分析儀器的管理,關(guān)注點儀器的確認(rèn),分析儀器的確認(rèn)是證明儀器的安裝，運行和性能滿足使用要求，并建立相關(guān)校驗和維護程序的過程，通常包括設(shè)計確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。 分析儀器的確認(rèn)應(yīng)按第七章“確認(rèn)與驗證”的要求進行。,目前國內(nèi)還沒有實驗室儀器設(shè)備分類的標(biāo)準(zhǔn)，參考美國藥典第1058章（分析儀器的確認(rèn)），其將實驗室儀器設(shè)備分為以下3 類，并推薦了確認(rèn)的級別：,A 類，不具備測量功能，或者通常只需要校準(zhǔn)，供應(yīng)商的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以作為用戶需求。例如：超聲波清洗劑，離心機，搖床等。,B 類：此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數(shù)（如溫度，壓力或流速等）需要校準(zhǔn)，用戶需求一般與供應(yīng)商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。例如：熔點儀、分析天平、p H計、折射儀、滴定儀、干燥箱等。此類儀器或設(shè)備通常需要進行安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗及維護的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。,C 類：此類儀器通常包括儀器硬件和其控制系統(tǒng)（固件或軟件），用戶需要對儀器的功能要求、操作參數(shù)要求、系統(tǒng)配置要求等詳細(xì)描述。例如：溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，近紅外分析儀，紅外光譜儀等等。此類儀器和設(shè)備需要安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和專門的性能確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗和維護的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。,運行確認(rèn)（operation qualification, 0 Q ) 儀器安裝確認(rèn)完成后，測試儀器的功能能否滿足設(shè)計要求和用戶需求的過程。測試的種類和范圍依賴于儀器的復(fù)雜性和功能性。 儀器所采用的操作系統(tǒng)的功能也在此階段進行測試。 運行確認(rèn)的方案應(yīng)包含測試項目，詳細(xì)地測試過程，使用的標(biāo)準(zhǔn)儀器或標(biāo)準(zhǔn)品等，以及接受標(biāo)準(zhǔn)。每個測試結(jié)果應(yīng)被清晰的記錄，并由專人復(fù)核。,性能確認(rèn)（performance qualification, P Q ) 目的是確認(rèn)儀器能夠按照用戶需求持續(xù)運行。在安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)完成后，通過性能確認(rèn)證明儀器的在正常操作環(huán)境中的適用性。,性能測試： 根據(jù)用戶的使用要求，設(shè)計一個或多個測試確認(rèn)儀器滿足預(yù)期的使用要求，如培養(yǎng)箱的性能確認(rèn)，應(yīng)根據(jù)用戶要求的溫度范圍進行空載和最大負(fù)載實驗。,系統(tǒng)適用性實驗，或其他測試檢査也可用于性能測試，如T O C 可以依照藥典進行系統(tǒng)試用性試驗。水分滴定儀可以進行重現(xiàn)性測試證明儀器的穩(wěn)定性。,有些儀器的運行確認(rèn)和性能確認(rèn)可以在一個階段進行并記錄的，如H P L C的O Q / P Q測試。,在O Q / P Q中進行的測試，可以規(guī)定在儀器的操作或校驗S O P中，在日常使用過程中定期執(zhí)行，以檢查和確認(rèn)儀器持續(xù)始于受控的狀態(tài)。 日常使用中的測試項目和頻率是O Q / P Q的一部分。,系統(tǒng)適用性試驗通常在儀器使用過程中進行，是證明儀器或系統(tǒng)在使用時滿足預(yù)期使用要求的測試，邏輯上可以認(rèn)為是儀器確認(rèn)的持續(xù)。,美國藥典中定義系統(tǒng)適用性試驗是用來確認(rèn)儀器或系統(tǒng)的性能能夠滿足既定標(biāo)準(zhǔn)，這些測試與樣品測試一起進行，以確保儀器或系統(tǒng)的性能在使用時是被接受的。,系統(tǒng)適用性試驗是液相和氣相色譜法必須的組成部分。 證明色譜系統(tǒng)在使用時滿足預(yù)期的實驗要求，是對儀器性能，分析操作，色譜柱條件及被測試樣品的綜合評價。,主要評價指標(biāo)包括：分離度（R ) ，系統(tǒng)精密度（R S D ) ,托尾因f ( T ) 等。評價指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)通常來自方法確認(rèn)的規(guī)定，所以這種系統(tǒng)適用性試驗認(rèn)為是基于實驗方法的系統(tǒng)適用性試驗，是實驗方法的必要組成。,關(guān)注點儀器的校準(zhǔn)與維護,第九十條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實際生產(chǎn)和檢驗的使用范圍。 第九十一條 應(yīng)當(dāng)確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。 第九十二條 應(yīng)當(dāng)使用計量標(biāo)準(zhǔn)器具進行校準(zhǔn)，且所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。 第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。 