1、代謝調(diào)節(jié)的主要方式,第 二 節(jié),(The Main Ways of Metabolic Regulation),高等生物 三級水平代謝調(diào)節(jié),細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié),一、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝主要通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的, 細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。 細(xì)胞內(nèi)酶呈隔離分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶的活性決定。 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的。,（一）各種代謝在細(xì)胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),酶的這種區(qū)隔分布，能避免不同代謝途徑之間彼此干擾，使同一代謝途徑中的系列酶促反應(yīng)能夠更順利地連續(xù)進(jìn)行，既提高了代謝途徑的進(jìn)行速度，也有利于調(diào)控。,（二）關(guān)鍵酶活性

2、決定整個代謝途徑的速度和方向, 關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)特點(diǎn) 常常催化一條代謝途徑的第一步反應(yīng)或分支點(diǎn)上的反應(yīng)，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。 常催化單向反應(yīng)或非平衡反應(yīng)，其活性能決定整個代謝途徑的方向。 酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑調(diào)節(jié)。, 關(guān)鍵酶（key enzymes） 代謝過程中具有調(diào)節(jié)作用的酶。,某些重要的代謝途徑的關(guān)鍵酶,快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結(jié)構(gòu)）,遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量）, 調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性（酶分子結(jié)構(gòu)改變或酶含量改變）是細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。,（三）別構(gòu)調(diào)節(jié)通過別構(gòu)效應(yīng)改變關(guān)鍵酶活性,一些小分子化合物能與酶蛋

3、白分子活性中心外的特定部位特異結(jié)合，改變酶蛋白分子構(gòu)象、從而改變酶活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)(allosteric regulation)。,別構(gòu)調(diào)節(jié)是生物界普遍存在的代謝調(diào)節(jié)方式,一些代謝途徑中的別構(gòu)酶及其效應(yīng)劑,別構(gòu)效應(yīng)劑通過改變酶分子構(gòu)象改變酶活性,別構(gòu)酶,催化亞基,調(diào)節(jié)亞基,別構(gòu)效應(yīng)劑：,底物、終產(chǎn)物 其他小分子代謝物,別構(gòu)效應(yīng)劑 + 酶的調(diào)節(jié)亞基,（1）調(diào)節(jié)亞基含有一個“假底物”（pseudosubstrate）序列 “假底物”序列能阻止催化亞基結(jié)合底物，抑制酶活性；效應(yīng)劑結(jié)合調(diào)節(jié)亞基導(dǎo)致“假底物”序列構(gòu)象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如cAMP激活PKA。 （2）別構(gòu)效

4、應(yīng)劑與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，能引起酶分子三級和/或四級結(jié)構(gòu)在“T”構(gòu)象（緊密態(tài)、無活性低活性）與“R”構(gòu)象（松弛態(tài)、有活性高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調(diào)節(jié)Hb。, 別構(gòu)效應(yīng)的機(jī)制有兩種：,別構(gòu)調(diào)節(jié)使一種物質(zhì)的代謝與相應(yīng)的代謝需求和相關(guān)物質(zhì)的代謝協(xié)調(diào),調(diào)節(jié)相應(yīng)代謝的強(qiáng)度、方向，以協(xié)調(diào)相關(guān)代謝、滿足相應(yīng)代謝需求,別構(gòu)效應(yīng)劑（底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物）,細(xì)胞內(nèi)濃度的改變 （反映相關(guān)代謝途徑的強(qiáng)度和相應(yīng)的代謝需求）,關(guān)鍵酶構(gòu)象改變，影響酶活性, 代謝終產(chǎn)物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應(yīng)途徑中的關(guān)鍵酶，避免產(chǎn)生超多需要的產(chǎn)物,變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，避免生成過多造

5、成浪費(fèi),變構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)進(jìn)行,（四）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性,酶促共價修飾有多種形式,酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾。,（四）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性,酶促共價修飾有多種形式,化學(xué)修飾的主要方式,磷酸化 - - - 去磷酸,乙酰化 - - - 脫乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脫腺苷,SH 與 S S 互變,磷酸化/去磷酸化修飾對酶活性的調(diào)節(jié),酶的磷酸化與去磷酸化,酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)具有級聯(lián)放大效應(yīng),酶促化學(xué)修飾的特點(diǎn)

