1、胺碘酮的現代觀點,胺碘酮的藥代動力學 胺碘酮的心血管作用及臨床應用 胺碘酮的副作用及處理,主要內容,1962年在比利時Labaz實驗室合成 1968年作為一個血管擴張劑在法國上市，主要用于 心絞痛治療（10年） 1970年，Roscnbaum觀察抗心律失常作用 1976年，Roscnbaum發(fā)表胺碘酮作為抗心律失常藥物的臨床作用，世界為之側目 1985年美國FDA正式批準胺碘酮可用于危及生命，反復發(fā)生室速的患者， 隨之胺碘酮應用范圍逐漸擴大（30年）,胺碘酮的歷史,高度脂溶性，口服易通過小腸被動吸收，但緩慢而不完全 單次口服達峰4-7h 飽餐后服藥達峰時間明顯縮短（膽汁促進片劑崩解） 單次口服

2、給藥生物利用度為3565（生物利用度是指藥物口服后經胃腸道吸收并以藥物原形進入體循環(huán)的比例 100mg產生0.5g/ml的血藥濃度（口服劑量與血藥濃度呈線性關系）,藥代動力學：胃腸道吸收,超大的體內分布容積：有效容積高達5000 L，分布容積大提示藥物在血管外多種組織的濃度比血漿濃度高。胺碘酮在體內達到穩(wěn)態(tài)后，藥物在心肌的濃度高出血漿濃度的l050倍，脂肪中的藥物濃度則比血漿濃度高出500倍 達到穩(wěn)態(tài)濃度時間長 加大負荷量可縮短達效時間30%,藥代動力學：超大體內藥物分布容積,脂溶性較好的藥物在體內分布可能呈三室開放模型，胺碘酮的脂溶性很強，體內分布表現為典型的三室開放模型。其對脂肪組織有很強

3、的親和性 口服吸收后先進入血循環(huán)豐富的中央室(心、肝、腦、肺、腎等)，然后進入血循環(huán)較豐富的淺室（皮膚、肌肉等）和血循環(huán)差的深室（脂肪組織），最后達到體內穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，此時，中央室的排泄量與攝入量相等或近似相等，在這之后，只需服用維持這一平衡的維持劑量則可,藥代動力學：三室開放模式,有效血藥濃度為1.02.5g/ml，1.0g/ml易復發(fā)，3.5g/ml不良反應增加，達到穩(wěn)態(tài)的總量10-15g（指南建議10g） 口服劑量與血藥濃度呈線性關系，100mg產生0.5g/ml的血藥濃度，因此一般認為5070kg體重需有56g胺碘酮（以生物利用度為50計，相當于口服胺碘酮1012g）進入血液才能達到

4、穩(wěn)態(tài)。我國指南建議在2周左右口服10g作為負荷劑量，達到后即改維持量（100300mg/d）,藥代動力學：有效的血藥濃度,胺碘酮的負荷量,如病情緊急，也可靜脈與口服同時進行。但在計算負荷量時，須考慮靜脈與口服胺碘酮生物利用度的不同。如已靜脈給予3g，則只需再口服4g即可達到負荷量 年齡、性別、體重指數（BMI）、基礎疾病、心律失常類型等對胺碘酮的分布及清除均具有較大影響，如清除率在BMI25者較25者下降22.3，在年齡65歲者較65歲者下降46.9，故迄今尚未有明確統(tǒng)一的胺碘酮使用劑量，需根據上述情況進行調整，胺碘酮的應用實際是一個經驗用藥的過程,經驗用藥,口服37h血藥濃度達峰值，45d開

5、始起效，57d達開始出現抗心律失常效應，1月左右可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，600 1200mg/d口服負荷12周，不一定能見到預期治療效果，但不代表遠期無效 停藥后作用仍可持續(xù)810d。單次口服800mg半衰期為4.6h，長期口服半衰期為1330d，清除半衰期60天以上 靜脈注射5min起效，達峰時間15-30分鐘，停藥后作用可持續(xù)20min-4h,QT間期和T波改變,用藥后心電圖會出現QT延長，T波切跡，u波明顯，T波振幅下降以至ST改變等現象，這是藥物效應的表現 雖然胺碘酮延長QT，但是使心肌復極趨于一致。不宜以QT間期的值來決定是否減 量或停藥，目前認為可延 長至0.50-0.55s，QTc 0

