霍亂（cholera）,周光耀溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,霍亂名稱的由來,霍亂病名始見于中醫(yī)經(jīng)典內(nèi)經(jīng)，漢朝傷寒論中也有論述，清朝還有專著霍亂論；古代中醫(yī)“霍亂”指：上吐下瀉的胃腸道感染；“揮霍之間，便致繚亂”故名。,霍亂（cholera）,病原體：霍亂弧菌經(jīng)污染的水和食物傳播傳染性極強的烈性腸道傳染病發(fā)病急、傳播快國際檢疫傳染病甲類傳染病,病 原 學(xué),弧菌屬（Vibrio）,細菌是一大群菌體短小，彎曲成弧形的革蘭陰性菌,染色及形態(tài),革蘭染色陰性尾端鞭毛運動非?；顫?，呈穿梭樣其中O139血清型有莢膜糞便直接涂片可見弧菌縱列呈“魚群”樣,霍亂弧菌的抗原結(jié)構(gòu),菌體（）抗原特異性高，是霍亂弧菌分群、分型的基礎(chǔ)鞭毛（）抗原霍亂弧菌所共有,培養(yǎng)特性,兼性厭氧菌；堿性環(huán)境中增殖快;在pH8.48.6的1%堿性蛋白胨水、堿性瓊脂平板上生長良好。,霍亂弧菌的致病力,鞭毛運動，黏蛋白溶解酶，黏附素；霍亂腸毒素內(nèi)毒素、神經(jīng)氨酸酶、血凝素菌毛（TcpA）-定居因子,Cholera toxin,不耐熱的毒素，5630min即被破壞，有A、B兩個亞單位；在弧菌的對數(shù)生長期合成并釋放于菌體外；CT具有免疫原性，經(jīng)甲醛處理后獲得的無毒性CT稱為類霍亂原，免疫人體所產(chǎn)生的抗體能對抗CT的攻擊；,細菌生長四個分期,遲緩期 對數(shù)期 穩(wěn)定期 衰退期,對數(shù)期：細菌在該期生長迅速，細菌數(shù)的對數(shù)呈直線上升，達到頂峰狀態(tài)。,Cholera toxin,不耐熱的毒素，5630min即被破壞，有A、B兩個亞單位；在弧菌的對數(shù)生長期合成并釋放于菌體外；CT具有免疫原性，經(jīng)甲醛處理后獲得的無毒性CT稱為類霍亂原，免疫人體所產(chǎn)生的抗體能對抗CT的攻擊；,霍亂弧菌的抵抗力（1）,對熱、干燥、酸及一般消毒劑均敏感干燥2h或加熱5510min，弧菌死亡煮沸或0.2-0.5%過氧乙酸，立即死亡在正常胃酸中，存活4min,霍亂弧菌的抵抗力（2）,自然環(huán)境中存活時間較長河水、井水中，埃爾托生物型存活13周當(dāng)粘附于藻類或甲殼類動物時，存活期延長當(dāng)外環(huán)境合適，甚至可存活1年以上,WHO關(guān)于霍亂弧菌的分類,注：只有O1群霍亂弧菌和非O1群霍亂弧菌的O139血清型才能引起霍亂,流 行 病 學(xué),霍亂流行史,第一六次大流行（18171923）：古典生物型1883年第五次大流行，Koch從病人糞便中發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌才明確本病病原體第七次大流行（1961至今）：埃爾托生物型1992年在印度、孟加拉等地由O139血清型引起霍亂流行，并波及周圍國家,19612000年全球報告霍亂病例數(shù),年代,傳染源,帶菌者病人排菌時間：5d，最長2周重型病人，排菌量大，每毫升糞便含有107109弧菌，是重要的傳染源。,傳播途徑,被霍亂弧菌污染的水源或食物日常的生活接觸,人群易感性,普遍易感隱性感染者多，顯性感染者少病后獲得免疫力，但亦有再感染的報告,流行特征,熱帶地區(qū)：全年發(fā)病我國：夏秋季流行，高峰期710月地理特點：分布在沿江沿海,O139霍亂的流行特征,病例無家庭聚集性，發(fā)病以成人為主，男性多于女性；主要經(jīng)水和食物傳播；人群普遍易感；人群對 O1群霍亂弧菌有免疫力，但不能保護免受O139霍亂弧菌感染；現(xiàn)有的霍亂菌苗對O139霍亂無保護作用。,發(fā) 病 機 制,發(fā)病機制,發(fā)病與否取決于：機體免疫力霍亂弧菌的數(shù)量和致病率,發(fā)病機制,霍亂弧菌突破胃酸屏障，進入小腸,在小腸的堿性環(huán)境下大量繁殖，并產(chǎn)生霍亂腸毒素（霍亂原）,穿過腸黏膜的黏液層,鞭毛運動,蛋白酶,粘附于小腸上段腸粘膜上皮細胞刷狀緣,TcpA,血凝素(HAS),霍亂腸毒素,霍亂腸毒素（也稱霍亂原，choleragen）在發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。