1、甲巰咪唑軟膏治療甲亢,Zuojie Luo M.D. Director 352:905-917.,ATD治療甲亢的療程,初治期,減量期,維持期,MMI3045mg/d或PTU 300450mg/d ，分3次口服 癥狀緩解，血T3、T4恢復正常進入減量期，大約需要68w ATD開始發(fā)揮作用多在4w左右 甲狀腺內(nèi)儲存TH釋放約需2w T4血漿半衰期在1w左右,減量期約24w減量一次 每次減MMI 510mg /d或PTU50100mg 34月減至維持量,維持期用最小的劑量維持癥狀不復發(fā)，T3、T4正常, MMI 510mg /d或PTU50100mg 總療程一般為1.52年,中華內(nèi)科雜志.2007

2、;46(10):876-882.,甲亢治療藥物的選擇 MMI與 PTU,MMI與PTU有相似的輕中度不良反應 致命性不良反應 PTU可致成人及兒童嚴重肝衰竭及死亡 PTU致ANCA相關血管炎風險高,www. fda. gov,ANCA陽性的血管炎,多見于女性 臨床表現(xiàn)：急性腎功能異常、關節(jié)炎、皮膚潰瘍、血管炎性皮炎、鼻竇炎、咯血 停藥后多數(shù)可恢復 少數(shù)嚴重病例需大劑量糖皮質(zhì)激素、CTX或血透治療 PTU可誘發(fā)33%GD患者產(chǎn)生ANCA 正常人和未治GD患者45% ANCA+ PTU使用前及后檢測尿常規(guī)和ANCA,不良反應是導致ATD治療失敗的重要原因,醫(yī)生 對嚴重不良反應的顧慮可導致用藥劑量不

3、足,中國實用內(nèi)科雜志.1996;16(12):705-706.,患者 任何輕微的不良反應均可導致依從性降低從而影響治療,ATD常見不良反應,NEJM.2005;352:905-917. Arthritis Rheumatism.2005;53(1):108-113. 中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882. 內(nèi)科學.6版.北京.人民衛(wèi)生出版社,2004;725-735.,輕 度,重 度,MMI與PTU致粒細胞缺乏癥的報道,Clin Endocrinol.2004;61:589-594.,n=15 398,老年患者粒細胞缺乏癥致死率更高,OR 12.90; 9-95%CI 1.45

4、-114.92: P=0.016,n=36,n=81,粒細胞缺乏致死率（%）,13.8%,1.2%,Clinical Endocrinology.2004;61:589-594.,11倍,FDA警訊：PTU導致肝衰竭與死亡,2009年6月4日，F(xiàn)DA向醫(yī)護人員發(fā)布警訊：PTU對成人和兒童存在嚴重肝損害風險，包括肝衰竭和死亡,www. fda. gov,甲亢心、猝死是甲亢病人主要死因,中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志. 2006;16（19）:3001-3003,47.6%,甲亢心心衰患者多合并肝損害,n=42,n=37,合并肝損害比例（%）,73.8%,37.8%,中國醫(yī)藥指南. 2008;6（3）:44-4

5、5.,甲狀腺毒癥性心臟病治療困境,甲心心衰多合并肝損害，用藥安全至關重要 心衰和感染等嚴重應激反應降低ATD療效 加大ATD劑量易引起血液、肝臟等全身不良反應，加重病情,ATD治療甲亢的困境,降低生存質(zhì)量,降低依從性,增加治療費用,影響療效,長期用藥的不良反應,堅持治療的最終獲益,致命性威脅,VS.,該型不良反應為藥理作用增強所致，可以預測，發(fā)生率高,一種與正常藥理作用無關的異常反應，難于預測，發(fā)生率低而死亡率高，如過敏性休克,藥物不良反應分型,A型不良反應 (劑量相關的不良反應）,B型不良反應 （劑量不相關的不良反應）,MMI不良反應發(fā)生與劑量相關,N Engl J Med 2005;352

6、:905-17.,口服MMI血藥濃度隨劑量增加而升高,中華醫(yī)學雜志. 1991.71;(6),301-306,口服MMI劑量增加，MMI血藥濃度增加，不良反應發(fā)生風險增加。而甲狀腺內(nèi)MMI增加到一個飽和值后不再增加,甲狀腺內(nèi)MMI組織濃度是療效的保證,MMI口服吸收后在甲狀腺內(nèi)聚集，只有進入甲狀腺組織內(nèi)才能發(fā)揮抑制TH合成的治療效果，作用強弱取決于甲狀腺內(nèi)的局部藥物濃度,Life Sci. 2005.76 (18): 2043-52,口服MMI甲狀腺組織有一個 最佳療效劑量,中華醫(yī)學雜志. 1991.71;(6),301-6,5,10,15,30,mg,口服MMI 劑量,甲狀腺藥物濃度,mol

7、/Kg,10,20,30,40,50,15mg/d 為口服 MMI達到最大甲狀腺濃度的所需最低口服劑量,0,40,J Clin Endocrinol Metab.2007, 92(6):21572162,口服MMI發(fā)揮最佳療效可能以不良反應發(fā)生為代價,5,10,15,30,mg,血藥濃度,g/L,口服MMI 劑量,安全血藥濃度,10mg/d 為口服MMI的安全血藥濃度劑量, 安全血藥濃度內(nèi)，極少不良反應發(fā)生 15mg/d 為口服MMI達到最大甲狀腺濃度的最低口服劑量,中華醫(yī)學雜志. 1991.71(6):301-306,J Clin Endocrinol Metab.2003, 88(8):3