第九十四條 不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。 第二百二十一條 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護的操作規(guī)程及記錄。,關(guān)注點儀器的校準(zhǔn)與維護,用于實驗分析的設(shè)備、儀器，測量儀表都應(yīng)該進行校準(zhǔn)，包括簡單的測量儀器如溫度計，密度計，熔點儀，和復(fù)雜的分析儀器如HPLC，TOC等，關(guān)鍵的設(shè)備和儀器應(yīng)有預(yù)防性維護計劃。 分析儀器的校準(zhǔn)可以分為內(nèi)部校準(zhǔn)和外部校準(zhǔn)。 外部校準(zhǔn)要提供有校準(zhǔn)結(jié)果和有可追溯性的證書。 校準(zhǔn)周期和可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定 國家強制校準(zhǔn)的，根據(jù)國家計量檢定規(guī)程進行校準(zhǔn)；非國家強制校準(zhǔn)的項目，校準(zhǔn)周期和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在儀器校準(zhǔn)規(guī)程中詳細(xì)規(guī)定,校準(zhǔn)的目的 為了保證測量設(shè)備準(zhǔn)確可靠 儀器確認(rèn)級別分類,實驗室分析儀器的校準(zhǔn)與維護,校準(zhǔn)(calibration) 在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動。,儀器校準(zhǔn)的分類 內(nèi)部校準(zhǔn) 指由公司內(nèi)部人員進行的校準(zhǔn)活動，通常由具有資質(zhì)的工程人員或?qū)嶒炇倚?zhǔn)人員按照公司的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行，并填寫相關(guān)校準(zhǔn)記錄或報告。,外部校準(zhǔn) 由具有校準(zhǔn)資質(zhì)的外部機構(gòu)進行的校準(zhǔn)，外部機構(gòu)如國家權(quán)威機構(gòu)（中國計量研究院，各省市計量院）；國外校準(zhǔn)機構(gòu)（例如瑞士 S G S校準(zhǔn)機構(gòu)，德國D K D 和PTB校準(zhǔn)機構(gòu)）; 或有資質(zhì)的儀器生產(chǎn)商的實驗室等。,外部校準(zhǔn)要提供有校準(zhǔn)結(jié)果和有可追溯性的證書。 國家強制校準(zhǔn)的設(shè)備、儀器、儀表，應(yīng)由國家執(zhí)行部門根據(jù)國家計量檢定規(guī)程進行校準(zhǔn)。 非國家強制校準(zhǔn)的項目，校準(zhǔn)周期和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在儀器校準(zhǔn)規(guī)程中詳細(xì)規(guī)定，并由校準(zhǔn)負(fù)責(zé)人按規(guī)定程序執(zhí)行。,維護分為預(yù)防性維護和非計劃性維護（維修） 預(yù)防性維護：按照既定的程序，定期對實驗設(shè)備或儀器的部件進行檢查、清洗、修整、更換，確保儀器運行的可靠性，消除可能導(dǎo)致實驗結(jié)果失敗的系統(tǒng)性誤差，降低儀器在使用中出現(xiàn)故障的可能。,非計劃性維護（維修）：儀器使用過程中發(fā)生故障，或校準(zhǔn)不合格時，需要對其進行調(diào)整，維修或更換相關(guān)部件，使儀器功能滿足使用要求。,26,藥典對部分設(shè)備校驗規(guī)定,紫外分光光度計：除應(yīng)定期對所用的儀器進行全面校正檢定外，還應(yīng)于測定前校正測定波長 波長校準(zhǔn) 吸收度 雜散光 紅外分光光度計：用聚苯乙烯薄膜(厚度約為0.04mm)校正儀器,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,27,28,用聚苯乙烯薄膜(厚度約為0.04mm)校正儀器，繪制其光譜，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1處的吸收峰對儀器的波數(shù)進行校正。傅里葉變換紅外光譜儀在3000cm-1附近的波數(shù)誤差應(yīng)不大于5cm-1以內(nèi)，在1000cm-1附近的波數(shù)誤差應(yīng)不大于1cm-1。 儀器的分辨率要求在31102850cm-1范圍內(nèi)應(yīng)能清晰地分辨出7個峰，峰2851cm-1與谷2870cm-1吸收帶的分辨深度不小于18透光率，峰1583cm-1與谷1589cm-1吸收帶的分辨深度不小于12透光率。儀器的標(biāo)稱分辨率，除另有規(guī)定外，應(yīng)不低于2cm-1。,29,藥典對部分設(shè)備校驗規(guī)定,溶出度儀 除儀器的機械性能應(yīng)符合規(guī)定外，還應(yīng)用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片對儀器進行性能確認(rèn)試驗，按照標(biāo)準(zhǔn)片的說明書進行操作，試驗結(jié)果應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)片的規(guī)定,水楊酸溶出度標(biāo)準(zhǔn)片（校正片）說明書,為使同一藥品的溶出度測定結(jié)果得到良好的重現(xiàn)性，對新安裝的溶出度儀應(yīng)采用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片進行性能確認(rèn)，對當(dāng)前使用的溶出度儀也應(yīng)定期（或在出現(xiàn)異常情況時）進行性能確認(rèn)，溶出度標(biāo)準(zhǔn)片的溶出數(shù)據(jù)是檢定溶出度儀是否良好和實驗操作是否規(guī)范的依據(jù)。 