1、中國呼吸道感染門診治療學術討論會,主辦單位： 中華結核和呼吸雜志 中華醫(yī)學會繼續(xù)教育部 承辦單位： 中國呼吸道感染門診治療協(xié)作組（CROTC） 協(xié)辦單位： 拜耳醫(yī)藥保健有限公司,CROTC,第四講新 喹 諾 酮在社區(qū)獲得性呼吸道感染中的應用價值,XXXXXX醫(yī)院XX科,2,CROTC門診治療學術討論會,CROTC,新喹諾酮-社區(qū)獲得性呼吸道感染,喹諾酮類藥物的作用機制 認識新喹諾酮 新喹諾酮-社區(qū)獲得性呼吸道感染的經(jīng)驗治療 新喹諾酮的臨床應用,喹諾酮類藥物的作用機制,干擾細菌細胞的DNA復制而呈現(xiàn)殺菌作用 主要作用的靶酶：拓撲異構酶II及IV 傳統(tǒng)的喹諾酮作用于拓撲異構酶II（DNA旋轉酶）

2、新喹諾酮既作用于拓撲異構酶II ， 也作用于拓撲異構酶IV,喹諾酮類藥物的作用機制,拓撲異構酶使DNA超螺旋和解旋,新喹諾酮-社區(qū)獲得性呼吸道感染,喹諾酮類藥物的作用機制 認識新喹諾酮 新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染 新喹諾酮的臨床應用,喹諾酮的發(fā)展階段,階段 品種 作用特點 一代： 萘啶酸 G-菌，對大腸桿菌敏感, 吡哌酸 只用于腸道、尿道感染，毒性較大 二代：氧氟沙星對G-菌效力較強，體內(nèi)較穩(wěn)定，環(huán)丙沙星毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染 三代：左氧氟沙星在第二代基礎上增加了對G+菌 斯帕沙星的抗菌活性 格帕沙星,四代：莫西沙星在第三代的基礎上增強了克林沙星對抗G+菌活性，增加了 加替沙星

3、 對厭氧菌的抗菌活性,新喹諾酮-抗微生物特點,抗革蘭陽性球菌活性明顯增強 對肺炎鏈球菌： 吉米沙星Sitafloxacin莫西沙星克林沙星曲伐沙星 加替沙星斯帕沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 抗非典型病原體活性顯著增強 顯著增強抗厭氧菌活性 對脆弱擬桿菌： Sitafloxacin曲伐沙星莫西沙星克林沙星加替沙星 吉米沙星斯帕沙星左氧氟沙星格帕沙星=環(huán)丙沙星 抗革蘭陰性桿菌活性與環(huán)丙沙星相似,藥物： 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星FDA特批 司巴沙星退市 左氧氟沙星,呼吸喹諾酮（續(xù)）,因安全性問題被限制使用的幾種喹諾酮,替馬沙星 格帕沙星 曲伐沙星 斯帕沙星 洛美沙星 依諾沙星,莫西沙星,抗肺炎鏈球菌活

4、性是環(huán)丙的64倍 抗肺炎衣原體活性是環(huán)丙的1733倍，紅霉素的48倍,抗肺炎支原體活性與司巴沙星相仿 抗厭氧菌活性強于環(huán)丙 抗結核分支桿菌活性與利福平相當或略強，尤其對耐S.H株。,莫西沙星（續(xù)）,口服單劑量氟喹諾酮的藥代動力學參數(shù) 藥物 劑量 C max t max AUC t1/2 是否要調(diào)整劑量 名稱 （mg） （ug/ml） （h） （mg/L.h） （h） 肝損害 腎損害 莫西沙星 400 3.34 1.0 33.8 12.1 否 否 環(huán)丙沙星 500 2.30 1.2 10.1 3.5 是 否 左氧氟沙星 500 5.08 1.7 48.0 6.9 是 不清 斯帕沙星 200 0.

