1、小兒急性下呼吸道感染與抗生素相關(guān)性腹瀉,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 小兒呼吸科 單麗沈,Company Logo,病例,Company Logo,患兒,女, 7歲，2012年11月3日入院 主訴：咳嗽伴發(fā)熱5天 5天前患兒出現(xiàn)聲咳，無(wú)痰，伴發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38-39，口服美林熱可退，日發(fā)熱2-3次。病初就診于我院門(mén)診，予頭孢呋辛鈉靜點(diǎn)。發(fā)熱未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，峰值達(dá)39.3，咳嗽逐漸加重，為陣發(fā)性咳嗽，排黃色粘稠痰。今就診于我院門(mén)診，完善胸片提示雙肺紋理增強(qiáng)，左肺炎癥？以“肺炎”收入我科。病來(lái)進(jìn)食可，二便正常，睡眠可。,病例資料,Company Logo,既往史及個(gè)人史：G2P1，足月剖宮產(chǎn)。出生時(shí)因嗆奶

2、在門(mén)診完善心臟彩超提示先天性心臟病(具體不清），行染色體篩查示21-三體綜合征。 過(guò)敏史及家族史：否認(rèn)具體藥物及食物過(guò)敏史，否認(rèn)家族遺傳代謝性疾病史，否認(rèn)肝炎結(jié)核等傳染病接觸史。,病例資料,Company Logo,病例資料,查體：體溫36.5C，脈搏90次/分，呼吸24次/分,神志清楚，狀態(tài)反應(yīng)良好，特殊面容，眼裂小，眼距寬，鼻梁低平，通貫掌（+),周身皮膚未見(jiàn)皮疹及出血點(diǎn)，周身未觸及淋巴結(jié)腫大，咽赤，扁桃體腫大，未見(jiàn)膿苔，未見(jiàn)皰疹，頸軟，雙瞳孔等大正圓，D約3.0mm，對(duì)光反射靈敏，呼吸平穩(wěn)，無(wú)發(fā)紺，鼻扇及三凹征（-），雙肺底散在中細(xì)濕啰音，心音有力，律齊，心前區(qū)II-III級(jí)收縮期雜音，

3、腹軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音良好，四肢末梢溫，肌張力正常，CRT3s，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。 輔助檢查:(2012-11-03)胸片提示左肺炎癥 初步診斷 : 1、急性支氣管肺炎； 2、21-三體綜合征； 3、先天性心臟病。,Company Logo,便常規(guī)：正常；便輪狀病毒：陰性；便細(xì)菌培養(yǎng)：陰性；腸道菌群分析：重度失調(diào)正常,Company Logo,病例資料診斷,確定診斷 : 1、急性支氣管肺炎； 2、肺炎支原體感染； 3、21-三體綜合征； 4、先天性心臟病（室間隔缺損）； 5、細(xì)胞免疫功能紊亂； 6、體液免疫功能低下； 7、抗生素相關(guān)性腹瀉。,Company Logo,1、一般治療 2

4、、停用相關(guān)抗生素 3、營(yíng)養(yǎng)/支持治療 4、微生態(tài)制劑應(yīng)用 （ Saccharomyces boulardii ） 5、出院后口服布拉氏酵母菌2周,病例資料治療對(duì)策,Company Logo,抗生素相關(guān)性腹瀉,Company Logo,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,抗生素相關(guān)性腹瀉定義,Antibiotic-associated diarrhea (AAD) is an acute inflammation of the intestinal mucosa caused by the administration

5、of broad-spectrum antibiotics. (Bartlett JG, et al, 1978, N Engl J Med ). 抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或抗生素性腸炎 最常見(jiàn)的醫(yī)源性腹瀉,Company Logo,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,抗生素種類(lèi) 應(yīng)用抗生素時(shí)間長(zhǎng)短 病人的年齡(6歲) 基礎(chǔ)疾病和原發(fā)病的嚴(yán)重度，過(guò)去有否腸道疾病或AAD 有否免疫抑制 住院時(shí)間長(zhǎng)短 醫(yī)療干預(yù)措施多少 長(zhǎng)期臥床 濫用抑酸藥和抗腸蠕動(dòng)藥物 有否外傷、手術(shù)、鼻飼等,抗生素相關(guān)性腹瀉危險(xiǎn)因素,Company Logo