,Figure The bacterium produces a toxin (left) that is the cause of the cholera. The toxin molecule is composed of several parts, one of which (coloured blue) penetrates the cell membrane (yellow),霍亂腸毒素引起小腸過度分泌的機制（1）,霍亂腸毒素由1個A亞單位和5個B亞單位組成B亞單位與腸黏膜上皮細胞的受體GM1結(jié)合,(A) Cholera toxin approaching target cell surface.,(B) Binding of B subunits to oligosaccharide of GM1 ganglioside.,(C) Conformational alteration of holotoxin presenting A subunit (black) to cell surface.,霍亂腸毒素引起小腸過度分泌的機制（2）,A亞單位移至細胞內(nèi)并水解成A1、A2片段A1片段催化從NAD轉(zhuǎn)移出ADPribose至G蛋白,(E) Reduction of disulfide bond of A subunit by intracellular glutathione, freeing A1 and A2.,(F) Cleavage of NAD by A1 yielding ADP-ribose and nicotinamide.,(D) Entry of A subunit.,霍亂腸毒素引起小腸過度分泌的機制（3）,G蛋白的ADPribose抑制其GTP酶活性AC持續(xù)活化，ATP不斷轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP刺激腸黏膜隱窩細胞過度分泌水、氯化物及碳酸氫鹽，杯狀細胞分泌粘液增多。,(G) ADP-ribosylation of G protein, inhibiting action of GTPase and “l(fā)ocking” adenylate cyclase in “on” mode.,第二信使,腺苷酸環(huán)化酶活性增高，使細胞內(nèi)cAMP水平升高，主動分泌Na+、K+、HCO3和水，導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉與嘔吐。,B亞單位,A亞單位,與小腸粘膜上皮細胞GM1神經(jīng)節(jié)苷脂受體結(jié)合，介導(dǎo)A亞單位進入細胞。,發(fā)病機制,霍亂腸毒素,病理生理,霍亂病人的糞便為等滲性，其中鉀濃度為血中濃度的25倍。見下表：劇烈吐瀉可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡,病理解剖,皮膚干，實質(zhì)性臟器縮小胃腸道的漿膜層干黏，腸黏膜輕度炎癥，腸內(nèi)充滿米泔水樣液體腎臟腫大，腎小球及間質(zhì)毛細血管擴張，腎小管上皮有濁腫、變性及壞死嚴(yán)重脫水，臟器實質(zhì)性損害不嚴(yán)重。,臨 床 表 現(xiàn),臨床表現(xiàn),潛伏期：13d(數(shù)小時-5天）臨床表現(xiàn)與感染菌型相關(guān)古典生物型與O139型癥狀較重 埃爾托生物型所致者常為輕型,典型霍亂的病程,瀉吐期脫水期恢復(fù)期或反應(yīng)期,一、瀉吐期（1）,持續(xù)數(shù)小時或12 d先瀉后吐一般無發(fā)熱（O139型除外）,一、瀉吐期（2）,腹瀉的特點：量多、次頻黃色水樣便米泔水樣便洗肉水樣便糞臭不明顯少有腹痛（O139型除外）,一、瀉吐期（3）,嘔吐的特點：惡心少見噴射性嘔吐嘔吐物初為胃內(nèi)容物，后為水樣,O139血清型臨床表現(xiàn)特點,癥狀重腹痛常見發(fā)燒常見可并發(fā)菌血癥等腸道外感染,二、脫水期（1）,1、脫水皮膚彈性差眼窩凹陷聲音嘶啞尿量減少,脫水程度,輕度脫水：皮膚粘膜稍干燥，皮膚彈性略差，約失水1000ml，兒童70-80ml/kg；中度脫水：皮膚彈性差，眼窩凹陷，聲音輕度嘶啞，血壓下降，尿量減少，約失水3000-3500ml，兒童80-100ml/kg；重度脫水：皮膚干皺、無彈性，聲音嘶啞，霍亂面容（眼眶下陷，兩頰深凹，神志淡漠或不清），極度無力，尿量明顯減少，約失水4000ml，兒童100-120ml/kg。