1、第十九章鎮(zhèn)痛藥溫州醫(yī)學院藥理學教研室胡國新氯丙嗪藥理作用和機制：三個受體；三個系統；四條通路臨床應用：三個應用不良反應：一般；錐體外系低血壓五氟利多(長效）；舒必利（對植物神經系統幾無影響，錐體外系反應輕）氯氮平：阻斷D2受體以及5-HT2A受體，幾無錐體外系反應，亦不致內 分泌紊亂。但可致粒細胞減少。利培酮：阻斷D2受體以及5-HT2A受體，錐體外系反應輕，不拮抗膽堿受體。碳酸鋰：只抗躁狂，降NA，與氯丙嗪合用，鈉鹽可以加速其消除米帕明（丙米嗪，三環(huán)類）：抑制突觸前膜對NA及（或）5-HT的再攝 取， M受體阻斷作用和對心血管作用副作用。氟西?。ò賾n解，選擇性5-HT再攝取抑制藥）第一節(jié)疼痛

2、定義概述是一種因組織損傷或潛在的損傷而產生的痛苦感覺，伴有不愉快情緒或心血管和呼吸方面的變化。疼痛分類疼痛發(fā)生的原因不同，分軀體痛、內臟痛、神經性痛急性痛（銳痛）和慢性痛（鈍痛）疼痛原因谷氨酸（快遞質）P物質（慢遞質）(NMDA、AMPA受體)阿片及其阿片生物堿阿片是科植物未成熟蒴果；可待因和干燥物，含堿。有20多種生物堿。如阿片在十六世紀已被廣泛應用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、解除焦慮和催眠。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿-純品。戰(zhàn)爭鎮(zhèn)痛藥定義：主要作用于中樞神經系統、選擇性地消除或緩解痛覺的藥物，在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其他感覺不受影響。鎮(zhèn)痛藥分類 阿片受

3、體激動藥 阿片受體部分激動藥 其他鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥；解痙部;對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物 ( 如卡馬西平治療三叉神經痛等）第二節(jié)阿片受體和內源性阿片肽樣研究史圍灰質1973年，國外提出體內有阿片受體。同年用放射性標記方法證實：大鼠腦內有可飽和的、立體特異性阿片類藥物結合部位。證實有特異性拮抗劑納洛酮。1975年陸續(xù)在人和動物體內找到了內源性樣物質腦啡肽（enkephalin）等，他們具有樣鎮(zhèn)痛作用， 物質的發(fā)現且可被拮抗藥所阻斷，這些內源性為的受體學說奠定了基礎。1992年，阿片受體分子克隆成功，阿片類藥物通過受體產生藥效獲得充分證據。第二節(jié)阿片受體和內源性阿片肽阿片受體（配體)：肽)、del

4、ta(亮氨酸腦啡肽)、mu(內kappa(強啡肽)、sigma型激動時效應(人無此型）鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔縮小縮小散大-胃腸活動減少減少-平滑肌痙攣+-行為、精神活動欣快+欣快+煩躁不安+煩躁不安+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+致幻身體依賴性+-內啡肽+亮氨酸腦啡肽+甲硫氨酸腦啡肽+強啡肽+完全激動藥+可待因+哌替啶+埃托啡+芬太尼+部分/混合激動藥噴他佐辛P+布托洛啡P+丁布洛啡P+拮抗藥納洛酮納曲酮第三節(jié)及其相關阿片受體激動藥13ADB【構效關系】C保個雙鍵的氫化菲核(環(huán)A,B,C,D)；6與菲核環(huán)B相稠合的N-甲基哌啶環(huán)； 連接環(huán)A與環(huán)C的氧橋A酚環(huán)羥A基上氫的原一子個

5、被酚甲羥基基取與代環(huán)，C上則的鎮(zhèn)醇痛羥作基用。減弱(如可待因)A與C的羥基的氫被甲基代替成蒂巴因（無鎮(zhèn)痛）（修飾）埃托啡；叔胺氮被烯丙基取代，為的拮抗藥；氧橋破壞形成阿撲失去鎮(zhèn)痛，加強催吐；3，6位羥基改變，易通過血腦屏障【藥理作用】1.中樞神經系統鎮(zhèn)痛各種疼痛持續(xù)性慢性鈍痛的效力大；組織炎癥，癌癥痛大于神經痛。機制：激動特定CNS部位阿片受體鎮(zhèn)靜消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，隨著疼痛的緩解以及對情緒的影響，可出現欣快癥。機制中腦邊緣葉的中腦腹側背蓋區(qū)伏隔核多巴胺能神經元與阿片受體/肽系統的相互作用【藥理作用】1.中樞神經系統抑制呼吸 治療量即可抑制呼吸降低呼吸中樞對血液CO2