水楊酸片是非崩解型溶出度標(biāo)準(zhǔn)片,30,實驗要求,30 分鐘 6 片溶出量,100103-200610批水楊酸溶出度標(biāo)準(zhǔn)片說明書要求,31,色譜儀 系統(tǒng)適應(yīng)性 理論塔板數(shù) 分離度 重復(fù)性 拖尾因子,HPLC校準(zhǔn)項目及周期示例,分析天平的校驗示例,稱量是分析實驗過程中最普遍的操作之一，準(zhǔn)確可靠的分析天平是實驗室必不可少的儀器。下面列舉了分析天平校準(zhǔn)需要考慮的因素： 根據(jù) JJG 1036-2008 （電子天平檢定規(guī)程）分析天平至少每年檢定一次，主要檢定項目： 天平的偏載誤差 天平的重復(fù)性 線性誤差（示值誤差）,分析天平的校驗示例,許多天平生產(chǎn)商提供了具有校準(zhǔn)功能的天平，內(nèi)置自動/手動校準(zhǔn)功能和使用外部標(biāo)準(zhǔn)砝碼進行校準(zhǔn)。 可以定期執(zhí)行天平的自動/手動校準(zhǔn)功能，但不能完全代替外部性能測試。,分析天平的校驗示例,美國藥典第41章 規(guī)定對于定量分析的稱量操作，稱量不確定度（隨機和系統(tǒng)誤差）不能超過0.1%，例如稱量50mg的物質(zhì)，則誤差不能超0.05mg。,美國藥典第1251章規(guī)定為減少天平的準(zhǔn)確度隨時間的漂移對稱量準(zhǔn)確度的影響，應(yīng)每天對天平用標(biāo)準(zhǔn)砝碼進行日檢，即每天第一次稱量前，分析師稱量標(biāo)準(zhǔn)砝碼，檢查稱量值是否在已制定的限度內(nèi)。通常根據(jù)天平的稱量范圍選擇兩個不同重量標(biāo)準(zhǔn)砝碼。,分析天平校準(zhǔn)要求示例,關(guān)注點分析方法的驗證和確認(rèn),第二百二十三條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： （一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進行全項檢驗； （二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進行驗證： 1.采用新的檢驗方法； 2.檢驗方法需變更的； 3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法； 4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 （三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；,法規(guī)要求,驗證 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則 中國藥典2010年版附錄XIX A 確認(rèn)？,40,定義,分析方法驗證 證明所采用的方法適合于相應(yīng)的檢測要求 中國藥典 分析方法確認(rèn) 一個闡述通過已驗證方法進行產(chǎn)品測試的條件確實適合于該驗證方法的過程,41,42,關(guān)于檢驗方法驗證的幾點理解： 需要驗證的化學(xué)檢驗方法的驗證，應(yīng)參考中國藥典附錄XIX A 不需要驗證的法定方法，應(yīng)進行確認(rèn)。中、歐藥典均未提出確認(rèn)的概念；美國藥典有確認(rèn)的概念，要點是企業(yè)通過適當(dāng)?shù)脑囼炁袛喾椒▽z品的適用性。 傳統(tǒng)微生物學(xué)檢驗方法受檢品干擾的可能性很大，應(yīng)按中國藥典規(guī)定進行驗證。,分析方法的驗證依據(jù)中國藥典“附錄XIX A 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則”進行。 檢驗項目和驗證內(nèi)容,關(guān)注點分析方法的驗證和確認(rèn),分析方法的驗證通常在產(chǎn)品的研發(fā)階段已經(jīng)進行。,USP, Validation of Compendial Procedures 法定方法驗證 Verification of Compendial Procedures 法定方法確認(rèn),45,法定方法確認(rèn),The intent of this chapter is to provide general information on the verification of compendial procedures that are being performed for the first time to yield acceptable results utilizing the personnel, equipment, and reagents available. 本章節(jié)的目的在于提供第一次使用實驗室的人員、設(shè)備和試劑進行法定分析方法確認(rèn)時得到可接受結(jié)果的基本信息。,46,法定方法確認(rèn),Verification consists of assessing selected analytical performance characteristics, such as those that are described in chapter , to generate appropriate, relevant data rather than repeating the validation process. 確認(rèn)包括所選擇的方法性能參數(shù)，如那些在中描述的，是產(chǎn)生相關(guān)數(shù)據(jù)而不是重復(fù)驗證過程。,47,法定方法確認(rèn),Users should have the appropriate experience, knowledge, and training to understand and be able to perform the compendial procedures as written. Verification should be conducted by the user such that the results will provide confidence that the compendial procedure will perform suitably as intended. 