6、： 受化學(xué)修飾調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶都具無（或低）活性和有（或高）活性兩種形式，由兩種酶催化發(fā)生共價修飾，互相轉(zhuǎn)變。 酶的化學(xué)修飾是另外一個酶的酶促反應(yīng)，特異性強(qiáng)，有放大效應(yīng)。 磷酸化與去磷酸化是最常見的酶促化學(xué)修飾反應(yīng)，作用迅速，有放大效應(yīng)，是調(diào)節(jié)酶活性經(jīng)濟(jì)有效的方式。 催化共價修飾的酶自身常受別構(gòu)調(diào)節(jié)、化學(xué)修飾調(diào)節(jié)，并與激素調(diào)節(jié)偶聯(lián)，形成由信號分子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和效應(yīng)分子組成的級聯(lián)反應(yīng)。,同一個酶可以同時受變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。,（五）通過改變細(xì)胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性,誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因表達(dá)調(diào)節(jié)酶含量,酶的底物、產(chǎn)物、激素或藥物可誘導(dǎo)或阻遏酶蛋白基因的表達(dá)。誘導(dǎo)劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉(zhuǎn)錄或翻

7、譯過程中發(fā)揮作用，影響轉(zhuǎn)錄較常見。 體內(nèi)也有一些酶，其濃度在任何時間、任何條件下基本不變，幾乎恒定。這類酶稱為組成（型）酶（constitutive enzyme），如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），常作為基因表達(dá)變化研究的內(nèi)參照（internal control）。,酶的誘導(dǎo)劑經(jīng)常是底物或類似物,酶的阻遏劑經(jīng)常是代謝產(chǎn)物,（五）通過改變細(xì)胞內(nèi)酶含量調(diào)節(jié)酶活性,改變酶蛋白降解速度調(diào)節(jié)酶含量,通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。,二、激素通過特異性受體調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的代謝,內(nèi)、外環(huán)境改變,二、激素通過

8、特異性受體調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的代謝,激素分類, 膜受體激素 胞內(nèi)受體激素,按激素受體在細(xì)胞的部位不同，分為：,（一）膜受體激素通過跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)代謝,（二）胞內(nèi)受體激素通過激素-胞內(nèi)受體復(fù)合物改變基因表達(dá)、調(diào)節(jié)代謝,三、機(jī)體通過神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)-體液途徑協(xié)調(diào)整體的代謝,整體水平調(diào)節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器官的各種代謝，實(shí)現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應(yīng)飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應(yīng)激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。,（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān),（1）機(jī)體主要分解葡萄糖供能 （2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至

9、脂肪等組織。 （3）吸收的甘油三酯，部分經(jīng)肝轉(zhuǎn)換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉(zhuǎn)換、儲存或利用。, 混合膳食胰島素水平中度升高：,（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān),（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL （2）大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉(zhuǎn)換成甘油三酯等非糖物質(zhì)儲存或利用。, 高糖膳食胰島素水平明顯升高，胰高血糖素降低：,（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān),（1）肝糖原分解補(bǔ)充血糖 （2）肝利用氨基酸異生為葡萄糖補(bǔ)充血糖 （3）部分氨基酸轉(zhuǎn)化成甘油三酯 （4）還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌。, 高蛋白膳食胰島素水平中度升高

10、，胰高血糖素水平升高：,（一）飽食狀態(tài)下機(jī)體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān),（1）肝糖原分解補(bǔ)充血糖 （2）肌組織氨基酸分解，轉(zhuǎn)化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補(bǔ)充血糖。 （3）吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。 （4）脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到其他組織。 （5）肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體。, 高脂膳食胰島素水平降低，胰高血糖素水平升高：,（二）空腹機(jī)體物質(zhì)代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動員為特征,（1）餐后68小時 肝糖原即開始分解補(bǔ)充血糖。 （2）餐后1618小時 肝糖原即將耗盡，糖異生補(bǔ)充血糖。 脂肪動員中度增加，釋放脂肪酸。 肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮

