1、,郭 曦,腫瘤內(nèi)科,晚期肺癌化療及靶向藥物治療,1,肺癌病理類型,腺癌 化療，靶向治療 大細胞癌 化療 鱗狀細胞癌 化療,占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān) 侵襲性強 化療、放療 EP方案,2,患者的體能狀態(tài)評分 PS 評分,ECOG-WHO (ZPS5) 分級 體力狀況 0 正?；顒?1 癥輕狀，生活自在，能從事輕體力活動 2 能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床 時間不超過50% 3 腫瘤癥狀嚴重，白天臥床時間超過50%，但還 能起床站立，部分生活自理 4 病重臥床不起 5 死亡,3,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線

2、化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,4,非小細胞肺癌含鉑的兩藥聯(lián)合方案,TP方案 紫杉醇+順鉑,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,GP方案 吉西他濱+順鉑,NP方案 長春瑞濱+順鉑,MP方案 培美曲塞+順鉑,IP方案 依立替康+順鉑,第3代含鉑兩藥方案,EP方案 依托泊苷+順鉑,5,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP/ 順鉑P 卡鉑C,培美曲塞+鉑類,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,6,成份： 22-二

3、氟脫氧胞嘧啶核苷，dFdc。 進入腫瘤細胞，代謝為有活性的三磷酸鹽，整合到DNA分子中，促使1)ATR/Chk1激酶激活，阻斷細胞周期進程；2)激活P53依賴性途徑，引起DNA雙鏈斷裂。 臨床藥理學(xué)：劑量1000mg/M2,30min靜脈滴注，最長150min，長時間滴注可能產(chǎn)生更強抗腫瘤作用，亦出現(xiàn)更嚴重的毒性。 清除：脫氨作用迅速從血漿中清除，半衰期15-20min。 藥物毒性：骨髓抑制；長期用藥的有輕度肝損，其他少見的有肺毒性、呼吸困難、肺間質(zhì)受累、貧血等。 溶于NS 100ml中，滴注15-30min，d1，d8, Q3W,GP方案 吉西他濱+順鉑,吉西他濱 GEM,7,TP方案 紫杉

4、醇+順鉑,紫杉醇 Paclitaxel P/T,作用：是微管穩(wěn)定劑，阻礙有絲分裂的進程，改變信號傳導(dǎo)通路并促進凋亡。另外，具有抗血管生成生物學(xué)效應(yīng)。 代謝：1口服利用度低，靜脈滴注給藥；2經(jīng)肝細胞色素p450酶系統(tǒng)代謝； 注意：血膽紅素水平大于1.5mg/dl，紫杉醇應(yīng)減少50%。TP或DP方案時，順鉑先于紫杉用藥時，紫杉的清除率下降25%。建議順鉑給藥24小時前給予紫杉醇。但是與卡鉑聯(lián)用不會。 毒性：中性粒細胞減少；心律失常，尤其是無癥狀性心動過緩；紫杉醇聯(lián)合順鉑，劑量相關(guān)的肌痛和神經(jīng)病變。其他：惡心、嘔吐、腹瀉等。 過敏反應(yīng)與賦形劑蓖麻油相關(guān)，需要激素預(yù)處理。,8,目的： 聚氧乙基-35-

5、蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。 藥物： 1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服 2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min肌肉注射 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈輸注。,預(yù)處理,紫杉醇135-175mg/M2 大于3小時,Q3W 溶于NS 500ml中，d1，特殊皮條，心電監(jiān)護，激素預(yù)處理,TP方案 紫杉醇+順鉑,9,多西紫杉醇 Doc D,臨床常用劑量下多西紫杉醇骨髓抑制較重，口腔炎更多見。 使用激素預(yù)處理，降低了液體潴留綜合征。 多西紫杉醇 60-100mg/M2 d1 大于1小時 Q3w 激素預(yù)處理 地塞米松8mg，bid 3天,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,

