妊娠合并甲狀腺疾病的 診治,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 于莎莎,甲狀腺疾病,甲狀腺疾病的進(jìn)程是緩慢不明顯的過(guò)程 甲狀腺疾病的癥狀往往不為患者重視 甲狀腺疾病非常容易被臨床醫(yī)生誤診為其他疾病，如高血脂，月經(jīng)不調(diào)，抑郁。,母體甲狀腺功能與妊娠,甲狀腺疾病常見于妊娠婦女。 甲狀腺素：促進(jìn)身體生長(zhǎng)發(fā)育，神經(jīng)、骨骼大為重要。 孕早期胎兒發(fā)育完全依賴與母體的甲狀腺素。 母體的甲狀素（T4)對(duì)于胎兒的發(fā)育至關(guān)重要 中晚孕：胎兒循環(huán)甲狀腺素來(lái)源母體+胎兒。 嚴(yán)重的甲狀腺疾病對(duì)母體及胎兒都會(huì)產(chǎn)生不良結(jié)局。,妊娠期甲狀腺的生理變化,1、母胎對(duì)碘需要量增加，腎排碘能力增強(qiáng)，母體相對(duì)碘缺乏。 ATA指南：妊娠婦女及產(chǎn)后女性碘營(yíng)養(yǎng)建議： 所有孕婦、哺乳期女性每天攝入碘250ug 對(duì)于計(jì)劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女由于個(gè)人飲食碘攝入量難以評(píng)估，建議膳食中添加150ug碘。,2、胎盤大量分泌雌激素， 刺激肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG） 增加， 使得血清TBG增高， 妊娠早期血TT4增加， 達(dá)非妊娠婦女1.5倍。,TBG對(duì)妊娠期TH水平的影響,TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達(dá)到高峰,維持到產(chǎn)后數(shù)周 TBG水平是非妊娠時(shí)的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠時(shí)的1.5-2倍 TBG的變化使游離甲狀腺素水平下降10-15%。 Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-53,3、妊娠時(shí)胎盤合成大量HCG HCG與TSH相同的亞基， 與甲狀腺受體結(jié)合， 抑制垂體分泌TSH, 早孕期TSH下降， 妊娠8-10周降至最低 妊娠12周以后逐漸恢復(fù)正常。 TSH始終低于非孕水平。,FT4 變化，以降低為主 早孕3月時(shí)增加達(dá)高峰， 較非孕時(shí)相比增加10%， 妊娠中后期下降，較非孕婦女相比晚孕時(shí)下降10%-30%， 所以甲減晚孕加重，甲亢晚孕減輕 4、妊娠時(shí)甲狀腺體積比非孕期增大10%，缺碘地區(qū)增加20%-40%,女性早孕時(shí) 體溫升高、多汗、易饑餓 甲狀腺增大，心率增快，臨床改變似甲亢 ATA指南： 妊娠期TSH比非孕時(shí)TSH有所降低（0.4-4.0mU/L) 早孕試最低，中晚孕逐漸增高，但始終低于非孕水平，95%的人低于2.5MU/L. 正常下限降低約：0.1-0.2mU/L 正常上限降低約：1.0mU/L,血清TSH在診斷中的應(yīng)用,目前尚沒(méi)有孕期特異性TSH參考范圍 妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低于非妊娠期人群30-50% 正常人TSH參考范圍0.5-5.0mIU/L 95%的正常人TSH2,5mIU/L 部分學(xué)者提出2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限 Mandel SJ. Thyroid 2005.15：44-53 Haiowell JG. Thyroid.2005.15:72-76 J Chin Endocnn Metab 2007,妊娠初期 TSH2.5mU/L 妊娠中期0.2-3.0mU/L 妊娠晚期0.3-3mU/L TSH是反映妊娠期甲狀腺功能最為準(zhǔn)確的指標(biāo),妊娠合并甲狀腺疾病,妊娠與甲狀腺功能減退癥 妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)癥,妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)癥,妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn),定義：包括孕前接受治療的甲亢患者 及妊娠期初次診斷的甲亢。 大多數(shù)妊娠期甲亢患者，妊娠前有甲亢病史，診斷并不困難。而在妊娠期首次發(fā)生的甲亢，其臨床變現(xiàn)不易與妊娠高代謝癥候群相鑒別。故診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其強(qiáng)調(diào)FT3 FT4 的測(cè)定，當(dāng)FT3 FT4 增高，TSH受抑制或檢查不出（低于0.1mU/L）才能確診。 