方法使用者應(yīng)有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗、知識并經(jīng)過培訓(xùn)能夠按照書面的法定方法進行操作。由使用者進行方法確認(rèn)可以提供法定方法能夠適合相應(yīng)的測試目的的信心。,48,法定方法確認(rèn),Although complete revalidation of a compendial method is not required to verify the suitability of the method under actual conditions of use, some of the analytical performance characteristics listed in chapter , Table 2, may be used for the verification process. Only those characteristics that are considered to be appropriate for the verification of the particular method need to be evaluated. 盡管確認(rèn)法定方法在真實條件下使用時的適應(yīng)性不需要進行完整的再驗證過程，列在表2中的一些分析參數(shù)可以在確認(rèn)過程中使用。特定方法的確認(rèn)僅需要對被認(rèn)為適宜的參數(shù)進行評估。,49,法定方法確認(rèn),50,Table 2. Data Elements Required for Assay Validation,法定方法確認(rèn),Verification is not required for basic compendial test procedures that are routinely performed unless there is an indication that the compendial procedure is not appropriate for the article under test. Examples of basic compendial procedures include, but are not limited to, loss on drying, residue on ignition, various wet chemical procedures such as acid value, and simple instrumental methods such as pH measurements. However, for the application of already established routine procedures to compendial articles tested for the first time, it is recommended that consideration be given to any new or different sample handling or solution preparation requirements. 除非有跡象顯示法定方法不適應(yīng)各論下測試要求，一些基本的常規(guī)方法不需要做驗證?；痉ǘǚ治龇椒òǖ幌抻冢焊稍锸е?、熾灼殘渣、各種化學(xué)檢測如酸度檢測，簡單的儀器分析如用pH值測試儀測定pH值。藥典建議，對于首次使用藥典方法進行常規(guī)檢測的實驗，應(yīng)考慮到任何新的或不同的樣品或溶液的處理要求。,51,原料藥檢測方法示例,Identification鑒別 IR, UV HPLC Purity test檢查 Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 熾灼殘渣 Heavy metals重金屬 pH Related substances有關(guān)物質(zhì) Assay 含量測定 Titrimetry滴定法 HPLC,52,原料藥檢測方法示例,Identification鑒別 IR, UV HPLC Purity test檢查 Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 熾灼殘渣 Heavy metals重金屬 pH Related substances有關(guān)物質(zhì) Assay 含量測定 Titrimetry滴定法 HPLC,53,原料藥檢測方法示例,Identification鑒別 IR, UV HPLC Purity test檢查 Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 熾灼殘渣 Heavy metals重金屬 pH Related substances有關(guān)物質(zhì) Assay 含量測定 Titrimetry滴定法 HPLC,54,原料藥檢測方法示例,Identification鑒別 IR, UV HPLC Purity test檢查 Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 熾灼殘渣 Heavy metals重金屬 pH Related substances有關(guān)物質(zhì) Assay 含量測定 Titrimetry滴定法 HPLC,55,原料藥檢測方法示例,Identification鑒別 IR, UV HPLC Purity test檢查 Loss on drying干燥失重, residue on ignition, 熾灼殘渣 Heavy metals重金屬 pH Related substances有關(guān)物質(zhì) Assay 含量測定 Titrimetry滴定法 HPLC,56,制劑檢測方法示例,Identification鑒別 HPLC Purity test檢查 Particl