,1,時(shí)辰藥物代謝動(dòng)力學(xué)Chronopharmacokinetics,生物周期性(biopriodicity) 機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律 (晝夜節(jié)律circadian rhythm)和近年節(jié)律(circannual rhythm),第一節(jié)、生物節(jié)律及其時(shí)辰藥物代謝動(dòng)力學(xué)的意義,概念：研究藥物的體內(nèi)過(guò)程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系,2,（一）生物節(jié)律是生命的基本特征,（二）藥物作用的時(shí)間節(jié)律性,治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓,血壓在上午9-11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn),3,（三）時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)的機(jī)制及其對(duì)用藥的指導(dǎo)意義,機(jī)制：不明,藥物作用的時(shí)間節(jié)律性是客觀存在的,9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短,對(duì)有時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)的藥物給藥時(shí)要注意,4,指導(dǎo)意義,1、調(diào)整給藥時(shí)間，使藥物治療與疾病節(jié)律相適應(yīng),9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高,2、為評(píng)價(jià)藥物制劑的時(shí)間生物利用度提供證據(jù),3、有助與闡明藥物療效和毒性反應(yīng)隨時(shí)間變化的機(jī)制,5,第二節(jié)、藥物體內(nèi)過(guò)程的時(shí)間節(jié)律性與臨床藥物治療,一，藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系 9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高,6,影響吸收時(shí)辰節(jié)律性的可能因素,1，胃液的pH及胃液分泌量,2，胃排空和腸蠕動(dòng),晚間的排空速率較白天低,小腸蠕動(dòng)晚間慢，白天快,3，藥物的脂溶性和水溶性,脂溶性強(qiáng)的藥物晚間吸收快（大鼠）,水溶性則無(wú)變化,4，吸收部位的血容量,7,二，藥物分布與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系,活動(dòng)期表觀分布容積減少，休息期增大,影響吸收時(shí)辰節(jié)律性的可能因素,1，血容量和組織器官血流量,活動(dòng)期增大，休息期減少,2，組織細(xì)胞膜的通透性,利多卡因在紅細(xì)胞中22時(shí)最高，4時(shí)最低,3，藥物理化特性,脂溶性藥物在血漿、肺、腦的初始濃度有晝夜節(jié)律性變化,8,4,血漿蛋白結(jié)合,潑尼松龍的血漿蛋白結(jié)合率在夜間高,5，細(xì)胞外液的pH,夜間細(xì)胞外液的pH低,9,三，藥物的生物轉(zhuǎn)化與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系,1，肝血流量,在8：00最高，14：00最低,肝血流量,肝清除率,2，肝藥酶,肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng) 肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短,肝臟酶活性在2：00高，在14：00低,10,四，藥物排泄與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系,1，腎血流量,正常人GFR、腎血流量和排尿量在17：30高 在5：00低,2，尿液pH,活動(dòng)期升高，休息期降低,11,甲氨喋呤 早6時(shí)給藥毒性最大，零時(shí)給藥毒性最小，因此選擇12時(shí)20時(shí)之間給藥,第三節(jié) 時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)與臨床治療,一，抗癌藥物與時(shí)辰藥理學(xué),阿霉素 晚6時(shí)給予阿霉素，毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比一日內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)給藥效果好,阿糖胞苷 在睡眠時(shí)給固定劑量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動(dòng)期間用藥則相反,12,治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓,二，治療高血壓藥物與時(shí)辰藥理學(xué),血壓在上午911點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn),13,阿司匹林: 早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效,三、 治療缺血性心臟病藥物與時(shí)辰藥理學(xué),心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:0012:00,不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:0012:00 慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00 11:00,14,葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長(zhǎng)34倍,四、治療哮喘藥物與時(shí)辰藥理學(xué),氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低,凌晨12點(diǎn)，是哮喘病人對(duì)引起支氣管痙攣的乙酰膽堿和組織胺反應(yīng)最為敏感的時(shí)段，其他平喘藥以臨睡前服用效果最佳,五、治療貧血藥物與時(shí)辰藥理學(xué),15,六、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨45點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn),16,七、治療糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)，即可收到顯著的治療效果，又可使藥物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨為峰值，因此，早晨應(yīng)用胰島素劑量要大些,17,八、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也有規(guī)律；人的痛覺(jué)以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,18,影響藥物作用的時(shí)間因素,Chronopharmacokinetics Chronopharmacodynamics E=F(a, C, S) E：藥效及毒性作用的強(qiáng)度 ：常數(shù) a：藥物的內(nèi)在活性 C：作用部位的藥物濃度 S：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性,19,The effect of biopriodicity on the absorption of medicine,藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系 9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高,20,The effect of biopriodicity on the distribution of medicine,9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短 禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異 在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異 提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99),21,The effect of biopriodicity on the metabolism of medicine,肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性 肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng) 肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短 腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥 物代謝,22,The effect of biopriodicity on the excretion of medicine,The rhythm of the acid and base flow of the urine The most acid at 2:00 A.M. (pH 5.0 to 6.8) The most alkaline at 2:00 P.M. (pH 7.0 to 8.5) Two times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M. and 2 P.M., the alkaline tide after meals. During the rest of the day the pH should be between 6.6 and 6.8.,23,The effect of biopriodicity on the pharmacodynamics,膽固醇合成酶系統(tǒng)受機(jī)體節(jié)律的影響，夜間合成增加； 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律 黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作,24,時(shí)間藥理學(xué) 