6、,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,發(fā)病機(jī)制,AAD？,Company Logo,腸道正常菌群500多種,優(yōu)勢(shì)菌群的原籍菌,共棲的條件致病菌,過(guò) 路 菌,各菌群及宿主間保持平衡,發(fā)病機(jī)制,Company Logo,發(fā)病機(jī)制-A腸道菌群紊亂,度失調(diào) 抗生素抑制或殺滅一部分細(xì)菌，促進(jìn)了另一部分細(xì)菌生長(zhǎng)，造成正常菌群在組成上和數(shù)量上的異常變化或移位，在誘發(fā)原因去掉后可逆轉(zhuǎn)為正常比例； 度失調(diào) 不可逆的比例失調(diào)，在度失調(diào)基礎(chǔ)上菌群由生理波動(dòng)轉(zhuǎn)為病理波動(dòng)； 度失調(diào) 原來(lái)的正常菌群大部份被抑制，少數(shù)機(jī)會(huì)菌成為優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，條件致病菌

7、數(shù)量異常增多，腸道粘膜屏障損傷，消化吸收代謝受到影響，從而導(dǎo)致AAD。 抗生素使腸道菌群紊亂是AAD發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)。,Company Logo,抗生素的使用，腸道生理性細(xì)菌明顯減少，使多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉； 抗生素應(yīng)用后使具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，強(qiáng)烈刺激大腸分泌，常繼發(fā)分泌性腹瀉。,發(fā)病機(jī)制-B抗生素干擾糖和膽汁酸代謝,Company Logo,抗生素所致的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用可直接引起腸粘膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細(xì)胞內(nèi)酶（雙糖酶）的活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉；,發(fā)病機(jī)制-C抗生素直接作用,Co

8、mpany Logo,某些抗生素（如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)）是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，而胃動(dòng)素為胃腸肽，可以刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐,發(fā)病機(jī)制-D藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動(dòng)力的改變,Company Logo,易引起AAD的抗生素： 林可霉素 氯林可霉素 廣譜青霉素類(lèi) 頭孢菌素（第二、第三代） 氨基糖甙類(lèi)或喹諾酮類(lèi)等,Company Logo,腸道菌群的生理功能,胃腸免疫屏障,生物拮抗作用,抑癌作用,腸道菌群,生物化學(xué)屏障,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,促進(jìn)微生態(tài)平衡及保護(hù)宿主健康的生態(tài)作用,代謝與營(yíng)養(yǎng)吸收,Company Logo,導(dǎo)致AAD病原體,艱難梭菌（Clostridium Diffici

9、le) 金黃色葡萄球菌 克雷伯桿菌 產(chǎn)氣莢膜桿菌 沙門(mén)氏菌 白色念珠菌,Company Logo,CD致病因子,腸毒素: toxin A (TcdA) 細(xì)胞毒素: toxin B (TcdB),導(dǎo)致壞死、腸滲透壓增加、蛋白合成抑制. 作用于磷脂酶 前列腺素 白三烯 最終導(dǎo)致腸黏膜糜爛,動(dòng)物無(wú)顯著致病作用 是人類(lèi)的腸毒素 可能對(duì)腸黏膜緊密連接破損有作用,Company Logo,胡云建. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;30(5):618-621,長(zhǎng)期使用抗生素,CDAD發(fā)病機(jī)制,Company Logo,偽膜性腸炎結(jié)腸鏡表現(xiàn),Company Logo,中毒性巨結(jié)腸,Company Logo,C