6、.44s,藥代動力學：代謝,肝臟代謝,胺碘酮在體內的清除主要通過肝細胞代謝。代謝時先脫碘，進而在肝臟通過細胞色素氧化酶脫乙基。生成胺碘酮在體內的最主要的代謝產物去乙基胺碘酮，肝酶活性影響胺碘酮的代謝，最終導致療效的個體差異 胺碘酮代謝后通過肝臟經膽汁排泄，單次給藥后的清除半衰期18-36h，多次給藥后清除半衰期2060d，長期給藥后清除半衰期可達數月，停藥1個月血藥濃度降低25%；2個月血藥濃度降低50%；9個月血漿還能檢出胺碘酮 1%經腎清除：腎病者不減量,單次口服達峰：47h（靜脈0.5h） 生物利用度：50% 分布容積大：5000L（達到穩(wěn)態(tài)濃度時間長） 三室開放模型：穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間長

7、達24周或更長 達到穩(wěn)態(tài)的總量：10-15g（指南建議：10g） 肝臟代謝：脫碘、脫乙基 停藥一個月：血藥濃度降低25%二個月：血藥濃度降低50%,胺碘酮藥代動力學小結,胺碘酮的藥代動力學 胺碘酮的心血管作用及臨床應用 胺碘酮的副作用及處理,主要內容,胺碘酮的電生理作用：多通道阻滯,III類藥物：混合性鉀通道阻滯劑，延長動作電位時程，主要延長3相，QT延長，對心肌三層K+通道均阻斷，復極離散度縮小，Tdp發(fā)生率低,胺碘酮的電生理作用：多通道阻滯,Na+通道阻滯：較輕，與利多卡因相似，快頻率依賴，促心律失常作用I類藥物 Ca2+通道阻滯：IV類藥物弱，抑制后除極，治療觸發(fā)性心律失常 抑制受體：抑

8、制阻滯，阻滯信息傳遞，減少受體數量，作用受體阻滯劑，無伴停藥后反跳，可與受體阻滯劑合用,兼有4類藥物作用，單藥服用相當于4種藥物小劑量的聯合應用,胺碘酮的抗心律失常作用,I類： 無致心律失常作用 II類： 無阻滯劑副作用 III類：Tdq減少 IV類： 負性肌力作用被抵消,降低外周阻力并且減慢心率，從而降低心肌耗氧量 直接作用于冠脈血管平滑肌，增加冠脈流量 非競爭性抑制、腎上腺素能受體 靜注：5mg/kg，擴冠作用出現（治療不穩(wěn)定型心絞痛 ） 口服：治療勞力性、變異性心絞痛 縮小梗死面積，改善預后,胺碘酮的作用：抗心肌缺血,靜脈注射降壓作用明顯，小劑量給藥即能出現 給藥5mg/kg時動脈壓下降

9、 特別適用于治療高血壓患者合并的心律失常 靜脈降壓與助溶劑（聚山梨醇酯80）降壓作用有關 口服無此作用,胺碘酮的作用：降低血壓,胺碘酮的作用：改善心功能,機制：擴張外周動脈，降低外周阻力，抑制受體，減慢心率，減少氧耗，凈效應增加心輸出量，有報道可增加心輸出量98%，是治療心衰+心律失常少有的藥物,胺碘酮或可改善心衰患者左室收縮功能,Vasileios Sousonis，2014年歐洲心臟病學會心力衰竭大會上報告,20例心衰合并頻發(fā)室性早搏患者隨機分配到胺碘酮+標準藥物治療組或標準藥物治療組 入組標準為LVEF40%（平均31%），24小時PVC7000（平均15444）。幾乎所有患者同時還使用