,二、脫水期（2）,煩躁，聲嘶，口渴,眼窩深陷，兩頰深凹,二、脫水期（3）,舟狀腹,“洗衣工手”,皮膚干皺、濕冷無彈性,二、脫水期 (4),2、肌肉痙攣低鈉引起腓腸肌和腹直肌痙攣，痙攣部位的疼痛和肌肉強直狀態(tài)。3、低血鉀肌張力減低，腱反射消失鼓腸心律失常4、尿毒癥、代謝性酸中毒呼吸深長，可有意識障礙。,二、脫水期（5）,5、循環(huán)衰竭血壓下降 意識障礙,三、恢復(fù)期或反應(yīng)期,少數(shù)病人有反應(yīng)性低熱（腸毒素吸收）,反應(yīng)性低熱,順利恢復(fù),臨床分為三型,(1) 輕型: 排便每日小于10次, 血壓、脈搏和尿量正常(2) 中型: 排便每日在10到20次，收縮壓在 7090mmHg, 24小時尿量小于500ml ;(3) 重型: 收縮壓小于70mmHg，24小時尿量小于 50ml（無尿）,“干性霍亂”（cholera sicca）,是罕見的中毒性霍亂，起病急驟，發(fā)展迅速，尚未出現(xiàn)瀉吐癥狀即進入中毒性休克而死亡。,實驗室檢查,血液檢查,血紅蛋白增高，白細胞10109/L以上血清鉀、鈉、氯降低或正常HCO3下降,糞便檢查（1）,大便常規(guī)：可見黏液和少許紅、白細胞。 涂片染色：革蘭染色陰性弧菌，呈魚群樣排列,糞便檢查（2）,動力試驗：懸滴鏡檢見弧菌穿梭活動制動試驗：與O1群或O139抗血清發(fā)生凝集反應(yīng) 增菌培養(yǎng),血清學(xué)檢查,抗凝集素抗體雙份血清滴度4倍以上升高，有診斷意義主要用于：流行病學(xué)的追溯診斷糞便培養(yǎng)陰性可疑病人的診斷,并發(fā)癥,急性腎衰竭急性肺水腫,診 斷,確診病例,符合以下其中一項：有瀉吐癥狀，糞便培養(yǎng)陽性疫源檢索中，糞便培養(yǎng)檢出O1群和（或）O139群霍亂弧菌前后各5天內(nèi)有腹瀉癥狀者。,臨床診斷病例,符合以下其中一項：有霍亂臨床表現(xiàn)，日常生活用品或家居環(huán)境中檢出霍亂弧菌。在一起確認(rèn)的暴發(fā)疫情中，暴露人群中且有霍亂表現(xiàn)者。,治 療,治療原則,嚴(yán)格隔離及時補液輔以抗菌和對癥治療,一、嚴(yán)格隔離,甲類傳染病上報疫情（城鎮(zhèn)2小時內(nèi)，農(nóng)村6小時內(nèi)）癥狀消失后，隔天糞便培養(yǎng)一次，連續(xù)兩次陰性可解除隔離,二、補液療法,補充液體和電解質(zhì)是治療的關(guān)鍵。分為口服補液和靜脈補液輕度脫水以口服補液為主,口服補液 (ORS)（1）,原理： 腸道對葡萄糖的吸收不受損 帶動水的吸收 帶動電解質(zhì)吸收,口服補液 （2）,口服補液鹽（ORS）配方：葡萄糖20g氯化鈉3.5g碳酸氫鈉2.5g氯化鉀1.5g溶于1000mL可飲用水內(nèi),口服補液,最初6小時內(nèi)，成人每小時750ml；以后是腹瀉量的1.5倍。,靜脈補液原則,早期、迅速、足量先鹽后糖，先快后慢糾酸補鈣，見尿補鉀適用于重度脫水、不能口服的中度脫水及極少數(shù)輕度脫水的患者。,靜脈補液 的種類,541液（最合適） 腹瀉治療液 21溶液 林格乳酸鈉溶液,靜脈補液量,輸液量 ：根據(jù)失水程度。頭24h用量：,靜脈補液速度,糾正休克期：4080mL/min維持血壓期：2030mL/min糾正脫水期： 510mL/min維持輸液期： 35mL/min,三、抗菌治療,抗菌藥物：喹諾酮類多西環(huán)素復(fù)方磺胺甲基異噁唑（O139不敏感）（目的縮短病程，減少腹瀉次數(shù)，清除病原菌）,四、對癥治療,糾正酸中毒糾正低血鉀糾正休克治療肺水腫,預(yù) 防,控制傳染源,建立、健全腹瀉病門診隔離病人,切斷傳播途徑,改善環(huán)境衛(wèi)生加強飲水消毒和食品管理,提高人群免疫力,流行時接種菌苗,病例1,患者男性，63歲，因腹瀉、嘔吐，于某年7月5日凌晨來我院腸道門診就診。6 h前患者突起腹瀉十余次，先為黃色稀便，