1、,第三十四章,作用于血液系統(tǒng)的藥物,第一節(jié) 抗凝血藥,一、血液凝固,凝血因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白溶解酶,促凝血藥：激活凝血因子防治出血性疾病,抗凝血藥：抑制凝血因子防治血栓栓塞性疾病,凝 血,纖 溶,纖溶酶原激活物,凝血因子 a,纖溶酶 抑制物,( + ),(V+Ca+,),( ),纖溶 酶,纖溶酶原,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋 纖維蛋白原 白,纖維蛋白降解產(chǎn) 物,促凝血（血栓止 血）,溶栓、出血,二、抗凝血藥,肝素 heparin,肝素為存在于肥大細(xì)胞分泌顆粒的氨基葡聚,糖，肺含量最高?；旌衔?，帶有大量 SO42-,。, 藥動學(xué) ,1. 帶大量負(fù)電荷的大分子，口服不吸收，靜注 2.

2、 起效快、作用強、消失快,AT 是是是是是是是是是是是是,是是是是是是是是是是是是是是是 IXa 是 Xa 是 XIa 是 Xa 是是是 是是是, 藥理作用 ,1. 抗凝：激活抗凝血酶 (AT ),精氨酸殘基,肝素,絲氨酸殘基, ,滅活,肝素結(jié)合 AT- 賴氨酸，暴露其活 性中心精氨酸，加強 AT- 結(jié)合凝 血因子速度，抗凝血酶的活性加強,凝血酶 a,a,a,a,AT-III,2. 其他：激活纖溶系統(tǒng)、抑制血小板聚集、促進(jìn)血管 內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶、抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和產(chǎn)生抗 炎作用。, 臨床應(yīng)用 ,1. 血栓栓塞性疾?。盒墓?、肺 / 腦栓塞 2. 彌散性血管內(nèi)凝血癥（ DIC ）的高凝期（早

3、期應(yīng)用） 3. 體外抗凝：輸血、體外循環(huán)、血透, 不良反應(yīng) ,1. 過量易致出血，用硫酸魚精蛋白對抗，中和其負(fù)電荷 ，并結(jié)合成無活性的不溶性復(fù)合物,2. 血小板減少：因肝素與血小板因子形成復(fù)合物，刺 激特異性抗體所致。一旦發(fā)生，應(yīng)停藥,3. 過敏反應(yīng)：偶見發(fā)熱、哮喘、蕁麻疹、鼻炎、結(jié)膜炎 4. 肝功能異常、骨質(zhì)疏松和抑制醛固酮合成,【注意事項】,1. 禁用于腎功能不全、嚴(yán)重高血壓 2. 禁用于血小板功能不全、血小板減少癥、腦出血 3. 禁用于活動性肺結(jié)核、亞急性心內(nèi)膜炎 4. 禁用于內(nèi)臟腫瘤、潰瘍,5. 禁用于孕婦、先兆流產(chǎn)、外科術(shù)后、血友病患者 6. 不能與堿性藥物合用,低分子量肝素 low

4、 molecular weight heparin , LMWH, 分子量小，組分相對均一，皮下注射吸收快而規(guī),則， t 長于肝素,l/2, 選擇性抑制 Xa 活性，抗血栓強，抗凝弱 主要用于預(yù)防和治療血栓形成和栓塞疾病 不良反應(yīng)發(fā)生率低，嚴(yán)重出血可用魚精蛋白對抗 臨床常用有依諾肝素（ enoxaparin ） 那屈肝素（ nadroparin ）,華法林 warfarin,為香豆素類抗凝劑（ coumarin anticoagulants ）的 主要代表，其他還有雙香豆素（ dicoumarol ）、醋硝 香豆素（ acenocoumarol ）等。,共同特性：,含有 4- 羥基香豆素基本結(jié)

5、構(gòu) 口服抗凝藥,維生素 K 拮抗劑,【 藥動學(xué) 】, ,口服吸收完全,與血漿蛋白結(jié)合率 90% - 99%,肝臟代謝、腎臟排出,半衰期長約 40 h, 藥理作用 ,維生素 K 拮抗劑,藥物的結(jié)構(gòu)與維生素 K 相似，阻礙 Vit K 的循環(huán)再 利用（抑制 Vit K 由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化）； 使凝血因子、的合成停留于無活性的前體,狀態(tài),對已形成的凝血因子無作用，因此起效慢（ 8-12 小 時）,體外無抗凝作用,作用持久 ( 可維持?jǐn)?shù)天，半衰期長、停藥后凝血因子恢 復(fù)到用藥前水平需要一定時間 ), 臨床應(yīng)用 , ,防治血栓性疾病,采用先肝素、后香豆素類維持的序貫療法, 不良反應(yīng) ,易引起出血，嚴(yán)重