10、了受體阻滯劑和ACEI或ARB，約一半的患者使用了醛固酮抑制劑 在基線和6個月時，進行24小時動態(tài)心電監(jiān)測和超聲心動圖檢查,胺碘酮或可改善心衰患者左室收縮功能,Vasileios Sousonis，2014年歐洲心臟病學會心力衰竭大會上報告,兩組平均心率約為71bpm，與基線相比無明顯變化；左室收縮和舒 張末期直徑與基線無明顯差異 除了亞臨床甲狀腺功能減退，使用200mg/日的胺碘酮治療1年沒有 發(fā)生其他副作用,胺碘酮兼有 擴冠 降壓 改善心功能 抗心律失常 心血管四大疾病 冠心病 高血壓 心力衰竭 心律失常,胺碘酮的心血管作用,首選適應證,在下列疾病中首選胺碘酮 房顫、房撲的轉律和竇律的維持

11、 心功能不全伴心律失常 心肌梗死后心律失常 威脅生命的室速或室顫(猝死成活者),轉復房顫,房顫轉復流程圖,藥物降低心室率流程圖,房顫控制心室率,2014美國房顫：預激綜合征合并房顫,維持竇性心律,維持竇性心律流程圖,室速治療指南,胺碘酮在高級心肺復蘇中的應用,AHA心肺復蘇指南,在CPR時，3次除顫和腎上腺素后使用胺碘酮 由于能夠改善自主循環(huán)的恢復（ROSC）率和入院存活率，胺碘酮是心臟驟停的一線抗心律失常藥,胺碘酮的藥代動力學 胺碘酮的心血管作用及臨床應用 胺碘酮的副作用及處理,主要內容,胺碘酮的給藥方法：口服,適應癥：擇期心律失?；蚓o急心律失常靜脈的后續(xù)治療 劑量： 負荷量：10g A：1

12、.21.8/日（住院）.69片/日 B：0.60.8/日（門診）.34片/日 維持量：房性：200400mg 室性：400600mg（次年減量） 出現副作用時刻提前減量,適應癥：需要緊急控制，或致命性室性心律失常， 快速性房顫 劑量： 負荷量： 一般性：150mg推注10min以上， 間隔10min，追加35次 重癥：300mg 維持量：前6小時：1mg/min 后18小時：0.5mg/min 起效時間：30min,胺碘酮的給藥方法：靜脈,靜脈胺碘酮副作用,靜脈炎：應特別注意選用大靜脈，最好是中心靜脈給藥 低血壓、心動過緩：急性靜脈應用中可出現低血壓、心動過緩、因此需有心電和血壓監(jiān)護,靜脈胺碘

13、酮副作用,肝功能損傷：制劑中的助溶劑-聚山梨酯80是靜脈胺碘酮肝損害的主要原因：聚山梨酯80對細胞膜有流化作用，使細胞膜的滲透性增加，轉氨酶漏出；通過抑制ATP酶活性，影響轉運載體P糖蛋白對胺碘酮的結合和運輸；通過抑制細胞色素氧化酶P-450同工酶CYP3A4，從而抑制胺碘酮的代謝，使胺碘酮在肝內蓄積，導致肝細胞毒性；聚山梨酯80有降低血壓的作用，導致肝臟灌注不足，出現肝損害,靜脈胺碘酮注意事項,靜脈胺碘酮的使用劑量和方法也要因人而異。不同患者的劑量可有很大的差別（年齡、性別、體重、疾病等），應根據心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進行調節(jié) 只給負荷量，不給維持量，藥物濃度不能維持 只給維持量

14、，不給負荷量，延遲起效時間,胺碘酮應用：如何判斷療效,對于室速即刻終止作用弱，預防復發(fā)作用強 增加靜脈負荷劑量是為了在數小時內增加心肌組織的藥物水平，縮短起效時間。但充分發(fā)揮其電生理作用可能需要數天的時間 靜脈應用早期復發(fā)多由于胺碘酮的蓄積量尚不足，需追加負荷量或采取其它措施終止心律失常，等待藥物發(fā)揮充分療效,等待預防作用 的出現,QT間期和T波改變,只有在發(fā)生低血鉀或與其他延長QT的藥物協(xié)同時，才有產生扭轉性室速的可能，服用胺碘酮的患者出現如腹瀉，嘔吐，大量利尿，飲食減少等情況應及時檢查電解質，以免發(fā)生低血鉀的協(xié)同作用致扭轉性室速,甲狀腺功能的改變,胺碘酮阻礙由T4向T3的轉化，產生rT3

