腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治,沈吉云,腫瘤治療相關(guān)性嘔吐,定義: 伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐 CINV 化療相關(guān)性惡心嘔吐 Chemotherapy induced nausea and vomiting RINV 放療相關(guān)性惡心嘔吐 Radiation-Induced Nausea and Vomiting PONV 術(shù)后惡心嘔吐 （ postoperative nausea and Vomiting 阿片類藥物所致惡心嘔吐,一、化療所致惡心嘔吐 二、放療所致惡心嘔吐 三、腫瘤切除手術(shù)所致惡心和嘔吐 四、阿片類藥物所致惡心嘔吐 五、不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理 六、 臨床常用止吐藥物,關(guān)鍵詞,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 預(yù)防為主 聯(lián)合用藥 全程管理,一、化療所致惡心嘔吐,CINV對(duì)患者的影響,輕微 ：不適感、對(duì)治療恐懼感 嚴(yán)重 ：代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重下降 胃腸道粘膜撕裂出血、吸入性肺炎 治療依從性降低 治療貽誤 中止抗腫瘤治療,情感,體力,社會(huì),Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,Visual analog scale,20%需要化療的患者拒絕化療的理由,CINV的主要病理生理,苯海拉明 異丙嗪,皮質(zhì)類固醇 苯二氮卓類？,甲氧氯普胺 氯丙嗪,維生素B6,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,CINV=化療所致惡心和嘔吐. 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,2 條關(guān)鍵途徑， 2 種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),止吐藥的分類,Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.,大腦皮質(zhì)層 大麻 苯二氮類藥物,化學(xué)感受區(qū) 吩噻嗪類 丁酰苯類 胃復(fù)安 5-HT3受體拮抗劑,嘔吐中樞 抗組胺類 抗膽堿類,內(nèi)臟傳入系統(tǒng) 胃復(fù)安（高劑量） 5-HT3受體拮抗劑,預(yù)期性嘔吐 Anticipatory,急性嘔吐 Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV的類型,突破性嘔吐,難治性嘔吐,解救性止吐,預(yù)防性止吐,治療失敗,治療失敗,阿霉素類,（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）,抗腫瘤藥物的催吐性分級(jí),腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí),確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),臨床試驗(yàn)中報(bào)告的惡心和嘔吐的定義,IV=靜脈內(nèi); TPN=全腸外營養(yǎng). 1. NCI 不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) v3.0； 2006. /forms/CTCAEv3.pdf.,CINV的影響因素,藥物因素 化療藥物致吐作用的強(qiáng)弱 藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療 既往化療是否合理有效應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥 非藥物因素 年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者暈動(dòng)病病史、低酒精攝入量 既往化療惡心嘔吐控制不良者 胃腸道手術(shù)治療者 電解質(zhì)紊亂 焦慮,化療所致惡心嘔吐的治療原則, 預(yù)防為主 治療前給予預(yù)防性止吐治療。 接受高度、中度催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行化療的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天和2天。 止吐藥的選擇：基于催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往使用止吐藥經(jīng)歷及個(gè)體因素。 多藥聯(lián)合：基于催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物，聯(lián)合應(yīng)用 若干種止吐藥效果更好。 注意避免止吐藥物副作用 良好的生活方式 注意可能導(dǎo)致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其它因素,部分或完全性腸梗阻 腦轉(zhuǎn)移 電解質(zhì)紊亂：高鈣、高血糖、低鈉血癥 尿毒癥 伴隨治療用藥，如阿片類藥 化療等引起的胃腸麻痹，如長春新堿 前庭功能障礙，精神心理因素，如焦慮,考慮非化療催吐性因素,抗腫瘤藥物所致惡心和嘔吐的預(yù)防,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,高致吐化療預(yù)防嘔吐 化療開始前 Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3 DXM 12mg d1 8mg d2-4 5-HT3受體拮抗劑 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羥安定）0.5-2mg q6h d1-4,連續(xù)多天化療的管理原則,連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重疊發(fā)生，故在制定每日止吐方案較為困難。 