錐體外系反應(yīng),錐體外系癥狀(Extrapyramidalsymptoms，EPS)是抗精神病藥物使用過程中最常見的不良反應(yīng)之一 ，不僅影響療效，降低患者的生活質(zhì)量和服藥依從性，而且可以影響病情的判斷，甚至危及生命。,概念,機(jī)制,目前認(rèn)為，其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥阻斷黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺D2受體，引起多巴胺系統(tǒng)功能降低和乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對增強(qiáng)有關(guān)。 也有可能與中樞去甲腎上腺素機(jī)制或DANE功能失衡有關(guān)。通常有類帕金森反應(yīng)、靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發(fā)性運動障礙4種表現(xiàn)形式。,表現(xiàn)形式,通常有4種表現(xiàn)形式： 類帕金森反應(yīng) 靜坐不能 急性肌張力障礙 遲發(fā)性運動障礙,類帕金森反應(yīng),特征：運動不能；肌肉強(qiáng)直；震顫；植物神經(jīng)功能混亂。 臨床表現(xiàn)：動作笨拙，遲緩，少動，肌肉僵硬，面具臉，拽行步態(tài)，靜止性震顫和流涎，多汗及皮脂溢出。 發(fā)生時間：一般于治療數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，但也可能發(fā)生較早。,遲發(fā)性運動障礙（TD）,臨床表現(xiàn)：頰-舌-咀嚼綜合征，表現(xiàn)為吸吮、舔舌，鼓腮，軀干或四肢舞蹈或指劃樣運動。 發(fā)生時間：服藥，減藥或停藥時均可出現(xiàn)，老人和有軀體病者為高危人群。 治療：機(jī)制不明，目前無特效藥，以預(yù)防為主，一旦出現(xiàn)TD應(yīng)立即換藥或停藥。,引起EPS的常用抗精神病藥物,經(jīng)典抗精神病藥 非經(jīng)典抗精神病藥,經(jīng)典抗精神病藥物（一）,吩噻嗪類 此類藥物應(yīng)用最廣，又分為二甲胺類(如氯丙嗪、三氟丙嗪)、哌嗪類(如奮乃靜、氟奮乃靜)和哌啶類(如甲硫達(dá)嗪、哌普嗪)。 哌嗪類的抗精神病作用較強(qiáng)，無明顯鎮(zhèn)靜作用，但EPS明顯，其中，氟奮乃靜的EPS發(fā)生率高達(dá)80； 哌啶類的抗精神病作用較弱，鎮(zhèn)靜作用較明顯，EPS相對少見； 二甲胺類的作用介于上述兩類之間。氯丙嗪的EPS一般發(fā)生在給藥初期，常見為肌張力增高、不安和震顫，偶見動眼危象和急性活動障礙。通常減量或給予抗震顫麻痹藥處理，臨床上一般不預(yù)防性地并用抗震顫麻痹藥。 甲硫達(dá)嗪為吩噻嗪類的哌啶衍生物，作用與氯丙嗪相似，其抗精神病尤其是治療幻覺妄想方面不如氯丙嗪，但EPS少見。,經(jīng)典抗精神病藥物（二）,硫雜蒽類(噻噸類) 包括氯普噻噸、替沃噻噸和氟哌噻噸。其中，氯普噻噸抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱，錐體外系反應(yīng)較少，而氟哌噻噸在大劑量使用時，其EPS發(fā)生率顯著增加，而療效并無相應(yīng)增高，甚至有導(dǎo)致猝死的報道。,經(jīng)典抗精神病藥物（三）,丁酰苯類 包括氟哌啶醇、三氟哌多和氟哌利多等，此類藥物的主要不良反應(yīng)就是EPS。 其中氟哌啶醇的EPS發(fā)生率高達(dá)80左右，以急性運動障礙和靜坐不能最為常見。氟哌利多具有安定和止吐作用，在麻醉科也廣泛應(yīng)用 。氟哌利多可阻滯紋狀體中的多巴胺受體，使興奮性遞 質(zhì)乙酰膽堿的效能占相對優(yōu)勢，從而引起EPS，包括肌張力的變化和不自主運動。所以對于氟哌利多所引起的EPS，通常應(yīng)用具有中樞抗膽堿能藥，如安坦、苯甲托品、東莨菪堿等，恢復(fù)多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)之間的平衡。,經(jīng)典抗精神病藥致EPS比較表,注：+：輕廈；+：中度；+：重度,非經(jīng)典抗精神病藥（一）,氯氮平 給藥劑量需個體化，由小劑量開始逐漸調(diào)整用量，且每日量應(yīng)采取分次服用的原則，其主要不良反應(yīng)為植物神經(jīng)紊亂，幾乎不產(chǎn)生 EPS，但也有大劑量服用氯氮平引起EPS的個案報道，長療程使用氯氮平的少數(shù)患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙，但是癥狀較輕，甚至不為患者察覺。因此，在使用氯氮平過程中，出現(xiàn)EPS時，也要注意鑒別究竟是氯氮平的不良反應(yīng)還是疾病本身的表現(xiàn)。,非經(jīng)典抗精神病藥（二）,利培酮 對陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙、猜疑)與陰性癥狀(如情感淡漠、社會退縮、語言貧乏)均有療效。