10、DAD腸黏膜,Company Logo,CDAD病理特征,Company Logo,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,AAD臨床表現(xiàn),抗生素應(yīng)用史 發(fā)病可在抗菌藥物應(yīng)用410天出現(xiàn)癥狀 13的患者在抗生素已經(jīng)停用，甚至停用12周后發(fā)病 腹瀉 大便次數(shù)增多，大便性狀改變,Company Logo,輕型患者僅表現(xiàn)解稀便23次/d，持續(xù)時(shí)間短，屬于度輕度腸道菌群失調(diào)，易被臨床醫(yī)師忽視。 中等型患者腸道菌群失調(diào)在度和度以上，臨床腹瀉次數(shù)較多，可合并腸道機(jī)會(huì)菌感染（如變形桿菌、假單胞菌、非傷寒沙門(mén)菌等），大便可出現(xiàn)紅、白細(xì)胞，

11、值得注意的是該型易被診斷為感染性腹瀉而不斷使用大劑量廣譜抗生素.,AAD臨床表現(xiàn),Company Logo,AAD臨床表現(xiàn),重型患者指在嚴(yán)重腸道菌群紊亂基礎(chǔ)上繼發(fā)特殊條件致病菌感染（如難辨梭狀芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等） 臨床癥狀重，腹瀉水樣便1020次/d，假膜性腸炎，可伴發(fā)熱、腹部不適、里急后重。少數(shù)極其嚴(yán)重者（如爆發(fā)性結(jié)腸炎）除有腹瀉外還可發(fā)生脫水、電解質(zhì)紊亂、低蛋白質(zhì)血癥或敗血癥等，甚至出現(xiàn)中毒性巨結(jié)腸而表現(xiàn)高熱、惡心嘔吐及腸鳴音減弱，胃腸功能衰竭，也可能發(fā)生腸穿孔,Company Logo,AAD嚴(yán)重程度與下列因素有關(guān),（1）抗生素使用時(shí)間越長(zhǎng)、聯(lián)合使用抗生素種類(lèi)越多，腹

12、瀉的發(fā)生率越高，高級(jí)廣譜抗生素種類(lèi)越多，引起腹瀉的危險(xiǎn)性越高； （2）醫(yī)療操作、檢查和各種治療措施，特別是有腸道損傷性檢查越多，引起AAD發(fā)生的機(jī)會(huì)越大； （3）大便常規(guī)及普通培養(yǎng)的非特異性可使本病早期被誤診為一般的腸炎或菌痢，繼續(xù)使用原先藥物或加用針對(duì)桿菌的抗生素從而使腹瀉加重。,Company Logo,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,AAD診斷,危險(xiǎn)因素 使用抗生素病史；病人的年齡(6歲)；基礎(chǔ)疾病和原發(fā)病的嚴(yán)重度；免疫抑制；住院時(shí)間長(zhǎng)短；醫(yī)療干預(yù)措施：外傷、手術(shù)、鼻飼 臨床表現(xiàn) 急性腹瀉3次/24小時(shí)大便性

13、狀改變（水樣便、血便、粘液膿血便條索偽膜)，可以有發(fā)熱腹痛 病原學(xué) 便涂片有菌群失調(diào)或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)有意義的優(yōu)勢(shì)菌群。如情況許可時(shí)作纖維結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)腸壁充血、水腫、出血,或見(jiàn)到220 mm灰黃(白)色斑塊偽膜細(xì)菌毒素；（CD的毒素A、B）,Company Logo,還必須排除以下情況： 各種類(lèi)型的感染性腹瀉 （如細(xì)菌性痢疾、傷寒、食物中毒 等） 腸道器質(zhì)性疾病 （如結(jié)腸直腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎 ） 腸道功能性疾病 （腸易激綜合征 ） 其他有除抗生素以外明確原因的腹瀉,AAD診斷,Company Logo,AAD實(shí)驗(yàn)室檢查,便常規(guī) 腸道菌群 便培養(yǎng) 細(xì)胞培養(yǎng)毒素試驗(yàn)（檢測(cè)難辨梭菌毒素的金標(biāo)準(zhǔn)，但是CCNA

