1、【藥物名】Regorafenib【商品名】Stivarga【通用名】瑞格非尼【初次獲批時間】2012年【類別】小分子抑制劑【靶點(diǎn)】VEGFR【分子結(jié)構(gòu)】 分子式：C21H15ClF4N4O3H2O 分子量為：500.83【生產(chǎn)公司】拜耳醫(yī)療保健制藥有限公司【適應(yīng)癥】Stivarga 是一種激酶抑制劑適用于既往曾用基于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療方案(抗VEGF療法)以及如果是KRAS野生型(抗EGFR療法)的轉(zhuǎn)移結(jié)腸直腸癌(CRC)患者的治療。Stivarga還可以用于治療曾接受甲磺酸伊馬替尼和蘋果酸舒尼替治療的局部晚期、不可移除的或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤患者的治療?！緞┝亢退幬锕芾怼客扑]劑量：

2、28天為一個周期，每個周期的前21天，每天一次性口服160毫克Regorafenib。持續(xù)治療直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的藥物毒性。每天的同一時間服藥，用藥前用低脂餐（熱量少于60卡路里，脂肪少于30%）。不要再同一天服用兩劑Stivarga。劑量調(diào)整：出現(xiàn)以下情況，中斷用藥：出現(xiàn)2級的手足皮膚反應(yīng)，且反復(fù)發(fā)作，即使減少用藥量也無法在7天內(nèi)緩解。若出現(xiàn)3級的手足皮膚反應(yīng)，至少停藥7天；出現(xiàn)癥狀的2級高血壓；3級或4級副反應(yīng)。將劑量減少到120毫克：2級的手足皮膚反應(yīng)首次復(fù)發(fā)；3級或4級副反應(yīng)緩解后；3級天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，且用藥獲益大于潛在風(fēng)險。將劑量減少到8

3、0毫克：120毫克劑量時，2級的手足皮膚反應(yīng)復(fù)發(fā)；120毫克時，3級或4級副反應(yīng)恢復(fù)后；永久停藥：無法耐受80毫克劑量；AST或ALT超過20倍的正常上限值；AST或ALT超過3倍的正常上限值，伴隨著膽紅素超過2倍的正常上限值；劑量減少到120毫克后，AST或ALT超過5倍的正常上限值；任何4級不良反應(yīng)?！緞┬秃鸵?guī)格】40毫克、淡粉色、橢圓形、有薄膜包衣，兩邊分別寫有“BAYER”和40?！窘砂Y】無?！揪婧妥⒁馐马?xiàng)】（1）出血：對嚴(yán)重或威脅生命出血永久終止Stivarga。（2）皮膚學(xué)毒性：中斷和然后減低或終止Stivarga取決于皮膚學(xué)毒性的嚴(yán)重程度和持久性。（3）高血壓：對嚴(yán)重或不能控

4、制的高血壓暫時或永久終止Stivarga。（4）心臟缺血和梗死：拒給Stivarga對新或急性心臟缺血/梗死和只有急性缺血事件解決后恢復(fù)。（5）可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：終止Stivarga。（6）胃腸道穿孔或瘺管：終止Stivarga。（7）傷口愈合并發(fā)癥：術(shù)前停止Stivarga。在傷口裂開患者中終止。（8）胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。勸告婦女對胎兒潛在風(fēng)險?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)(30%)是乏力/疲乏，減低食欲和食物攝入量，手足皮膚反應(yīng)(HFSR) 掌足紅腫(PPE)，腹瀉，口腔粘膜炎，體重減輕，感染，高血壓，和發(fā)音困難。【藥物相互作用】（1）強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑對Re

5、gorafenib的影響：強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑與160毫克的Stivarga聯(lián)用降低了Regorafenib的平均藥物曝光量，增加了活性代謝物M-5的平均藥物曝光量，從而導(dǎo)致了活性代謝物M-2平均藥物曝光量沒有改變。盡量避免Stivarga與強(qiáng)力CYP3A4誘導(dǎo)劑的聯(lián)用。（2）強(qiáng)CYP3A4 抑制劑對Regorafenib的影響：強(qiáng)CYP3A4抑制劑與160毫克的Stivarga聯(lián)用增加了Regorafenib的平均藥物曝光量，減少了活性代謝物M-2以及M-5的平均藥物曝光量。盡量避免Stivarga與強(qiáng)力CYP3A4抑制劑的聯(lián)用?！驹谔厥馊巳褐械氖褂谩?、 孕婦懷孕級別D根據(jù)該藥的作用機(jī)制，