6、10,來源不同,紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到 多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品,規(guī)格與輔料不同,紫杉醇 規(guī)格： 30mg/瓶。 輔料： 聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。 多西他賽 規(guī)格： 20mg/瓶。 輔料： 吐溫（聚山梨酯）80,11,NP方案 長春瑞濱+順鉑,長春瑞濱 N,機制：與-微管蛋白共價結(jié)合位點結(jié)合，阻止微管蛋白a和亞單位形成微管二聚化過程，使得處于有絲分裂期的細胞缺乏染色體分離所需的微管裝置，導(dǎo)致有絲分裂受阻，隨后細胞凋亡。 臨床藥理：通過肝P450同工酶CYP3A4代謝，半衰期18-49h。血膽紅素水平大于1.5mg/dl的患者，第一次給藥劑量應(yīng)減少50%。 毒性

7、：神經(jīng)毒性，外周神經(jīng)病變；靜脈炎，外滲后皮膚毒性大，需要大靜脈給藥。有骨髓抑制副反應(yīng)。 25-30mg/m2. d1，d5 Q3W 大靜脈，勿外滲，靜脈推注,12,順鉑 P,作用：和DNA嘌呤堿基形成加合物，啟動一系列程序，刪除承載加合物的DNA序列，P53基因啟動凋亡程序。 副反應(yīng)：1 急性惡心、嘔吐，需要止吐藥及激素預(yù)處理；2 腎小管損傷，需要含氯化鈉的液體水化并利尿；3 漸進性高音聽力損失；4 骨髓抑制作用輕，但是重復(fù)多次使用會引起貧血，EPO治療有效；5 低鈣、低鎂，手足抽搐。 用法用量 1 一般劑量：75mg/m2，分3-4天用；（20mg/m2，qd*5天，或30mg/m2，qd*

8、3天）需適水化利尿。2 大劑量： 75mg/m2，1天用，水化；（每次80120mg/m2，靜滴，每34周一次，最大劑量不應(yīng)超過120mg/m2，以100mg/m2為宜。） 為預(yù)防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑(PDD)用前12小時靜滴等滲葡萄糖液2000ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化鉀、甘露醇及速尿，每日尿量20003000ml。治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時需糾正低鉀、低鎂。,含順鉑案 兩藥方案,13,卡鉑 C/cP,經(jīng)腎排泄。 卡鉑的劑量通過肌酐清除率、Calvert公式計算： 劑量（mg）=目標AUC(5-6mg/ml*min)*腎小球濾

9、過率ml/min+25 副反應(yīng)：卡鉑的腎毒性和耳毒性比順鉑小，但骨髓抑制、血小板減少較嚴重。高劑量的可引起間質(zhì)性肺炎及肺部纖維化。 用法用量：用5%葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10mg/ml，再加入5%葡萄糖注射液250500ml中靜脈滴注。,14,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,15,培美曲塞 M,作用機制：抗葉酸制劑，破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。 毒性反應(yīng)：神經(jīng)障礙，

10、運動神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發(fā)熱，無中性粒細胞減少性感染，變態(tài)反應(yīng)/過敏和多型紅斑 劑量：500mg/ 滴注時間 大于10分鐘 Q3W（MP方案中，應(yīng)在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注） 預(yù)處理 1 地塞米松4mg bid po*3天降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生2 維生素補充為了減少毒性反應(yīng)，在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12 1mg一次，以后每3個周期肌注一次；本品治療必須在治療開始前7天及治療同時服用低劑量葉酸：常用劑量是400ug qd。,MP方案 培美曲塞+順鉑,16,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類

11、MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,17,白蛋白結(jié)合型紫杉醇, 與白蛋白和細胞膜上的白蛋白受體(Gp60) 結(jié)合，激活細胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇 以細胞轉(zhuǎn)運形式通過血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運 到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運到腫瘤 細胞內(nèi)。 與紅細胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細胞 結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫 杉醇向組織的轉(zhuǎn)運。,18,白蛋白紫杉醇Abraxane,19,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋

12、白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,20,安維汀貝伐珠單抗，靶向VEGF-A,ECOG4599 PC（紫衫+卡鉑）+安維汀 用于非鱗癌、未知EGFR狀態(tài)患者 OS 12.3月，腺癌亞組 14.2月 AVAIL研究 GP+安維汀 延長OS和PFS 對于EGFR突變陰性或未知，PS 0-1分，無腦轉(zhuǎn)移、無咯血及大血管受累的非鱗癌患者，選擇安維汀聯(lián)合PC或GP方案，具有生存獲益 7.5mg/kg或15mg/kg 輸注90（60,30）min，NS中，Q3W 副作用：血壓升高，出血，蛋白尿，傷口愈合不良，穿孔，動脈血栓，腎病綜合征，可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征,21,恩度血管內(nèi)皮

13、抑素,國人自主研發(fā)藥物 與NP方案聯(lián)合治療NSCLC能夠提高ORR,TTP 用法： 7.5 mg/m2/d*14天，加入500 ml生理鹽水中，滴注時間34小時；Q3W。 不良反應(yīng)：疲乏、胸悶、心慌，心電圖異常，偶見腹瀉，肝功能異常；皮疹。,22,愛必妥西妥昔單抗 靶向EGFR的單抗,NP聯(lián)合愛必妥 2b類證據(jù),23,一線標準方案療效出現(xiàn)瓶頸！,24,非小細胞肺癌的致癌驅(qū)動因子,某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ?。 這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 識別可用藥的致癌驅(qū)動因子已有初步研究結(jié)果報道。2,3,*Amplification only,1. Pao and G

14、irard, Lancet Oncol 2011; 12:17580 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium (腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project (鱗癌)3,Frequency of amplification or mutation,25,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（

15、安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,26,27,厄洛替尼特羅凱,是表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。 EGFR 通常表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。厄洛替尼可抑制細胞內(nèi)的EGFR 磷酸化，引起細胞生長停滯和/或細胞死亡。 推薦劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。 副作用：皮疹，腹瀉等。,28,吉非替尼易瑞沙,本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。 不良反應(yīng)：腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮

16、膚干燥和瘙癢）,29,EGFR-TKI（易瑞沙、特羅凱）,第3代含鉑雙藥方案 GP TP DP NP,培美曲塞+鉑類 MP,一線化療方案+/-靶向治療（安維汀愛必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC肺癌的一線治療選擇,NSCLC一線治療 總結(jié),對于EGFR突變狀態(tài)陰性或未知的患者，一線首選化療，鱗癌患者優(yōu)先選擇GP方案，非鱗癌患者優(yōu)先選擇MP方案或安維汀聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案。體能狀態(tài)PS評分也很重要。 根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇EGFR-TKI（外顯子18,19,21,20） 對于EGFR突變患者，先用化療還是先用TKI目前仍不明確，化療和EGFR-TKI均可作為一線治療的選

17、擇，對于EGFR突變的患者，EGFR-TKI用不用比何時用更重要。,30,NSCLC一線治療 總結(jié),對于EGFR突變狀態(tài)陰性或未知的患者，一線首選化療，鱗癌患者優(yōu)先選擇GP方案，非鱗癌患者優(yōu)先選擇MP方案或安維汀聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案。體能狀態(tài)PS評分也很重要。 根據(jù)EGFR突變狀態(tài)選擇EGFR-TKI（外顯子18,19,21,20） 對于EGFR突變患者，先用化療還是先用TKI目前仍不明確，化療和EGFR-TKI均可作為一線治療的選擇，對于EGFR突變的患者，EGFR-TKI用不用比何時用更重要。,31,維持治療,4-6周期傳統(tǒng)細胞毒化療繼續(xù)原方案維持治療無獲益 有效的一線治療盡可能延長至關(guān)重

18、要,維持治療,32,持續(xù)維持：NCCN指南推薦,與傳統(tǒng)化療聯(lián)合的生物制劑應(yīng)持續(xù)使用直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，沒有隨機數(shù)據(jù)支持4-6周期傳統(tǒng)細胞毒化療繼續(xù)維持治療 貝伐單抗 (1類證據(jù)) 西妥昔單抗 (1類證據(jù)) 培美曲塞用于非鱗癌 (2B類證據(jù)),NCCN Guidelines Version 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,33,換藥維持: 培美曲塞與厄洛替尼是得到推薦的藥物，支持的證據(jù)更充分,近期兩項研究顯示4-6周期一線化療后未進展患者接受 培美曲塞或厄洛替尼有無進展生存期的獲益,NCCN Guidelines Ver