中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)該每天化療開始前給藥。 中、高致吐性化療，應(yīng)該給予地塞米松每日一次，并在化療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)用2-3天，以預(yù)防可能的遲發(fā)性惡心/嘔吐。 阿瑞吡坦可以用于高致吐性藥物的多日化療，以預(yù)防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應(yīng)該在化療前1小時(shí)給藥，需同時(shí)給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。,d1化療前 DXM 12mg 5-HT3受體拮抗劑 氯羥安定 部分Aprepitant,d2-4 DXM 8mg or 5-HT3受體拮抗劑 or 胃復(fù)安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 25-50mg q4-6h or Aprepitant 80mg d2-3 氯羥安定,中度致吐化療預(yù)防嘔吐,低度致吐化療預(yù)防嘔吐 化療前 DXM 12mg or 丙氯拉嗪 10mg q4-6h or 胃復(fù)安 2040mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h 苯海拉敏 氯羥安定,輕微致吐化療 不進(jìn)行預(yù)防嘔吐治療 24小時(shí)內(nèi)惡心嘔吐，2級(jí)藥物,任何惡心嘔吐 增加不同類型藥物 丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q8-12h 10mg q4-6h 胃復(fù)安苯海拉敏 氯羥安定 5HT3受體拮抗劑 氟哌啶醇 12mg q4-6h 大麻酚 DXM 奧氮平 2.5-5mg bid,無N/V治療方案不變 N or V 本方案治療 N/V 未控制5級(jí)治療,突發(fā)性嘔吐治療,突破性惡心/嘔吐的管理原則,預(yù)防比治療更重要。 總的治療原則：添加一個(gè)其他種類的止吐藥。 一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合。 多種止吐藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能需要更換方案或給藥途徑。 確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測(cè)并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。 下一周期化療前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，注意可能引起嘔吐的非化療因素： 腦轉(zhuǎn)移 電解質(zhì)失衡 腸道腫瘤浸潤或其他胃腸道異常 其他并發(fā)癥 下一周期化療前，應(yīng)重新調(diào)整止吐方案。 出現(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑）,先期性嘔吐預(yù)防和治療 預(yù)防：每周期化療前用最佳止吐治療 行為治療： 放松/全身脫敏 催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂療法 阿普唑侖 0.5-2mg 治療前夜 氯羥安定 0.5-2mg 治療前夜或晨,解救性治療的管理原則,總原則是必要時(shí)增加不同類型的止吐藥 丙氯拉嗪 25 mg 納肛 每12 h or 10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃復(fù)安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或 勞拉西泮0.5-2 mg PO 每4或6h 或 昂丹司瓊 16 mg PO or 8 mg IV daily 或 格拉司瓊 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV or 透皮劑含34.3 mg格拉司瓊 或 多拉司瓊 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV 或 氟哌啶醇 1-2 mg PO 每4-6 h prn 或 屈大麻酚 5-10 mg PO 每3或 6 h 或 大麻隆 1-2 mg PO bid 或 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或 奧氮平 2.5-5 mg PO bid (2B推薦) 或 異丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 每4 h,有惡心嘔吐,治療效果,后續(xù)周期,惡心嘔吐已控,惡心和/或 嘔吐未控,有計(jì)劃地繼續(xù)按原方案進(jìn)行解救性治療，而不是必要時(shí)給藥,升高止吐治療的級(jí)別,二、放療所致惡心嘔吐, 迄今尚不明確，多因素共同作用的結(jié)果。 胃腸道內(nèi)（尤其是小腸），對(duì)于放療特別敏感。在放療照射野之內(nèi)，可以直接刺激上消化道傳入神經(jīng)纖維。 延髓最后區(qū)也可能涉及放療相關(guān)的惡心嘔吐。 放射誘導(dǎo)的組織崩解產(chǎn)物也可能刺激。