1、,重癥感染的治療碳青霉烯類的比較,提要,1 耐藥機(jī)制泵出機(jī)制 2 臨床療效PK/PD 3 退熱時(shí)間 4 治療費(fèi)用,泰能：對腸桿菌屬的低耐藥性,Chan WC et al. J Antimicrob Chemother 1999;43:55-60.,在一項(xiàng)體外研究中，泰能(亞胺培南)未選擇出對腸桿菌屬(陰溝腸桿菌)的耐藥性，而美羅培南和第三、四代頭孢菌素都選擇產(chǎn)生了耐藥性。,耐藥發(fā)生率 以每代中的耐藥菌株比例表示,百分比,細(xì)菌對碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機(jī)制,產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase) 外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失) 泵出機(jī)制(外排泵:OprM

2、等過度表達(dá)) 靶位改變(青霉素結(jié)合蛋白:PBPs變異) 一種或多種機(jī)制綜合作用,Prof. NiYuXin, Dec.30,2005,耐藥機(jī)制: 銅綠假單胞菌和外排泵,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,交叉耐藥的機(jī)制: 假單胞菌屬,喹諾酮所選擇的突變株可以影響其他類藥物 MexAB-OprM主動(dòng)泵出系統(tǒng)可以產(chǎn)生對美羅培南的耐藥：主動(dòng)泵出是最常見的耐藥機(jī)制 MexAB-OprM主動(dòng)泵出系統(tǒng)可以誘導(dǎo)對其他抗生素的交叉耐藥，如氟喹諾酮、青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯和磺胺 通道蛋白Opr

3、D的丟失僅導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥 抗生素可以導(dǎo)致對其他種類抗生素的耐藥，也能夠影響其他種類抗生素的耐藥性 氟喹諾酮可以導(dǎo)致對碳青霉烯的耐藥 三代頭孢菌素可以導(dǎo)致耐藥性,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,外排泵系統(tǒng)引起的美羅培南耐藥 銅綠假單胞菌,MexAMexB-OprM 青霉烯類 頭孢烯類 美羅培南 氟喹諾酮類 四環(huán)素 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素 TMP-SMX 利福平 夫西地酸,MexCMexD-OprJ 喹諾酮類 青霉素

4、 (非羧芐青霉素) 頭孢烯類 (非頭孢他定) 美羅培南 四環(huán)素 氯霉素 新生霉素 生物殺菌劑,MexXMexY-OprJ 喹諾酮類 青霉素 (非羧芐青霉素) 頭孢烯類 (非頭孢他定) 美羅培南 四環(huán)素 氯霉素 氨基糖甙類,Chau SL et al. AAC 2004;48:4054-5 Prof. Pechere, June 11, 2005,外排泵系統(tǒng)突變流行情況,美羅培南/亞胺培南MIC比率 1,比利時(shí) 15-27% (H Goossens and Belgian group) 南非 30% (A Brinks) 北京 29% (DX Shen) 香港 17% (PH Ho),Prof.

5、 Pechere, June 11, 2005,2003和2004上海細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究不同碳青霉烯對綠膿桿菌敏感率,2005年第5卷第1期，第4期，中國抗感染化療雜志,2005年天津血液病醫(yī)院細(xì)菌學(xué)統(tǒng)計(jì)資料不同碳青霉烯對綠膿桿菌敏感率,摘自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液病醫(yī)院細(xì)菌學(xué)統(tǒng)計(jì)資料（2005年第4季度）,基于選擇產(chǎn)生耐藥性的危險(xiǎn)， 美羅培南不在一些國家的藥品目錄范圍內(nèi) （瑞士，法國）,Prof. Pechere, June 11, 2005,藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)比較,藥效學(xué)比較:泰能(亞胺培南)與美羅培南,計(jì)算泰能(亞胺培南)和美羅培南高于MIC(4 g/mL和1 g

6、/mL)的時(shí)間百分比 * 用藥方案 時(shí)間百分比 4 g/mL1 g/mL 泰能(亞胺培南) 500 mg q6h 45% 78% 美羅培南 1 gm q8h 46% 71%,*這一計(jì)算是回顧性的，計(jì)算中所應(yīng)用的數(shù)據(jù)來自以前的藥代動(dòng)力學(xué)研究 Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,藥代動(dòng)力學(xué)的主要差別: 泰能(亞胺培南)對比美羅培南(膿毒血癥病人),兩組膿毒血癥病人中亞胺培南和美羅培南的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（N=10 /組）,Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539,Novel

7、li A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539,泰能(亞胺培南),美羅培南,藥代動(dòng)力學(xué)的主要差別: 泰能(亞胺培南)對比美羅培南(膿毒血癥病人),抗生素經(jīng)驗(yàn)治療的藥代動(dòng)力學(xué)模擬(院內(nèi)血液感染病人),根據(jù)5000個(gè)病人的藥代動(dòng)力學(xué)資料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002審核)，采用蒙特卡羅 (Monte Carlo)模擬法計(jì)算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍(% t MIC) 引起醫(yī)院內(nèi)血液感染的指標(biāo)病原菌株中排除腸球菌,對于殺菌效果反應(yīng)的目標(biāo)達(dá)成率 (70% tMIC) 泰能(亞胺培南/西司他丁)1g

8、q8h 98.0% 美羅培南 1g q8h 87.6% 哌拉西林/他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4%,Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,2005ATS指南 HAP,VAP,HCAP起始經(jīng)驗(yàn)性治療的成人靜脈用藥劑量,泰能(亞胺培南): 療效,這是泰能-亞胺培南(1.5 g/日)與美羅培南(3 g/日)治療嚴(yán)重腹腔感染患者的開放式、前瞻性、隨機(jī)、對照研究，結(jié)果證實(shí)：泰能-亞胺培南組的患者退熱更迅速，療程顯著縮短。,臨床治愈 = 無感染體征和癥狀并且不需要抗生素治療 Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.,標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量時(shí)的治療費(fèi)用,MIMS中國藥品手冊2005版 ATS 2005/ IDSA /Sanford 2005 guideline,每日費(fèi)用(RMB),總結(jié),1 耐藥機(jī)制（泰能不是外排泵