5、77 4.4 20.8 18.7 是 否,新喹諾酮-藥代動力學改善,主要特點：與環(huán)丙沙星相比，新喹諾酮半衰期延長、AUC增大、不良藥物相互作用減少,能否減少和防止耐藥藥動學/藥效學（PK/PD）的研究,濃度依賴型：Cmax/MIC,AUC/MIC(AUIC) G球菌、免疫健全患者：AUIC30 G桿菌、免疫損害患者：UIC100(125),喹諾酮PK/PD,肺炎鏈球菌應用喹諾酮的PK/PD,關閉和縮小突變選擇窗,現(xiàn)行以MIC為根據(jù)的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現(xiàn)和進而被選擇形成耐藥菌群，在新喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant P

6、revention Concentration；MPC）的新概念,突變的發(fā)生頻率是10-710-8，按現(xiàn)行MIC測定方法，將接種菌量提高至1010，在此濃度與抗生素共同孵育，不出現(xiàn)菌落生長的濃度被稱為暫定MPC（Provisional MPC，MPCpr）。以MPCpr為上界，MIC為下界的濃度范圍稱為突變選擇窗（Matant selection window）。,關閉和縮小突變選擇窗（續(xù)）,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 療效佳，無突變MSW 療效可，易突變 MIC 無效，亦無突變

7、,Time post-administration,新喹諾酮 MPC與藥代動力學參數(shù),MPC90DoseCmaxt1/2 ug/mlmg ug/mlh 莫西24004.512 加替44004.28 曲伐42003.112 革帕86002.714 左氧85005.78,莫西沙星的MPC值最低，防細菌變異能力最強,Source: Joseph M. Blondeau, etc, 2001: Antimicrobial agents and Chemotherapy, Feb. P433-438,C8-methoxy 喹諾酮,MIC,MPC,MIC,MPC,Mutant Selection Wind

8、ow,C8-hydrogen 喹諾酮,Drug Concentration(log10),Fraction of colonies recovered,(log10),新喹諾酮-社區(qū)獲得性呼吸道感染,喹諾酮類藥物的作用機制 認識新喹諾酮 新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染 新喹諾酮的臨床應用,呼吸系統(tǒng)感染日趨增多,社會人口老齡化 許多國家低齡、女性吸煙者逐年增多 全球環(huán)境污染日益嚴重 現(xiàn)代都市人機體免疫力逐年下降 繁重的社會工作剝奪了體育運動時間,Keith Klugman South Africa / USA ECCMID 2002,主要影響因素：,美國呼吸道感染流行病學情況,每年患病人

9、數(shù)達3-4百萬人 就診人數(shù)達1千萬人次 60萬病人住院治療 4萬5千人死亡 病人日?；顒邮芟捱_6千4百萬天 為感染致死的常見原因 占死亡原因的第6位,Lionel A. Mandell MD FRCPC USA.,社區(qū)獲得性呼吸系統(tǒng)感染的主要致病原(病毒感染除外）,肺炎衣原體,社區(qū)獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,呼吸道感染趨勢-多種病原菌的混合感染,301醫(yī)院最近103例CAP致病原調(diào)查結果 肺鏈 流感嗜血桿 克雷白 肺炎支原體 肺炎衣原體 嗜肺軍團菌 陽性率 11.7% 8.7% 6.8% 21.4% 2.9% 2.9% 可疑陽性率 3.9% 注：支原體、衣原體、嗜肺軍團菌的診斷都按照雙份血清I

10、gG抗體4倍增高或減低來確定的；可疑陽性是指痰或咽拭子支原體PCR陽性，而血清抗體未達到4倍的變化。,肺炎鏈球菌、非典型致病原（尤其肺炎支原體）可能為我國CAP的主要致病原。 選擇能夠同時有效覆蓋這些致病菌的抗菌藥物，成為治療成功的關鍵。,我們能否采用更有效的方法快速治愈呼吸系統(tǒng)感染,？,新喹諾酮對肺炎鏈球菌的抗菌活性增強,部分抗菌藥物對肺炎鏈球菌(n=124)的抗菌活性 抗菌藥物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.063 0.5 96.0% 0.8% 3.2% 加替 0.125 1 94.4% 2.4% 3.2% 左氧 0.5 2 91.1% 2.4% 6.5% 環(huán)丙 0.5 8