14、費(fèi)時(shí)且復(fù)雜，故在臨床實(shí)施困難 ） 毒素測(cè)定（EIA） 檢測(cè)大便CD毒素A、B則成為快速診斷CDAD的主要手段。臨床上廣泛采用酶聯(lián)免疫法，快速、可靠檢測(cè)方法 毒素基因檢測(cè) （PCR） 時(shí)間不超過(guò)4 h，符合快速、準(zhǔn)確、定量的診斷要求，可望成為一種理想的檢測(cè)方法運(yùn)用于臨床,Company Logo,其他相關(guān)檢查,結(jié)腸鏡檢查 多數(shù)AAD并無(wú)特異性， 可見(jiàn)病變遍布全結(jié)腸，少數(shù)僅累及乙狀結(jié)腸或直腸；腸壁附有25 mm大小的斑塊狀假膜，可融合成大的黃白色或黃綠色假膜，其間粘膜完整，外觀(guān)可正常，也可紅腫，脆性增加。 腹部立位平片 患者結(jié)腸擴(kuò)張、結(jié)腸壁明顯水腫、結(jié)腸袋扭轉(zhuǎn)。 腹部CT 可見(jiàn)結(jié)腸壁增厚，可達(dá)10

15、15 mm，形成特征性的“手風(fēng)琴征,Company Logo,主要內(nèi)容,定義 流 行 病 學(xué) 發(fā) 病 機(jī) 制 臨床表現(xiàn) 診 斷 治 療 與 預(yù) 防,Company Logo,AAD治療,1、 立即停用抗生素或調(diào)整抗生素 2 、加強(qiáng)對(duì)癥支持治療 維護(hù)水、電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時(shí)可輸注白蛋白或血漿等。靜脈丙種球蛋白可針對(duì)CD毒素A和B，可用于嚴(yán)重病例和復(fù)發(fā)病例 3 、保護(hù)腸道粘膜 補(bǔ)充腸粘膜保護(hù)劑，鋅等微量元素，避免腸道進(jìn)一步損傷 4、抗生素治療(中重度) ： CDAD-療程1014天 口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid 或靜脈用藥 口服萬(wàn)古霉素125mg-500mg，qid 念珠菌

16、感染 制霉菌素、氟康唑等治療,Company Logo,5、補(bǔ)充益生菌，恢復(fù)腸道正常菌群 微生態(tài)制劑指一切能促進(jìn)正常微生物群生長(zhǎng)繁殖并產(chǎn)生一定生態(tài)效應(yīng)的制劑。,AAD治療,Company Logo,益生菌的分類(lèi),原籍菌制劑：使用的菌株來(lái)源于人體腸道原籍菌群。如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、糞鏈球菌等。 共生菌制劑：來(lái)源于人體腸道外，與原籍菌有共生作用，能促進(jìn)原籍菌的生長(zhǎng)與繁殖或直接發(fā)揮作用。 真菌制劑：來(lái)源于自然界，如布拉氏酵母菌,Company Logo,微生態(tài)制劑的作用機(jī)制 ： 影響腸道局部吞噬細(xì)胞功能 增強(qiáng)免疫應(yīng)答 影響致病菌在腸道定植 核心：重建腸道微生態(tài)系統(tǒng),AAD治療,Company

17、 Logo,Saccharomyces boulardii,Saccharomyces boulardii BIOCODEX Photo: Thierry Meylheuc - INRA - France,Company Logo,作用機(jī)理,2“抗” 2“促” 2“活性” 1“效應(yīng)”,Company Logo,藥代動(dòng)力學(xué),吸收 口服布拉氏酵母菌后，活菌通過(guò)胃腸道，不在腸道定植。 分布 作為酵母菌，布拉氏酵母菌天然耐抗生素。口服攝入的活菌并未觀(guān)察到在體內(nèi)定植的現(xiàn)象。因此，它的抗生素耐藥性不會(huì)有轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。 代謝 腸道內(nèi)并不被吸收，但是能在腸道內(nèi)良好地生存超過(guò)3天。 排泌 布拉氏酵母菌活菌和死菌均