對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用,時(shí)間治療法(chronotherapy)應(yīng)用時(shí)間藥理學(xué)知識(shí)提高療效，減少不良反應(yīng)的治療方法 硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響 對(duì)糾正612時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng) 對(duì)糾正2124時(shí)的心肌缺血作用弱 阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響 隔日服用對(duì)69時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效； 對(duì)其他時(shí)段的作用弱,25,抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響 受體阻斷藥和受體阻斷藥對(duì)血壓的晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響 、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可降低血壓晝夜節(jié)律的振幅 硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律 維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律,26,藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療 特布他林8時(shí)5 mg和20時(shí)10 mg，或 茶堿8時(shí)250 mg和20時(shí)500 mg，均可使血藥濃度維持相對(duì)恒定,27,腎上腺素的晝夜節(jié)律性與藥物治療 血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為78時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性 下丘腦邊緣系統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性,28,Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性 人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)16時(shí) 惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)4時(shí),29,The circadian rhythm of toxic reaction 兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較 用藥時(shí)間 0度 度 度 度 度 日間 1 2 7 6 4 晚間 5 4 9 2 0 20例,30,The circadian rhythm of toxic reaction 兩種時(shí)間化療后，患者血中白細(xì)胞數(shù)比較 用藥時(shí)間 例數(shù) 白細(xì)胞數(shù)(109/L) 日間 20 4.051.22 晚間 20 4.051.22 二種時(shí)間的化療在骨髓抑制方面無(wú)顯著性差異,31,Cases of Medicine and Biological Clock,一、治療高血壓 血壓在上午911點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn) 治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓,32,二、治療糖尿病 凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果 上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)，即可收到顯著的治療效果，又可使藥物副作用降到最低程度 致糖尿病因子的作用在早晨為峰值，因此，早晨應(yīng)用胰島素劑量要大些,33,糖尿病患者的尿鉀排泄峰值較正常人延遲2小時(shí)，在血糖回復(fù)正常后45天回復(fù)正常節(jié)律；胰島素的療效指標(biāo)應(yīng)以尿鉀節(jié)律回復(fù)正常為準(zhǔn),34,降糖藥服用時(shí)間 磺脲類降血糖藥: 通過(guò)刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島細(xì)胞分泌高血糖素 經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜 格列本脲(優(yōu)降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,35,雙胍類降血糖藥 通過(guò)促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對(duì)肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用 苯乙雙胍(降糖靈) 二甲雙胍(苯甲福明),36,葡萄糖苷酶抑制劑 在小腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小， 因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格利波糖 米格列醇,37,三、 治療缺血性心臟病 心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:0012:00 不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:0012:00 慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效,38,四、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨45點(diǎn)鐘服用激素 目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn),39,五、治療心衰 心衰病人對(duì)洋地黃、地高辛和西地蘭等強(qiáng)心藥物，以凌晨4點(diǎn)最為敏感，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高1020倍 若此時(shí)仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒 最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng)，病人應(yīng)用藥物時(shí)需提高警惕,40,六、抗癌治療 目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減 晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺(jué)以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳,41,七、治療哮喘 氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低 凌晨12點(diǎn)，是哮喘病人對(duì)引起支氣管痙攣的乙酰膽堿和組織胺反應(yīng)最為敏感的時(shí)段，其他平喘藥以臨睡前服用效果最佳 八、治療貧血 葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長(zhǎng)34倍,42,九、治療結(jié)核病 結(jié)核桿菌需靠藥物濃度峰值來(lái)殺滅或抑制其繁殖生長(zhǎng)；異煙肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗結(jié)核藥物，應(yīng)以早晨一次服用為佳，即“沖擊療法” 十、利尿 利尿劑的效應(yīng)，與腎功能和血液動(dòng)力學(xué)等密切相關(guān) 氫氯噻嗪，早晨7點(diǎn)服藥較其他時(shí)間服用的副作用要??；夫塞米于上午10點(diǎn)服用，利尿作用最強(qiáng),43,抗癌藥物的時(shí)間藥理學(xué) 阿霉素 晚6時(shí)給予阿霉素，毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比一日內(nèi)其他時(shí)間點(diǎn)給藥效果好 阿糖胞苷 在睡眠時(shí)給固定劑量阿糖胞苷，毒性最小，耐受性最高，活動(dòng)期間用藥則相反 甲氨喋呤 早6時(shí)給藥毒性最大，零時(shí)給藥毒性最小，因此選擇12時(shí)20時(shí)之間給藥,44,藥物作用的性別差異,THE EFFECTIVENESS OF THE MEDICATION ON SEXUALITY,45,同一藥物在相同劑量下 可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果,藥物作用的個(gè)體差異可掩蓋其性別差異 藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等 絕經(jīng)前婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、甲基強(qiáng)的松、苯妥英類衍生物等；但對(duì)抗抑郁藥的代謝較慢 鉀通道阻滯藥對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng),46,特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型 室性心動(dòng)過(guò)速,部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定后，而引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長(zhǎng),47,女性的QT間期比男性長(zhǎng) 由于對(duì)藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對(duì)藥物的敏感度比男性高出一倍 青春發(fā)育前期，男女的QT間期都是一樣的；從青年時(shí)期開(kāi)始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了調(diào)節(jié)QT間期的細(xì)胞鉀離子通道的活性 大約有40種正在使用的藥物可以延長(zhǎng)某些患者的QT間期 Q-T間期為心室除極及復(fù)極的總時(shí)間,48,可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物 抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