19、sion 3.2011 Non-Small Cell Lung Cancer: NSCL-F 2/3.,34,一線治療后腫瘤縮小選擇原方案中一種低毒、方便的藥物繼續(xù)治療；穩(wěn)定則換藥治療。 繼續(xù)維持的藥物：安維汀、愛必妥、培美曲塞 換藥維持的藥物：培美曲塞、特羅凱、易瑞沙 非鱗癌患者： 培美曲塞 對于非選擇性NSCLC，有癥狀的：多西他賽,非小細胞肺癌維持治療,35,厄洛替尼特羅凱,多西紫杉醇,培美曲塞,含鉑兩藥聯(lián)合方案,吉非替尼易瑞沙,晚期NSCLC肺癌的二線治療選擇,2,36,推薦單藥：多西他賽（多西紫杉醇）或 培美曲塞 對于EGFR突變晚期NSCLC一線選擇特羅凱進展后也可選擇含鉑兩藥聯(lián)合

20、方案 特羅凱或易瑞沙單藥是2線治療的標準方案 TKI小分子制劑厄洛替尼作為不能耐受化療或不適合化療患者的二線治療，并可作為所有二線化療失敗后患者的三線治療,非小細胞肺癌2線治療方案,37,肺癌病理類型,腺癌 化療，靶向治療 鱗狀細胞癌 化療 大細胞癌 化療，靶向治療,占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān) 侵襲性強 化療、放療 EP方案,38,新增：1.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病患者的全身治療評估改為首先確定組織學(xué)類型，根據(jù)組織學(xué)類型推薦EGFR檢測 新增：2.推薦腺癌、大細胞癌、組織學(xué)類型未明確的NSCLC進行EGFR檢測 新增：3.鱗癌不推薦EGFR檢測（突變率低）,一線治療2011.V3 NCCN指南推

21、薦,2011 V3 NSCLC NCCN Guideline.,39,白蛋白紫杉醇+卡鉑 用于肺鱗癌客觀緩解率超高！,40,肺癌病理類型,腺癌 化療，靶向治療 鱗狀細胞癌 化療 大細胞癌 化療，靶向治療,占肺部腫瘤15%，與吸煙密切相關(guān) 侵襲性強 化療、放療 EP方案（依托泊苷+DDP）,41,依托泊苷 E,作用于DNA拓撲異構(gòu)酶，形成穩(wěn)定的藥物-酶-DNA可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)。 藥理學(xué)：肝代謝、腎排泄。任一臟器功能不全時都要調(diào)整藥物。正常狀態(tài)下半衰期8小時。 劑量：常用劑量為每日80-100mg/M2,連用3天，Q3W。 主要毒性為骨髓抑制。,EP方案 依托泊苷+順鉑,42,新藥埃克

22、替尼（凱美納）,繼易瑞沙和特羅凱之后全世界第3個同類產(chǎn)品 中國自主研發(fā)的小分子靶向藥 療效不遜于易瑞沙，安全性更好，更便宜 （易瑞沙1#550元，特羅凱1#660元，凱美納1#146元） 用法用量：1#125mg，125mg/次，3次/日 不良反應(yīng)：皮疹、腹瀉、ALT和（或）AST升高、惡心。,43,以克唑替尼進行個體化治療: 研發(fā)歷程,部分緩解： ALK+ 非小細胞肺癌, IMT,在ALCL 中發(fā)現(xiàn)NPM-ALK 融合,PROFILE 1001: 首次用于患者,發(fā)現(xiàn)克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 融合,2010,2011,20

23、08,克唑替尼被FDA批準優(yōu)先審評(2011年5月),克唑替尼獲得美國FDA批準 (2011年8月),44,NCCN非小細胞肺癌指南 2012第一版,EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評分 a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is

24、 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):12

25、1-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is available, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated. Clini

26、cal Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. Adapted from: NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療,一線治療,確定組織分型a,腺癌 大細胞 非小細胞肺癌 NOS,鱗癌,不建議常規(guī)進行EGFR突變檢測b,E