11、 68.5% 12.1% 19.4% 頭孢克洛 0.25 4 75.8% 10.5% 13.7% 青霉素 0.063 2 62.1% 27.4% 10.5% 紅霉素 0.25 4 51.6% 14.5% 33.9%,新喹諾酮對流感嗜血桿菌增強,抗菌藥物對流感嗜血桿菌（n=41）抗菌活性 抗菌藥物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.0313 0.125 100% 0 0 加替 0.063 0.25 97.6% 0 2.4% 左氧 0.125 1 97.6% 0 2.4% 環(huán)丙 0.125 1 100% 0 0 頭孢克洛 1 4 97.6% 2.4% 0 阿奇 1 4 90.2% 0

12、9.8%,新喹諾酮對卡他莫拉菌活性增強,抗菌藥物對卡他莫拉菌（n=27）的抗菌活性 抗菌藥物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.0313 0.125 100% 0 0 加替 0.0313 0.25 100% 0 0 左氧 0.25 1 96.3% 0 3.7% 環(huán)丙 0.125 0.5 96.3% 0 3.7% 頭孢克洛 1 16 85.2% 11.1% 3.7% 注：喹諾酮對卡他莫拉菌的折點是參照NCCLS的流感嗜血桿菌來決定的,新喹諾酮對非典型致病原的活性,MIC90 環(huán)丙 左氧氟曲伐莫西 肺炎支原體20.50.25 0.12 肺炎衣原體211 1 嗜肺軍團菌0.030.015

13、0.008 0.015 解脲支原體81 0.25 0.25,與大環(huán)內(nèi)酯相比:新喹諾酮對非典型致病原有相似或更強的殺菌作用 治療軍團菌感染,現(xiàn)已推薦用新喹諾酮代替大環(huán)內(nèi)酯,George G.Zhanel et al. Drugs 2002;62(1):13-59,新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染,呼吸道常見 革蘭陽性菌 革蘭陰性菌 非典型致病菌病 病原菌 新喹諾酮 + + + B-內(nèi)酰胺類 + + - 大環(huán)內(nèi)酯類 + + 新喹諾酮與B-內(nèi)酰胺類相比抗非典型致病菌活性增強 新喹諾酮與大環(huán)內(nèi)酯類相比抗細菌譜更廣、活性更強,國際指南-門診患者部分,CALRTIs應用R-喹諾酮趨勢,喹諾酮是對細菌

14、和非典型病原體均有高度抗菌活性的唯一藥物 ATS、IDSA、CIDS/CTS、美國急診學會均將R-FQ列入指南 在CALRTIs可以有多種藥物選擇，不主張將推薦用藥限制于少數(shù)幾種藥物，以避免過多集中使用這幾種藥物而導致耐藥,2001年ATS指南 -CAP 患者分層,均可單獨應用新喹諾酮治療（重癥需靜脈）,I組 無心、肺疾病 無修正因子,口服治療,門診病人,III組 住普通病房患者,IV組 需住 ICU患者,住院病人,靜脈治療,CAP 患者,II組 +有心、肺疾病 和/或 +有修正因子 PRSP,G-菌可能,建議臨床上可首選口服新喹諾酮治療門診CAP患者,對2001年ATS指南幾點分析,CAP