8、474-81,全身不良反應 口服ATD難以回避的風險,口服ATD,難以避免的 全身不良反應,抗甲狀腺,甲亢治療需要全新治療方式 更強的針對性，更高的安全性,“靶向治療”,抗甲狀腺,避免全身不良反應,靶向給藥系統(tǒng)的分類,根據(jù)載體、靶向源動力、靶向性機理、給藥途徑以及靶向部位，可將靶向給藥系統(tǒng)分為多種類型 根據(jù)靶向部位：肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、組織靶向,靶向治療：甲亢治療的新途徑,甲狀腺位置表淺、甲亢時甲狀腺腫大和通過甲狀腺的血液和淋巴加速均有利于甲狀腺對穿透皮膚到達其附近的有效藥物成分吸收增加,甲狀腺位置表淺、突出，是靶向用藥的理想部位,佳琪亞 ：甲亢“靶向”治療新實踐,佳琪亞 （甲巰咪唑軟膏

9、）是我國首創(chuàng)的針對甲狀腺“靶向”治療的專利藥物,佳琪亞 的藥物代謝動力學研究,佳琪亞甲狀腺組織濃度與口服MMI類似,中國藥科大學學報. 2005,36(4):342-345,佳琪亞血清濃度總體低于口服MMI,中國藥科大學學報. 2005,36(4):342-345,佳琪亞 III期臨床研究總結(jié),研究單位：上海華山醫(yī)院 上海長征醫(yī)院 濟南中心醫(yī)院 研究性質(zhì)：隨機、雙盲、雙模擬、平行對照研究 研究分組：治療12w 佳琪亞組66例，0.2g(含MMI 10mg)，Tid 口服對照組65例，口服MMI 10mg，Tid 待甲亢控制后，兩組均可改為bid或qd,Data on files,研究1,佳琪亞

10、 III期臨床研究總結(jié),納入標準 年齡在18-65歲的Graves病、結(jié)節(jié)樣甲狀腺腫引起的甲亢，以及口服ATD、術后復發(fā)者（已用ATD，需停藥2w后，再入選） 觀察指標 甲亢高代謝癥狀（心悸、怕熱、納亢、體重減少、手抖等）；FT3、FT4；TSH、血常規(guī)、肝功能；以及甲狀腺大小、眼癥 每2w隨訪1次，待甲亢完全控制后，每月隨訪1次 療效評價 完全控制：高代謝癥狀和體征控制，F(xiàn)T3、FT4正常 部分控制：高代謝癥狀和體征改善，F(xiàn)T3、FT4降低，尚未正常 無效：高代謝癥狀和體征未好轉(zhuǎn)，F(xiàn)T3、FT4無明顯降低,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亞組與口服對照組基

11、線無差異,*參數(shù)為非正態(tài)分布時，運用非參數(shù)檢驗-秩和檢驗（z=）,研究1,佳琪亞 療效與口服對照給藥相當,84.8%,73.8%,96.9%,97.0%,P0.05,P0.05,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亞控制病情時間與對照相比無差異,研究1,Data on files,佳琪亞控制病情時間與對照相比無差異,P0.05,(周),累計完全控制率（%）,研究1,佳琪亞全身不良反應明顯低于口服對照,Data on files,研究1,Data on files,佳琪亞局部不良反應與口服對照組類似,研究1,佳琪亞治療Graves病療效和安全性的初步結(jié)果,第二軍醫(yī)

12、大學學報. 2002.23（3）;346-347,研究性質(zhì)：雙盲、雙模擬、平行對照研究 共入選45例：口服給藥組24例（2例剔除） 佳琪亞組23例,研究2,佳琪亞 療效與口服給藥相當,P0.05,第二軍醫(yī)大學學報. 2002.23（3）:346-347,P0.05,研究2,佳琪亞 不良反應更少,佳琪亞全身性不良反應發(fā)生率明顯低于口服MMI組,第二軍醫(yī)大學學報. 2002.23（3）:346-347,研究2,佳琪亞治療甲亢的臨床試驗,研究性質(zhì)：雙盲、雙模擬、平行對照研究 共入選138例：口服給藥組67例 佳琪亞組71例,中華醫(yī)學會第六次全國內(nèi)分泌學術會議論文匯編:.2002 348-349.,研

13、究3,佳琪亞 療效與口服MMI相當,完全控制率,有效率,93.0%,86.6%,97.0%,98.6%,注：組間比較P0.05,中華醫(yī)學會第六次全國內(nèi)分泌學術會議論文匯編:.2002 348-349.,P0.05,P0.05,研究3,佳琪亞 安全性更高,兩個組全身不良反應發(fā)生情況對照,不良反應發(fā)生率（%）,全身不良反應包括：肝功能損害、白細胞減少和藥物過敏,2.8%,20.3%,中華醫(yī)學會第六次全國內(nèi)分泌學術會議論文匯編:.2002 348-349.,研究3,兩種劑型MMI治療GD臨床觀察,研究性質(zhì)：隨機、對照研究 共入選80例：口服MMI組40例 佳琪亞組40例,臨床薈萃. 2008.23 (4):282-283,研究4,血清TH水平（pmol/L）,P0.05,FT4,FT3,佳琪亞 與口服MMI治療效果無差異,臨床薈萃. 2008.23 (4);282-283,P0.05,佳琪亞 與口服MMI恢復血清TH水平無差異,研究4,佳琪亞 治療不良反應發(fā)生率更低,全身性不良反應發(fā)生率（%）,全