6、時應(yīng)立即停藥，給 Vit K 對抗 易通過胎盤屏障，致胎兒出血、畸胎，孕婦禁用, 藥物相互作用 ,使用廣譜抗生素抑制腸道菌群,作用增強,與藥酶抑制劑合用 ( 西米替丁、甲硝,唑 ),與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用 ( 保泰松、甲磺丁脲合用 ),作用減弱 : 與藥酶誘導(dǎo)劑合用 ( 苯妥英鈉、利福平 ),第二節(jié) 抗血小板藥（ antiplatelet drugs ） 指能抑制血小板粘附、聚集和釋放功能，阻止 血栓形成的藥物。,環(huán)氧合酶抑制劑（阿司匹林）,1. 影響血小 TXA 合成酶抑制劑（奧扎格雷）,2,板,腺苷酸環(huán)化酶活化劑（ PGI ）,2,代謝酶,磷酸二酯酶抑制劑（雙嘧達(dá)莫）,2. ADP

7、拮抗劑 噻氯匹定、氯毗格雷 3. 血小板 受體阻斷劑 阿昔單抗,是是是是是,(-),阿司匹林,是是是是,PGG2,TXA 拮抗藥,前列環(huán)素,2,是是是是是是是,是是是是是是,PGI2,TXA2,PGH2,(-),雙嘧達(dá)莫,是是是是是是,是是是是是是,(-),是是是是是,cAMP ATP,cAMP,5-AMP,是是是是是是是,是是是是是是是,一、影響血小板代謝酶的,藥,（一）環(huán)氧合酶抑制劑,小劑量阿司匹林抑制血小板 COX-1 ，減少 TXA2 的,生成,用于防治心腦血管血栓形成,（二） TXA 抑制劑,2,奧扎格雷（ ozagrel ）抑制 TXA 合成酶，抗血小,2,板,聚集，并具有解除血管

8、痙攣的作用,主要用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后血管痙攣及并,（三）磷酸二酯酶（ PDE ）抑制劑,雙嘧達(dá)莫（ dipyridamole ）, 又名潘生丁，是 1961 年由西德貝林格公司開發(fā)的 血管擴張藥, 在體內(nèi)、外均有抗血栓作用, 激活腺苷酸環(huán)化酶、抑制 PDE ，增加 cAMP 的濃,度, 刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生 PGI 、抑制血小板生成,2,TXA ，從而抑制血小板聚集,2,（四）前列腺素類,貝前列素（ beraprost ）,依前列醇（ epoprostenol ， PGI ）,2,具有強大的抗血小板聚集、黏附及松弛血 管平滑肌作用,貝前列素用于慢性動脈閉塞癥 依前列醇用于急性心肌梗死等,

9、二、二磷酸腺苷 (ADP) 拮抗劑,噻氯匹定 ticlopidine 氯吡格雷 clopidogrel, ADP 激活血小板表面嘌呤能受體 P2Y 促進(jìn)纖維,，,蛋白原與血小板表面受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集, 噻氯匹定、氯吡格雷為 P2Y 受體拮抗劑，抗血小,12,板聚集, 作用較弱、起效慢和個體差異大,三、血小板 GPb/a 受體拮抗劑 阿昔單抗 abciximab,血小板膜上的糖蛋白 GPb/a 受體與血 小板的活力密切相關(guān),阿昔單抗競爭性地阻斷纖維蛋白原與血小 板表面 GPb/a 結(jié)合，抑制血小板聚 集,第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥,激活纖溶酶，促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶 栓藥 (thrombo

10、lytic drugs) ； 治療急性血栓栓塞性疾??；, ,對形成已久并已機化的血栓難已發(fā)揮作用； 纖溶酶原激活藥：,鏈激酶 (streptokinase ， SK) 尿激酶 (urokinasel ， UK),組織型纖溶酶原激活物 (t-PA),鏈激酶 streptokinase,SK UK t-PA,纖溶酶原,纖溶酶,纖維蛋白,纖維蛋白降解產(chǎn)物,纖維蛋白原, 作用機理 與纖溶酶原結(jié)合形成復(fù)合物,，,促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶, 臨床應(yīng)用 ,急性血栓栓塞性疾病,須早期使用，血栓形成不超過 6h 療效最佳 ；,鏈球菌感染過的患者，體內(nèi)有鏈球菌抗體， 可中和鏈激酶，須首劑量加倍, 不良反應(yīng) 出血、

11、過敏和注射部位血腫,組織型纖維蛋白溶酶原激活劑,tissue-type plasminogen activator, t PA,阿替普酶 ( alteplase ）,通過 DNA 重組技術(shù)制備獲得的 t PA 與纖維蛋白、纖溶酶原結(jié)合為復(fù)合物后對纖溶酶 原激活作用增加幾百倍,臨床上主要用于溶栓治療，越早使用效果越好 價格昂貴,第四節(jié) 促凝血藥（ coagulant,s ）,一、維生素 K （ vitamin K ）,參與凝血因子、的活化, 臨床應(yīng)用 , 維生素 K 缺乏引起的出血：,吸收或利用障礙：阻塞性黃疸、膽瘺、膽汁分泌不足 早產(chǎn)兒及新生兒肝臟維生素 K 合成不足,長期口服廣譜抗生素抑制腸