11、體，主要供應(yīng)肌組織。 骨骼肌部分氨基酸分解，補(bǔ)充肝糖異生的原料。,空腹：通常指餐后12小時以后，體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。,（三）饑餓時機(jī)體主要氧化分解脂肪供能,短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強(qiáng),糖原消耗,血糖趨于降低,胰島素分泌減少 胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代謝變化,短期饑餓：通常指13天未進(jìn)食,（三）饑餓時機(jī)體主要氧化分解脂肪供能,短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強(qiáng),（1）機(jī)體從葡萄糖氧化供能為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細(xì)胞和紅細(xì)胞外，組織細(xì)胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝取利用脂肪酸和酮體。 （2）脂肪動員加強(qiáng)且肝酮體生成增多：脂肪動員釋放的脂肪酸約25在

12、肝氧化生成酮體。 （3）肝糖異生作用明顯增強(qiáng)（150g天） ：以饑餓1636小時增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。 （4）骨骼肌蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)：略遲于脂肪動員加強(qiáng)。氨基酸異生成糖。,（三）饑餓時機(jī)體主要氧化分解脂肪供能,長期饑餓可造成器官損害甚至危及生命,長期饑餓：指未進(jìn)食3天以上,（1）脂肪動員進(jìn)一步加強(qiáng)：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織利用脂肪酸。 （2）蛋白質(zhì)分解減少：釋出氨基酸減少。 （3）糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和甘油成為肝糖異生的主要原料。腎糖異生作用明顯增強(qiáng)，幾乎與肝相等。,（四）應(yīng)激使機(jī)體分解代謝加強(qiáng),應(yīng)激（stress）是機(jī)體或細(xì)胞為應(yīng)

13、對內(nèi)、外環(huán)境刺激做出一系列非特異性反應(yīng)。這些刺激包括中毒、感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、疼痛、大劑量運(yùn)動或恐懼等。,應(yīng)激反應(yīng)可以是“一過性”的，也可以是持續(xù)性的。 應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)、皮質(zhì)激素分泌增多，血漿胰高血糖素、生長激素水平增加，而胰島素分泌減少，引起一系列代謝改變。,（四）應(yīng)激使機(jī)體分解代謝加強(qiáng),代謝改變,1. 應(yīng)激使血糖升高,2. 應(yīng)激使脂肪動員增強(qiáng),3. 應(yīng)激使蛋白質(zhì)分解加強(qiáng),這對保證大腦、紅細(xì)胞的供能有重要意義。,為心肌、骨骼肌及腎等組織供能。,骨骼肌釋出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增強(qiáng)，負(fù)氮平衡。,應(yīng)激時機(jī)體的代謝變化,（五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結(jié)果,肥胖是多種重

14、大慢性疾病的危險因素加強(qiáng),肥胖是動脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、糖尿病、高血壓等疾病的主要危險因素之一，與癡呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些腫瘤的發(fā)生相關(guān)。 “代謝綜合征”（metabolic syndrome）是指一組以肥胖、高血糖（糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病）、高血壓以及血脂異常高TG（甘油三酯）血癥和（或）低HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）血癥集結(jié)發(fā)病的臨床征候群，特點(diǎn)是機(jī)體代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素在同一個體的組合。其表現(xiàn)為體脂（尤其是腹部脂肪）過剩、高血壓、胰島素耐受、血漿膽固醇水平升高以及血漿脂蛋白異常等。,（五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結(jié)果,較長時間的能量攝入大于消耗導(dǎo)致肥胖,過剩能量以脂肪形式儲存是肥胖的基本原因。神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制失調(diào)，就會引起攝食行為、物質(zhì)和能量代謝障礙，導(dǎo)致肥胖。,（1）抑制食欲激素功能障礙引起肥胖：瘦蛋白 ，膽囊收縮素（CCK） ，-促黑激素（-MSH）等 （2）刺激食欲激素功能異常增強(qiáng)引起肥