稱終板膜（endplate membrane）,2. 突觸包括:, 突觸前膜：是神經(jīng)末梢鄰近間隙的膜 突觸間隙 (synaptic cleft)（15- 1000nm）,3.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu):,1. ACh的合成、貯存、釋放和消除,1）合成,由乙酰膽堿酯酶(Acetylchol

4、inesterase, AchE)分解: 一分子的AchE水解6105 個(gè)ACh分子/min。,2) 釋放： 量子釋放：每個(gè)囊泡釋放的ACh的量為一個(gè) 量子,一次神經(jīng)充動(dòng)以胞裂外排的形式可引起200300個(gè)量子釋放; 靜息時(shí)有少量量子釋放,但不能引起動(dòng)作電流。,3) 消除,1.交感神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu):,澎體與囊泡:1個(gè)澎體中約1000個(gè)囊泡,2.去甲腎上腺素的的生物合成、釋放、貯存、作用終止方式：,DH,去甲腎上腺素,酪氨酸,多巴,多巴胺,TH,DD,合成NE的限速酶：,酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase ),腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：,1) 胞裂外排,大量量子釋放；,2) 靜

5、息時(shí)少量量子釋放；,3) 某些藥物可促進(jìn)NA釋放： 麻黃堿,間羥胺,3. 去甲腎上腺素作用的消失：,NE通過(guò)再攝取1（uptake1)和再攝取2 (uptake 2) 再攝取1（75%95%）為儲(chǔ)存型； 再攝取2 為代謝型，由 COMT和MAO代謝。,二 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體,M受體： 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)膜上的受體，對(duì)以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinic receptor），簡(jiǎn)稱M受體。,()傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的命名：,膽堿受體： 能與ACh結(jié)合的受體，稱為ACh受體,N受體（配體門(mén)控型陽(yáng)離子通道型受體 ）： 位于神經(jīng)節(jié)和神

6、經(jīng)肌接頭及腎上腺 髓質(zhì)該 類膽堿受體，對(duì)煙堿（Nicotine）敏感，命名為 煙堿受體（Nicotinic receptor）。,除了突觸后膜有M、N受體外，突觸前膜也有M、N受體， M受體興奮，抑制ACh釋放（負(fù)反饋） N受體興奮，促進(jìn)ACh釋放（正反饋）,腎上腺素受體： 能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受 體稱為腎上腺素受體，分為,兩型。 受體又分為1 和2 在突觸前膜的2興奮時(shí)，抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋) 受體又分為 1和 2 在突觸前膜的 2興奮時(shí)，促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋),1. M膽堿受體亞型：M1、M2、M3、M4、 M5 根據(jù)配體對(duì)不同組織 的 M受體相對(duì)親和力 不同而分為五型。,（二

7、）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體亞型：,M1 M2 M3 組 胃壁細(xì)胞 心臟 外分泌腺 織 神經(jīng)節(jié)織 腦 平滑肌 分 CNS 自主神經(jīng)節(jié) 血管內(nèi)皮 布 平滑肌 腦 自主神經(jīng)節(jié),M受體亞型分布,腎上腺素受體,1A, 2,2B,1B,1D,1,2A, 2C, 3, 2, 1,1 2 組 血管平滑肌 血管平滑肌 織 瞳孔開(kāi)大肌 血小板 分 心臟、肝臟 脂肪細(xì)胞 布 腎上腺素能神經(jīng)末梢 膽堿能神經(jīng)末梢 激 動(dòng) 劑 去 氧 腎 上 腺 素 可 樂(lè) 定 阻 斷 劑 哌 唑 嗪 育 亨 賓, 腎上腺素受體亞型及其分布,藥理分型 組織分布,1A 心、肝、小腦、皮質(zhì)、前列腺、肺、輸精管,腎、脾、主動(dòng)脈、肺、皮質(zhì),1B,主動(dòng)脈

8、、皮質(zhì)、前列腺、 海馬,1D, 2 A 血小板、皮質(zhì)、脊髓、藍(lán)斑, 2 B 肝、腎, 2 C 皮質(zhì),三 傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機(jī)制,鳥(niǎo)核苷酸（Guanylylic acid ）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體( 簡(jiǎn)稱G蛋白偶聯(lián)受體),根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。,ACh與M1或M3受體結(jié)合,G蛋白(Gq/11) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放,胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,平滑肌收縮、腺體分泌增加,M1，M1 膽堿受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。,ACh與心臟M2受體結(jié)合,G蛋白(Gi/Go)激活,鉀通道激活

9、,抑制腺苷酸 環(huán)化酶(AC),抑制L-型鈣通道,心肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短,心肌收縮減弱、 房室結(jié)傳導(dǎo)減慢,cAMP水平下降,心臟起搏電流減弱， 自律性下降,M2 膽堿受體的激動(dòng)效應(yīng),1受體激動(dòng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,受體激動(dòng)藥與1，2 或3受體結(jié)合,激動(dòng)興奮性G蛋白(Gs),激活L-型鈣通道,腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活,肌肉收縮增強(qiáng),cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應(yīng),cAMP依賴的蛋白激酶激活,受體激動(dòng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,2離子通道型受體： N堿受體： 屬配體門(mén)控離子通道型受體，由四種亞基：2、，在亞基有Ach的結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)ACh與亞基結(jié)合后，離子通道開(kāi)放，調(diào)節(jié)Na+、 Ca2+、K+離子

10、流動(dòng)。Na+、Ca2+ 進(jìn)入細(xì)胞，肌肉收縮。,細(xì)胞外信號(hào)(激動(dòng)劑、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、Ca2+ 等 （作為第一信使）,G蛋白活化或離子通道開(kāi)放,效應(yīng)器（ Ca2+,K + 離子通道、AC、GC、PLC）,受體的激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)小結(jié):,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 應(yīng),第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,器官受雙重神經(jīng)支配，其中以某一神經(jīng)作用占勢(shì)，如心臟的竇房結(jié)，當(dāng)交感和副交感神經(jīng)同時(shí)興奮時(shí)，則以膽堿能占優(yōu)勢(shì)，心率減慢。,表5-1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體分布及激動(dòng)效應(yīng),第 四 節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基 本作用及分類,傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用,激動(dòng)藥( agonist)-針對(duì)受體 阻斷藥(blocker)-針對(duì)受體或藥物或遞質(zhì) 拮抗藥（antagonist）-針對(duì)遞質(zhì)或藥物,（一）直接作用于受體：,釋放：麻黃堿、間羥胺NE釋放、 氨甲酰膽堿ACh釋放 1. 影響遞質(zhì)釋放： 釋放:可樂(lè)定、碳酸鋰NE釋放,+,-,2. 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存： 利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,3.影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化： 膽堿酯酶抑制劑,(二) 影響遞質(zhì)：,釋放：麻黃堿、間羥胺NE釋放、 氨甲酰膽堿ACh釋放 1. 影響遞質(zhì)釋放： 釋放:可樂(lè)定