15、患者,未將新喹諾酮列入I組病人首選 擔心其耐藥發(fā)展，但效果有限,但我國肺炎鏈球菌 對大環(huán)內(nèi)酯耐藥率較高,建議單用新大環(huán)內(nèi)酯或四環(huán)素,I組 無心、肺疾病 無修正因子,新喹諾酮-社區(qū)獲得性呼吸道感染,喹諾酮類藥物的作用機制 認識新喹諾酮 新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染 新喹諾酮的臨床應用,莫西沙星治療CALRTIs(社區(qū)獲得性下呼吸道感染）的療效與安全性評價,莫西沙星優(yōu)點,全面覆蓋CALRTIs常見病原體 抗菌活性高 良好的PK/PD特性 AUIC400（肺鏈） MPC/MIC48 組織濃度高 雙通道排泄 快速殺菌,濃度,Dalhoff A. et al. Chemotherapy 199

16、6;42:410-425,莫西沙星,斯帕沙星,克拉霉素,-內(nèi)酰胺類抗生素,對金黃色葡萄球菌的清除曲線,殺菌速度,拜復樂-濃度依賴性快速殺菌,Soman et al. J Antimicrob Chemother 1999;44:835-838,藥物濃度(mg/L or mg/kg),肺泡巨噬細胞,上皮襯液,支氣管粘膜,血清,肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌的MIC90 (0.12 mg/l),流感嗜血桿菌的MIC90 (0.06 mg/l),0.01,0.1,1,10,100,1000,3,12,24,時間 (h),莫西沙星:呼吸道組織濃度高,比較兩種藥物臨床療效的常規(guī)和非常規(guī)方法,Nightingal

17、e CH, Pharmacotherapy, 2000,治療時間（天）,臨床治愈率,100,50,0,0,5,10,A,B,1,2,3,4,6,7,8,9,此時考察臨床療效,臨床治愈率 莫西沙星 克拉霉素 總體評價287/322 (89%)289/327 (88%)合并激素類用藥140/160 (88%)105/128 (82%)(p 0.03)并存肺心病21/25 (84%)19/28 (68%) (p 0.01),拜復樂與克拉霉素治療 AECB（1） 臨床治愈率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,病原菌的株數(shù) 病原菌 莫西

18、沙星 克拉霉素 流感嗜血桿菌 40 (90.9%) 23 (53.5%) 肺炎鏈球菌 32 (84.2%) 35 (87.2%) 卡他莫拉氏菌 14 (87.5) 23 (95.9%),拜復樂與克拉霉素治療AECB（2）細菌學清除率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,治療前的致病菌 致病菌 (%) 與細菌學反應 莫西沙星 克拉霉素 流感嗜血桿菌清除率23 (52.3) 4 (9.3) 假定清除率17 (38.6) 19 (44.2) 復發(fā) 1 (2.3) 6 (14.0) 持續(xù)存在 1 (2.3) 14 (32.6) 假定持續(xù)

19、存在 2 (4.5) 0 (0.0),拜復樂與克拉霉素治療AECB（3） 流感嗜血桿菌的清除率與持續(xù)存在率,Wilson et al. J Antimicr Chemother 1999;44:501-513,莫西沙星克拉霉素頭孢呋辛酯 400mg od 5d 500mg bid 7-10d 500mg bid 10d流感嗜血桿菌 129/132 (97%) 62/86 (72%) 22/25 (88%) 肺炎鏈球菌78/81(96%) 55/60 (92%) 9/10 (90%) 卡他莫拉氏菌80/83 (96%) 47/48 (98%) 8/19 (80%) 總計 571/602 (95%

20、) 264/310 (85%) 112/122 (92%),莫西沙星治療AECB的細菌學清除率(治療后7-14天),Pooled data Bayer studies #0124, 0127, 0128,莫西沙星克拉霉素 頭孢呋辛酯400mg od 5d500mg bid 7-10d 500mg bid 10d 臨床 509/572513/578161/185 有效(89.0%)(88.8%)(87.0%) 細菌學225/258181/24372/85 有效(87.2%)(74.5%)(84.7%),莫西沙星治療 AECB 的臨床學與細菌學結果(治療后7-14天),Pooled data Ba