,RINV的機(jī)制,照射部位 上腹部 盆腔 其它部位,照射區(qū)面積 大 小,多區(qū)照射 多區(qū) 單區(qū),發(fā)生率,90%的全身放療患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐,RINV的風(fēng)險(xiǎn),分割劑量越高 總劑量越高 自身因素,催吐風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防與治療,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,三、腫瘤切除手術(shù)所致惡心和嘔吐,具備上述任一種情況者即為低?；颊撸邆?種情況為中?；颊撸?種或以上即為高?；颊摺?PONV的高危因素,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）, 應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素的多少酌情采用 種止吐 藥物進(jìn)行預(yù)防； 聯(lián)合用藥的防治作用均優(yōu)于單一用藥； 增加藥物劑量或重復(fù)使用同作用機(jī)制的藥物不能 顯著提高效果； 預(yù)防用藥應(yīng)考慮藥物起效和持續(xù)作用時(shí)間，一般 應(yīng)于手術(shù)結(jié)束前給予靜脈負(fù)荷量，以后再持續(xù)或依據(jù)作用時(shí)間間斷給藥。,PONV的藥物預(yù)防和治療原則,PONV的藥物推薦,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（ 版）,術(shù)后惡心、嘔吐管理指南 美國門診麻醉學(xué)會(huì),四、阿片類藥物所致惡心嘔吐, 嘔吐中樞：接受來自阿片、大麻素、多巴胺、膽堿能及組胺等多種受體組成的化學(xué)感應(yīng)帶的刺激，可能是阿片類藥物導(dǎo)致惡心嘔吐的主要原因。 腸道 受體以及阿片受體興奮導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)減少，并且使食道下端括約肌張力減低，是促發(fā)惡心、嘔吐的機(jī)制。,阿片類藥所致嘔吐的機(jī)制,推薦以 受體拮抗劑、地塞米松或氟哌啶的一種或兩種作為首選預(yù)防藥（）。 如果仍發(fā)生惡心嘔吐，可疊加另一種藥物（）。 或?qū)︻B固性惡心嘔吐加用小劑量酚噻嗪類藥，抗膽堿藥（東莨菪堿），或阿瑞匹坦（）。,藥物預(yù)防和治療原則,五、不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理, 電解質(zhì)紊亂：嘔吐及禁食 便秘： 受體拮抗劑最常見。 腹脹： 頭痛： 受體拮抗劑的常見。 錐體外系癥狀：見于甲氧氯普胺,六、 臨床常用止吐藥物,CINV防治藥物的發(fā)展歷史,5-HT3受體拮抗劑,經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn),帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn),28%,19%,5-HT3受體3D構(gòu)型,帕洛諾司瓊 3D構(gòu)型,帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點(diǎn)高親和力和超長半衰期的基礎(chǔ),22%,誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54%，從而發(fā)揮長效拮抗作用,常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn),阿瑞匹坦,最初作為抗抑郁藥被開發(fā) 是此類藥物的先驅(qū)者 具有高度選擇性的NK1受體拮抗劑，能夠與中樞神經(jīng)系統(tǒng)NK1受體緊密結(jié)合長達(dá)數(shù)天時(shí)間, 作用機(jī)制,阿瑞匹坦是針對(duì)人類P物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1 (NK1)受體的一種選擇性、高親和力拮抗劑 針對(duì)NK1 受體的選擇性是其他受體選擇性的3,000倍 對(duì) 5-羥色胺、 多巴胺和皮質(zhì)類固醇受體親和力低或無親和力 可穿過血腦屏障 可結(jié)合腦內(nèi) NK1 受體,用法,口服制劑3天 (125-80-80 mg) 單日靜脈輸注劑型（ fosaprepitant 福沙匹坦）已經(jīng)在一些國家，開始銷售 II期隨機(jī)試驗(yàn)證明不用5-HT3 RA或皮質(zhì)類固醇不能達(dá)到最佳效果。 細(xì)胞色素P450 3A4的中度抑制劑(臨床試驗(yàn)中阿瑞匹坦組口服地塞米松劑量減少1/2),受體占用率,125 mg,40 mg,375 mg,多項(xiàng)評(píng)估接受順鉑或AC方案化療的患者應(yīng)用阿瑞匹坦療效的研究,421例 含順鉑70 mg/m2化療方案 對(duì)照組（格拉司瓊+地塞米松） 阿瑞匹坦組（對(duì)照組藥物+阿瑞匹坦）,Support Care Cancer2014, 22(4): 979,進(jìn) 展,復(fù)合制劑： 新型NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和長效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的固定劑量復(fù)合制劑。 主要用于HEC引起的惡心嘔吐的治療。 國外期臨床試驗(yàn)顯示其療效與阿瑞匹坦聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)。 復(fù)合制劑含有2種藥物，故可減少漏服，從而提高依從性。,抗精神病藥物的止吐探索 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持抗精神病藥物奧氮平+帕洛諾司瓊+地塞米松來預(yù)防HEC或MEC引起的急性CINV 也支持奧氮平作為HEC或MEC引起的延遲性CINV的預(yù)防性用藥。 對(duì)于暴發(fā)性及難治性嘔吐，奧氮平也有明顯療效。 目前缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床實(shí)踐中僅將奧氮平作為挽救藥物而非替代NK-1受體拮抗劑的藥