12、道細(xì)菌合成 VitK, 抗凝藥過量解毒：香豆素類或水楊酸過量引起出血,二、凝血因子制劑,凝血酶 （ thrombin ）,凝血酶原復(fù)合物 （ prothrombin complex ） 人凝血因子 （ human coagulation factor ）,魚精蛋白 protamine,具有強堿性基團(tuán)，在體內(nèi)可與強酸性的肝素結(jié)合， 拮抗肝素的抗凝作用。用于肝素過量所引起的出血。 巴克絡(luò) （ carbazochrome ） 又名安絡(luò)血 降低毛細(xì)血管通透性而發(fā)揮止血作用。,三、抗纖維蛋白溶解藥,氨甲苯酸（ aminomethylbenzoic acid ）,合成的氨基酸類抗纖溶藥,抑制,纖溶酶原,纖

13、溶酶, 臨床應(yīng)用 ,纖溶亢進(jìn)所致出血。用量過大可致血栓形成。,第五節(jié) 血容量擴充藥,血容量擴充藥又稱血漿代用品，有提高血漿膠體 滲透壓、增加血漿容量和維持血壓的作用，能阻止紅 細(xì)胞及血小板聚集，降低血液黏滯性，改善微循環(huán)。,右旋糖酐（ dextran ）： 70 、 40 、 10,中分子 低分子 小分子,分子量大， iv 提高血液膠體滲透壓，擴充血容,量,分子量由大至小，作用強度、維持時間遞減, 藥理作用 ,1. 擴充血容量（ 70 ）,2. 抗血栓，改善微循環(huán)（ 40 、 10 ）,（降低血小板的粘附、凝集和血液粘稠度）,3. 滲透性利尿作用（ 10 ）, 臨床應(yīng)用 , 防治休克后期 DI

14、C 、心梗和腦血栓 腦水腫,本章小結(jié),第三十五章 抗貧血藥與生血藥,第一節(jié) 抗貧血藥,貧血：是指循環(huán)血液中的紅細(xì)胞數(shù)量或血紅 蛋白含量長期低于正常值,1. 缺鐵性貧血（補鐵） 2. 巨幼紅細(xì)胞性貧血（惡性貧血）（補充葉,酸或維生素 B ）,12,3. 再生障礙性貧血,鐵劑,鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素必不可少的物,質(zhì)。,妊娠、哺乳婦女,攝入不足而需要增加 嬰幼兒,慢性失血,消耗過多、吸收不良 胃、十二指腸切除后,臨床應(yīng)用,慢性失血，營養(yǎng)不良，妊娠，兒童生長 期等引起的缺鐵性貧血,鐵劑,吸收： Fe ，小腸，被動轉(zhuǎn)運，少部分主動轉(zhuǎn),2+,運,Fe2+ Fe3+ + 轉(zhuǎn)鐵蛋白 造血組織,轉(zhuǎn)鐵蛋白,

15、Fe2+,造血,相互作用,鐵必須還原為 Fe 才能吸收,2+,維生素 C ，胃酸，果糖可促進(jìn)吸收, ,鞣酸，磷酸鹽，抗酸藥，四環(huán)素抑制吸收,常用的鐵劑,硫酸亞鐵 : 吸收良好，價格也低，最常用,。,構(gòu)椽酸鐵銨 : 為三價鐵，吸收差，但可制,成糖,漿供小兒應(yīng)用。 右旋糖酐鐵 : 供注射應(yīng)用，僅限于少數(shù)嚴(yán) 重貧,血而又不能口服者應(yīng)用。,不良反應(yīng),胃腸道刺激：飯后服用，呈劑量依賴性,偶爾便秘：因鐵和 H S 生成硫化鐵，減少了,2,H S,2,對腸壁的刺激作用,注射有局部刺激癥狀，長期大劑量可致鐵中 毒,葉酸,屬于水溶性 B 族維生素, ,人體必需從食物中獲取,廣泛分布于動、植物性食物，其中以酵母 、肝、綠葉蔬菜中含量最多,藥理作用, 甲基供體,還原成 5- 甲基四氫葉酸，作為甲基供體， 使維生素 B 轉(zhuǎn)變成甲基 B ，而自身轉(zhuǎn),12,12,變?yōu)樗臍淙~酸, 傳遞一碳單位,四氫葉酸傳遞一碳單位 (-CH 、 -,3,CHO 、 =CH ) ，形成嘌呤和嘧啶而合成,2,核苷酸,臨床應(yīng)用,1. 巨幼紅細(xì)胞性貧血,2. 葉酸對抗藥引起的貧血（甲氨喋呤、乙胺嘧 啶），采用亞葉酸鈣,3. 惡性貧血，改善血象，但不能減輕 4. 助于胎兒生長發(fā)育,維生素 B12,也叫鈷胺素，含鈷的維生素，存在于動,物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中 , 與胃壁內(nèi)因子 結(jié)合免被