15、甲功檢測見T4、rT3、TSH輕度增高, T3輕度降低，此為胺碘酮的作用的生化標志，并非副作用可繼續(xù)用藥 如TSH升高大于用藥前3倍以上，提示出現甲減， T3上升則提示甲亢，甲低較甲亢多24倍 慢性長期口服者應定期檢查甲功有癥狀應停藥,若無法停藥，可在治療甲狀腺疾病的同時繼續(xù)用藥,P450酶在藥物代謝中的地位,細胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（藥物）的主要代謝酶，作用在藥物I相代謝，可催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體約有75%的藥物代謝通過CYP450酶進行，其對藥物在體內的清除過程有重要意義，同時也是引起聯合用藥時產生藥物相互作用的主要因素,FDA消息（2008年8

16、月8日）,舒降之與胺碘酮合用，肌肉損傷、橫紋肌斷裂、腎衰竭、死亡危險增加。與胺碘酮合用的舒降之的劑量20mg/d時，危險的增加與劑量有關。雖然FDA 2002年已修訂了說明書，說明此情況，但仍收到有關二者合用發(fā)生橫紋肌斷裂的報告。FDA再次告誡：二者合用危險增加,胺碘酮舒降之不合用,FDA消息（2011年6月8日）,FDA建議，在服用胺碘酮、維拉帕米和地爾硫的患者中，辛伐他汀劑量不應超過10mg；在服用氨氯地平和雷諾嗪的患者中，辛伐他汀劑量不應超過20mg 禁止辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑、奈法唑酮、吉非貝齊、環(huán)孢素和

17、達那唑等藥物聯用,總結：胺碘酮治療的優(yōu)勢,治標又治本：治療心律失常同時治因，抗缺血治療冠心病改善心功能治療心衰、擴張血管治療高血壓 治療總有效率高：作用優(yōu)于其他藥物，血流動力學不穩(wěn)定室速、室顫總有效率78%，利多卡因、氟卡胺、溴芐胺無效，反復發(fā)作伴低血壓，胺碘酮有效率40% 對室速、室顫：一級和二級預防明顯療效，重癥心衰一級預防死亡率下降33.5%，猝死二級預防，存活率為78%,預激綜合征合并房顫旁路前傳 靜脈注射胺碘酮導致室顫,短期靜脈應用時,胺碘酮主要抑制Ca2+通道、失活態(tài)的Na+通道及K+通道中的IKs 等，加之其抗交感神經的作用,可明顯延長慢通道組織如竇房結和房室結的有效不應期，而對

18、心房肌、心室肌等快通道組織的影響很小。由于靜注胺碘酮在預激合并房顫患者主要抑制了經房室結的傳導,經房室結下傳的激動減少,使得對旁路的隱匿性逆向激動減少,房顫時經旁路下傳的激動增多,可導致心室率進一步加快甚至發(fā)生室顫。,胺碘酮不用于預激綜合征合并房顫的理由,胺碘酮的副作用及處理,1.甲狀腺功能障礙 （1）發(fā)生率：高 1%22% 甲減：甲亢 3:1 （2）臨床癥狀：可能被掩蓋、隱匿 作用：甲亢 （3）機制： A：大量碘使甲狀腺激素明顯變化，抑制合成及釋放（T3T4） B：結構相似，干擾甲狀腺功能 （4）診斷：服藥史+功能指標變化 （TSH升高：甲減，T3升高：甲亢）,（5）易患人群 年兩65歲 服藥4月 甲狀腺病人個人或家庭史 （6）治療 A甲功能異常：不