6、張力的敏感性，抑制橋腦內呼吸調整中樞。鎮(zhèn)咳縮瞳抑制咳嗽中樞興奮瞳孔括約肌其他中樞作用興奮催吐化學感受器引起惡心、嘔吐抑制下丘腦的釋放激素釋放改變體溫調定點，體溫下降ACTH、LH、FSH【藥理作用】2.平滑肌興奮胃腸平滑肌興奮膽道奧狄括約肌興奮膀胱括約肌興奮支氣管平滑肌降低子宮張力止瀉致便秘膽絞痛尿潴留哮喘延長分娩【藥理作用】3.心血管系統中樞交感張力降低外周小動脈擴張性低血壓，抑制呼吸，使體內CO2蓄積腦血管擴張顱內壓對缺血性損傷的保護作用（1受體有關的KATP激活）4.抑制免疫系統【作用機制 】痛覺傳入神經末梢釋放谷氨酸，SP物質中樞內啡肽釋放鉀外流興奮阿片受體G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶，鈣離子

7、內流 突觸前膜釋放遞質減少，突觸后 膜超級化最終減弱傳遞鎮(zhèn)痛作用?！咀饔脵C制 】受體為鎮(zhèn)痛作用，密度較高的部位如脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質邊緣系統以及藍斑核，則多是與情緒及精神活動有關的腦區(qū)，興奮阿片受體影響DA能神經功能有關。【體內過程】口服易吸收，首關消除明顯（生物利用度25%），臨常注射給藥；約有1/3的與血漿蛋白結合；肝內與經葡萄糖醛酸結合為酸苷經腎排泄-6-單葡萄糖醛酸活性強于-6-單葡萄糖醛【臨床應用】1.鎮(zhèn)痛用用于創(chuàng)傷，手術，癌癥等劇痛，內臟痛與解痙藥合2.心源性哮喘擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧

8、化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊【不良反應】1.副反應惡心、嘔吐等2.耐受性和依賴性可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成癮，停藥出現戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。3.急性中毒 昏迷、呼吸抑制、瞳孔極度縮小-針尖樣、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。【禁忌癥】支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷、肝功能減退、臨產婦、哺乳婦可待因鎮(zhèn)痛1/12 鎮(zhèn)咳1/4用于嚴重干咳，中度疼痛哌替啶pethidine（度冷丁 dolantin）C OCH2H3C【作用特點】1.鎮(zhèn)痛作用為1/10,持續(xù)2-

9、4小時。2.抑制呼吸及成癮性較輕。3.與一樣引起性低血壓、顱內壓升高弱,不引起便秘。4.對胃腸平滑肌興奮作用比無止瀉不對抗催產素用于分娩止痛哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【體內過程】代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶（中樞興奮作用）哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【臨床應用】鎮(zhèn)痛代心源性哮喘代麻醉前給藥減少用量人工冬眠療法 氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶哌替啶pethidine（度冷丁dolantin）【不良反應】副反應毒鈉洛酮合用抗驚厥藥左旋體較右旋體效力強，為u激動劑鎮(zhèn)痛作用強度與持續(xù)時間與相當耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，且易于治療適用于創(chuàng)傷、手術及晚期癌癥

10、等所致劇痛，治療和成癮二氫埃托啡芬太尼鎮(zhèn)痛作用較強100倍，為u激動劑可用于各種劇痛。與氟哌啶或氟哌利多合用安定鎮(zhèn)痛作用合用舒芬太尼芬太尼阿芬太尼芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）第四節(jié)阿片受體部分激動藥和激動拮抗藥噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）【體內過程】 個體差異大【藥理作用】激動，拮抗受體鎮(zhèn)痛效力為1/3 成癮性很小呼吸抑制作用約為1/2激動時效應(人無此型）鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+-瞳孔縮小縮小散大-胃腸活動減少減少-平滑肌痙攣+-行為、精神活動欣快+欣快+煩躁不安+煩躁不安+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+鎮(zhèn)靜+致幻身體依賴性+-第四節(jié)阿片受體部分激動藥和激動拮抗藥噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）【臨床應用】 列入非麻

11、醉品各種慢性劇痛【不良反應】產科止痛一般反應呼吸抑制引起焦慮、惡夢、幻覺血壓升高、心率增快第四節(jié)阿片受體部分激動藥和激動拮抗藥布托啡諾（酒石酸布托啡諾鼻噴劑） 激動，弱拮抗，鎮(zhèn)痛，呼吸抑制為3.57倍，但呼吸抑制不隨劑量，用于中度重度疼痛和術前麻醉用藥丁丙諾啡（鹽酸丁丙諾啡舌下片）激動，拮抗，鎮(zhèn)痛為用于脫毒治療25倍，應用同布托啡諾和納布啡激動弱，拮抗強，鎮(zhèn)痛弱于，應用同布托啡諾，子宮切除手術后鎮(zhèn)痛第五節(jié)曲馬朵（奇曼?。┢渌?zhèn)痛藥1. 可能機制為激動受體和抑制NE和5HT再攝取2. 鎮(zhèn)痛作用強度與噴他佐辛相似，鎮(zhèn)咳為可待因的1/23. 適用于中度及重度急慢性疼痛及外科手術4. 長期應用也可成癮第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥強痛定（布桂嗪）1. 鎮(zhèn)痛作用強度與噴他佐辛相似2. 偏頭痛、三叉神經痛、炎癥性及外傷性疼痛、關節(jié)痛、痛經及癌疼痛3. 有一定成癮性第五節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥羅通定（延胡索乙素、顱痛定）1. 鎮(zhèn)痛作用