21、yer studies #0124, 0127, 0128,結論 莫西沙星治療呼吸道感染,8,000患者參與的臨床試驗證實了其有效性和安全性 治療呼吸道感染的高度有效性 快速起效，快速臨床緩解 對青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎鏈球菌有效 與茶堿等藥物聯(lián)合治療無藥物相互作用 服用方便: 所有適應癥每日1次，400mg,莫西沙星治療效果更迅速 發(fā)熱 (相對基礎狀態(tài)),癥狀改善研究,Lorenz J et al. J Int Med Res 2001;29:74-86,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Time (day),Ave

22、rage,Moxifloxacin,Clarithromycin,Roxithromycin,Azithromycin,癥狀改善研究 : 實踐證明莫西沙星起效更快,靜息時呼吸困難 (與基礎狀態(tài)的變化),Lorenz et al, J Intl Med Res, 2001,Lorenz J et al. J Int Med Res 2001;29:74-86,癥狀改善研究結論,莫西沙星組退熱更快 莫西沙星組止咳更快 莫西沙星組緩解呼吸困難更快,研究地區(qū) 莫西沙星對照 No. 200 mg 400 mg Patients 112RSA5-14天莫西沙星 500 mg117tid 5-14d 119

23、歐洲/RSA/10天10天克拉霉素 500 mg 675 東南亞 bid 10d 130USA-10天克拉霉素500 mg 473 bid 10d 129USA-10天-254 140歐洲/RSA/10天阿莫西林 1g 408 拉丁美洲 tid 10d,CAP 已完成的研究,臨床有效率 (%) 治療后第一次觀察 研究200 mg400 mg 對照藥物 119169/180167/177164/174Cla. 500 bid (94%)(94%)(94%) 130-173/183173/182Cla. 500 bid(95%)(95%) 129-184/190- (97%) 140-162/17

24、7166/185Amox 1g tid (92%)(90%) 總計686/727503/541 (94%)(94.4%)(92.9%),CAP 莫西沙星臨床試驗結果,非典型致病菌導致的肺炎的治療成功率 (%) 致病菌 莫 西 沙 星 克拉霉素 200 mg 400 mg 500 mg 肺炎支原體26/28 79/84 50/52(93%) (94%) (96%) 肺炎衣原體13/15 126/136 69/72(87%) (93%) (96%) 嗜肺軍團菌- 4/4 3/4 C. burnetti2/2 1/1 1/1,CAP 莫西沙星臨床應用 細菌學結果,細菌清除率 (%) 第一次治療后觀察

25、 200 mg400 mg對照 肺炎鏈球菌19/2093/10068/77(95%)(93%)(88%) 流感嗜血桿菌9/956/5736/44(98%)(82%) 耐藥的肺炎鏈球菌 莫西沙星400 莫西沙星 400 青霉素耐藥17/18克拉霉素耐藥26/26MIC 1.0(94%)MIC 8.0(100%),CAP 莫西沙星臨床應用 結果,莫西沙星: 快速起效,CAP 研究分析(#0119, #130) 400 mg 莫西沙星 呼吸頻率 體溫 病人n= 86n = 71 治療前26.639.2 第二天21.337.8 差別5.31.4 細菌學治愈n = 18n = 16 治療前27.539.1 第二天21.837.8 差別5.71.3,莫西沙星治療 CAP臨床應用總結 (1),莫西沙星 覆蓋所有主要致病菌，包括非典型和典型致病菌 在肺泡巨噬細胞和表層液中積聚 在巨噬細胞內(nèi)保持抗菌活性 400 mg 每日1次，10天療程，臨床有效率為 94.4%，細菌學有效率 91%，,莫西沙星治療 CAP臨床應用總結 (2),莫西沙星 無論對內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與否，具有優(yōu)異的臨床和細菌學療效 對多病菌感染的社區(qū)獲得性肺炎具有高的臨床治愈率 臨床快速起效,莫西沙星不經(jīng)過肝細胞色素 P-450酶代謝系統(tǒng) 避免常見的藥物相互作用,Data on fi