常見的不良反應(yīng)有EPS、焦慮、失眠、高催乳素血癥等。 13mg為青春期患者最理想劑量。,非經(jīng)典抗精神病藥（三）,奧氮平 對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效，也可緩解與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。常見的不良反應(yīng)為體重增加、嗜睡、口干、便秘、頭暈等，也可發(fā)生EPS，但發(fā)生率較低。,非經(jīng)典抗精神病藥（四）,其他 帕潘立酮 治療精神分裂癥和雙向情感障礙的療效與奧氮平相當(dāng)，但是EPS發(fā)生率高于后者。 齊拉西酮 需要使用雙環(huán)哌丙醇(Biperidone)來控制EPS的頻率更高。 喹硫平 EPS發(fā)生率較利培酮低。,注：0：無；：極輕；+：輕度；+：中度；?：未知,其他抗精神病藥,舒必利屬苯甲酰胺類，用于緊張型精神分裂癥及難治性病例，對中腦一邊緣系統(tǒng)的D，受體親和力高，而對紋狀體的親和力較低，其EPS較少見。 洛沙平(克塞平)和嗎茚酮(嗎啉酮)的EPS類似氯丙嗪，均不常用。,EPS的防治 （一）,使用EPS不良反應(yīng)小的藥物 非經(jīng)典抗精神病藥尤其是氯氮平、奧氮平、利培酮和喹硫平等的EPS發(fā)生率較低，同時，結(jié)合其引起高催乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)的程度不同而選擇最適當(dāng)?shù)乃?EPS的防治 （二）,個體化用藥 針對患者的個體情況和藥物。如甲硫達(dá)嗪作用緩和，適用于門診及老年患者。對于青春期患者，氯氮平、喹硫平等抗精神病藥引起的EPS和高催乳素血癥的不良反應(yīng)均較低，耐受性良好。,EPS的防治 （三）,注意劑量和療程 利培酮的隨機(jī)雙盲試驗提示，13mgd對青春期患者較為理想，增大劑量并不增加療效，反而增加EPS的發(fā)生率。,EPS的防治 （四）,對癥治療 在抗精神病治療過程中出現(xiàn)EPS 時，除了換用EPS發(fā)生率低的抗精神病藥，還可以聯(lián)合抗膽堿能藥物或者普萘洛爾等對癥治療。苯海索(安坦)通過阻斷膽堿能受體而減弱黑質(zhì)紋狀體通路的乙酰膽堿作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強(qiáng)直，對僵直和運動遲緩效果差，不良反應(yīng)較阿托品輕。苯扎托品(芐托品)的機(jī)理類似阿托品，還具有抗組胺和局部麻醉作用，可用于治療藥物引起的類帕金森病癥狀，外周反應(yīng)輕。,需注意,治療帕金森病的左旋多巴對EPS無效，因為多巴胺受體被這些抗精神病藥所占據(jù)，不能再與外源性多巴胺結(jié)合。 對于遲發(fā)性運動障礙，可能因多巴胺受體長期受阻斷，受體敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜多巴胺釋放增加所致，用抗膽堿能藥反而使癥狀加重，抗多巴胺藥使此反應(yīng)減輕。,EPS的防治 （五）,中醫(yī)藥治療 根據(jù)辨證論治和整體觀念的原則，中醫(yī)理論認(rèn)為EPS當(dāng)屬于 “肝風(fēng)”范疇。又分為虛證和實證，前者主要是肝腎不足，后者包括肝陽上亢、肝風(fēng)內(nèi)動和痰淤阻滯。 治療則以滋補(bǔ)肝腎、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰降火、養(yǎng)血活絡(luò)、清熱化痰、活血化瘀為大法。,補(bǔ)肝腎藥 如首烏、黃芪、熟地黃、枸杞、 桑寄生等可調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、乙酰膽堿)的含量和受體數(shù)量，提高超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶的活性。 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)藥 大致包括動物藥和植物藥。前者包括龜板、龍骨、牡蠣、僵蠶、地龍、蜈蚣、全蝎等。后者包括天麻、鉤藤等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，常用的配伍藥地龍、僵蠶、天麻、鉤藤、白芍、甘草等有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等作用。全蝎、白芍藥對神經(jīng)肌肉接頭有阻斷作用，可松弛肌肉。 清熱化痰開竅藥與活血化瘀藥包括菖蒲、膽南星、竹茹、川貝母等，活血化瘀藥包括丹參、三七、桃仁、紅花等；精神分裂癥患者多病史很長，且有長期服藥史，容易有痰熱和淤血夾雜，所以在使用補(bǔ)益藥和鎮(zhèn)肝息風(fēng)藥時配伍此兩大類藥用做佐藥，也可以隨證加減。,中醫(yī)理論認(rèn)為，中醫(yī)藥治療精神分裂癥需要從以下3點做起：守法守方，療程長；補(bǔ)肝腎藥大多滋