18、隨糞便排出，在腸道內(nèi)不被吸收。中斷服用后5天，即徹底排出體外，安全可靠。 天然耐抗生素且不含耐藥性質(zhì)粒，耐酸，耐酶。,原籍菌(常住菌) 共生菌 真菌,Company Logo,總 結(jié),菌群紊亂+腹瀉+排除相關(guān)病因病原=抗生素相關(guān)性腹瀉，但實(shí)際臨床診斷AAD也存在相當(dāng)困難； 隨時(shí)監(jiān)測(cè)維護(hù)腸道正常菌群和平衡穩(wěn)定，并及時(shí)糾正腸道菌群紊亂； 臨床工作中嚴(yán)格掌握抗生素指征； Saccharomyces boulardii,治療: 低滲口服補(bǔ)液鹽 = no Zn 營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng) 補(bǔ)鋅,其他治療手段 止吐劑昂丹司瓊: 不應(yīng)該作為常規(guī)治療(II，B) 抑制腸蠕動(dòng)洛哌丁胺: 不應(yīng)用于兒童胃腸炎治療(II，B) 蒙脫石

19、治療(II，B) 高嶺土-果膠,活性白土, 活性炭均不推薦 (III，C) 消旋卡多曲(II, B). 但需要進(jìn)一步的設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)對(duì)有效性和安全性進(jìn)行驗(yàn)證,益生菌 益生菌應(yīng)該是治療腹瀉的一種有效方法，尤其是和補(bǔ)液鹽聯(lián)用。但是因?yàn)樵S多制劑并沒(méi)有證據(jù)顯示其療效，所以我們推薦使用療效已經(jīng)被證實(shí)了的益生菌菌株，攝入足夠數(shù)量來(lái)輔助補(bǔ)液治療一起治療兒童急性胃腸炎(I, A). 益生菌安全性的問(wèn)題主要是細(xì)菌的移位以及抗生素耐藥性傳遞的風(fēng)險(xiǎn) 下列益生菌通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析證實(shí)有效: Lactobacillus GG (I,A) 布拉氏酵母菌(I,A).,歐洲兒科胃腸病學(xué)，肝病學(xué)及營(yíng)養(yǎng)學(xué)學(xué)會(huì)/歐

20、洲兒科感染疾病學(xué)會(huì) 歐洲兒童急性胃腸炎治療的循證醫(yī)學(xué)指南,ESPGHAN各益生菌推薦比較,ESPGHAN不推薦的益生菌,Company Logo,Thank you for your attention !,2014.03.29,Company Logo,腸道正常微生物群構(gòu)成,Company Logo,益生菌的分類(lèi),原籍菌制劑：使用的菌株來(lái)源于人體腸道原籍菌群。如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸桿菌、糞鏈球菌等。 共生菌制劑：來(lái)源于人體腸道外，與原籍菌有共生作用，能促進(jìn)原籍菌的生長(zhǎng)與繁殖或直接發(fā)揮作用。 真菌制劑：來(lái)源于自然界，如布拉氏酵母菌,Company Logo,目前認(rèn)為：CD引起偽膜性結(jié)腸炎條件

21、包括： 使用抗生素后導(dǎo)致腸道正常菌群的嚴(yán)重紊亂 腸道內(nèi)有內(nèi)源性或外源性CD存在 腸道內(nèi)存在CD具有充足分泌產(chǎn)生毒素A和毒素B的能力 腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)毒素A十分敏感和粘膜刷狀緣表面有足夠毒素B受體。只有以上這條件充分具備才會(huì)發(fā)生偽膜性結(jié)腸炎 腸道菌群嚴(yán)重紊亂是基礎(chǔ),Company Logo,布拉氏酵母菌臨床應(yīng)用1,對(duì)不明原因的腹瀉，包括胃腸炎、消化不良，甚至霍亂或阿米巴引起的腹瀉及其沙門(mén)氏菌和ETEC（旅游者腹瀉）和病毒性腹瀉都有效。 對(duì)抗生素相關(guān)性腸炎，尤其是偽膜性腸炎的防治有獨(dú)特作用,對(duì)難辯梭菌不僅可拮抗它對(duì)粘膜的粘附作用又對(duì)其毒素A的受體有破壞作用減輕毒素的損害。 對(duì)一些慢性感染又不可避免較長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素的患者，可以同時(shí)給予布拉氏酵母菌治療。,Company Logo,布拉氏酵母菌臨床應(yīng)用2,對(duì)白色念珠