6、Stivarga在用于孕婦時會對胎兒造成損傷。目前尚無相關(guān)的有效試驗(yàn)研究。當(dāng)Regorafenib以低于人類用藥劑量的分量給予老鼠和兔子時，出現(xiàn)了胚胎致死以及致畸，且心血管疾病、泌尿和骨骼畸形的概率增大。若藥物用于孕婦或患者在治療期間懷孕，需要告知患者該藥潛在的風(fēng)險。2、 目前不知Regorafenib及其代謝物是否分泌進(jìn)入人類乳汁。老鼠體內(nèi)，Regorafenib及其代謝物進(jìn)入乳汁。由于很多藥物可以分泌進(jìn)入乳汁且Regorafenib存在潛在的嚴(yán)重毒副作用，因此哺乳期媽媽需要在停止用藥和停止哺乳上做出決定。3、 兒童使用Stivargar用于小于18歲患者的安全有效性尚未發(fā)布。根據(jù)動物試驗(yàn)，

7、Regorafenib可以導(dǎo)致動物股骨骺生長板的持續(xù)增長和加厚。4、 老人使用在一項(xiàng)632名患者的研究中，沒有在65歲以上患者及65歲以下患者群體中觀察到總體差異。5、 肝損傷Stivarga主要通過肝臟代謝消除掉。根據(jù)臨床試驗(yàn)，有輕度到中度肝損傷的患者不需要劑量調(diào)整，需要監(jiān)測肝損傷患者以防出現(xiàn)的副反應(yīng)。不建議重度肝損傷患者使用該藥，因?yàn)槟壳吧袩o有關(guān)的研究數(shù)據(jù)發(fā)布。6、 腎損傷根據(jù)臨床試驗(yàn)，有輕度到中度腎損傷的患者不需要劑量調(diào)整，需要監(jiān)測腎損傷患者以防出現(xiàn)的副反應(yīng)。不建議重度腎損傷患者使用該藥，因?yàn)槟壳吧袩o有關(guān)的研究數(shù)據(jù)發(fā)布。7、 生殖潛能在治療期間以及結(jié)束治療2個月內(nèi)，采取有效的避孕措施。目

8、前尚無Stivarga對人類生殖潛能影響的研究。但是動物實(shí)驗(yàn)表明，Regorafenib會損傷到動物的生殖能力。【藥物過量】臨床上Stivarga的最高劑量是每天220毫克。在疑似藥物過量的事件中，中斷用藥，提供支持性治療措施，密切觀察患者直到癥狀消失。【藥物成分】Regorafenib幾乎不溶于水，微溶于溶于乙腈，甲醇，乙醇，和乙酸乙酯和難溶于丙酮。每一片Stivarga藥片包含40毫克的無水Regorafenib，還包括以下非活性成分：微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚維酮和二氧化硅。包衣中非活性成分為氧化鐵、卵磷脂、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石和二氧化鈦。【藥物機(jī)制】Reg

9、orafenib 是一種涉及正常細(xì)胞功能和病理過程中多種膜結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)激酶的小分子抑制劑例如腫瘤發(fā)生，腫瘤血管生成，和腫瘤微環(huán)境維持。在體外生化或細(xì)胞分 析，regorafenib或其主要人活性代謝物M-2和M-5，在臨床上曾達(dá)到的regorafenib濃度抑制 RET，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，KIT，PDGFR-，PDGFR- ，F(xiàn)GFR1，F(xiàn)GFR2，TIE2，DDR2，Trk2A，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAFV600E，SAPK2，PTK5,和Abl 的活性。在體內(nèi)模型中，在一個大鼠腫瘤模型中regorafenib顯示抗-血管生成活性，和在一些小鼠移植瘤模型包括一些對人類大腸癌抑制腫瘤生長以及 抗-轉(zhuǎn)移活性?！舅幤穬Υ妗縎tivarga藥片儲存在68F到 77