常見：妊娠期GTH，Graves病,病因,主要包括兩種類型 妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥（gestational transient thyrotoxicosis，GTH），與hCG濃度增高有關(guān) 妊娠Graves病，與甲狀腺自身免疫異常有關(guān) GTH是妊娠早期甲亢最常見的原因,妊娠期甲亢的危害,母體：妊高癥、先兆子癇、心力衰竭 甲狀腺危象、流產(chǎn)、胎盤早剝 胎兒：宮內(nèi)生長(zhǎng)停滯、早產(chǎn)兒、死胎 先天畸形、新生兒死亡 足月小樣兒；是正常妊娠婦女的9倍 新生兒甲亢：GD孕婦中患病率1-2%,Millar LK Obstel Gynecol 1994.84 946-949 Mornotani N J Clin Endocnnol Metab.1997.82.3633-3636,342例甲亢患者妊娠結(jié)果,未治療組的死胎、早產(chǎn)和甲狀腺危象的發(fā)生率較治療組增加，經(jīng)治療控制甲亢上述疾病的發(fā)生率降低,Davis LE Am J Obstet Gynecol 1989.160：63-70,妊娠一過(guò)性甲狀腺毒癥臨床特點(diǎn),常在妊娠前三個(gè)月發(fā)生 是一種hCG相關(guān)性甲亢，hCG增高的水平與病情的程度相關(guān) 無(wú)自身免疫性甲狀腺病史 TRAb及TPOAb陰性 甲狀腺功能的改變多為暫時(shí)性 妊娠劇吐一過(guò)性甲亢（THHG）：伴劇烈惡心，嘔吐，體重下降5%以上，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)脫水和酮癥,Kimura M et al Clin Endocnnol.1993,妊娠期GTH,亞洲多見 FT3 或FT4 增高，TSH下降； 甲狀腺的自身抗體陰性； 既往無(wú)甲亢病史； 臨床無(wú)甲狀腺腫大、眼病，常提示GTH， 生理性多見 ATA建議： 1、支持，糾正脫水，住院治療 2、不推薦抗甲狀腺藥物,診斷與鑒別診斷,疑診甲亢：體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加， 或四肢近端肌肉消瘦 或休息時(shí)心率在100次/分 確診甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高 鑒別甲亢原因： GTT：一過(guò)性，不需治療 妊娠Graves病：臨床表現(xiàn)妊娠前5個(gè)月 癥狀加重，后5個(gè)月癥狀減輕,妊娠期Graves病,消瘦 休息時(shí)心率100次/分以上 TSH0.1mU/L, FT3 FT4 升高 甲狀腺刺激抗體 TSAb陽(yáng)性 伴有突眼甲狀腺腫大,妊娠期甲亢的治療,抗甲狀腺藥物治療 首選 手術(shù)治療 適合時(shí)機(jī) 放射性131碘治療 禁忌,手術(shù)適應(yīng)證及時(shí)機(jī),手術(shù)適應(yīng)證 對(duì)甲亢藥過(guò)敏 抗甲藥治療效果不佳，不能規(guī)律服藥 甲狀腺腫顯著，需要大劑量ATD 心理負(fù)擔(dān)重，過(guò)度擔(dān)心藥物副作用 手術(shù)時(shí)機(jī)：妊娠4-6個(gè)月較合適,妊娠期甲亢治療,目的： 目標(biāo)：1、短期控制癥狀使甲功正常 2、盡量避免母兒并發(fā)癥 藥物：丙硫嘧啶（PTU）1線藥物 甲硫咪唑 (MMI) 2線藥物 FDA：D類 對(duì)胎兒造成影響 ATD通過(guò)胎盤致畸,妊娠期ATD的比較,妊娠期ATD的應(yīng)用,最大記錄PTU50-100mg，q8h或MMI20mg/天 治療初期每2周查甲功，以后延長(zhǎng)至2-4周一次 臨床癥狀和甲狀腺功能改善，ATD的劑量應(yīng)當(dāng)減半 多數(shù)患者在3-8周甲功恢復(fù)正常 當(dāng)患者依賴最小劑量的ATD（PTU 50mg/天或MMI5mg/天）維持甲功正常持續(xù)數(shù)周后，可以停藥 目前主張維持治療至妊娠32周，避免復(fù)發(fā) 如果復(fù)發(fā)可以再次用ATD治療,治療目標(biāo),盡小ATD劑量 盡快控制癥狀 盡早甲功正常，血清FT4在正常值的上1/3范圍 TSH水平不能作為甲亢治療時(shí)的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 保證母親和胎兒無(wú)并發(fā)癥發(fā)生,ATD與其他藥物的聯(lián)合使用,ATD與LT4聯(lián)合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的劑量需要增加， 所以妊娠期甲亢不建議合并使用L-T4 受體阻斷劑的應(yīng)用 普奈洛爾（心得安）與自發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)， 患病率為24.4%，正常人5.5% 可能引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、產(chǎn)程延長(zhǎng)、新生兒心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、等并發(fā)癥，故慎重使用,PTU白蛋白結(jié)合率高， 胎盤通過(guò)率低于MMI， 半衰期1-2小時(shí) MMI胎盤通過(guò)率高， 半衰期6-8小時(shí) MMI：先天性皮膚發(fā)育不全、食管-鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺及面部畸形,妊娠早期選用PTU，不推薦MMI 近年報(bào)道 PTU治療過(guò)程中肝炎、暴發(fā)性肝壞死，患者死亡，病死率20%-50% 建議 早期PTU治療，中晚孕MMI 孕前服用MMI，確診妊娠應(yīng)早改PTU 妊娠早期PTU，妊娠期第二階段改MMI PTU:MMI=10:115:1 例PTU100mg=MMI10mg,ATD治療妊娠期甲亢藥物劑量不宜過(guò)大 大劑量ATD，抑制胎兒甲狀腺功能，刺激TSH合成，胎兒甲狀腺腫大，尤其在妊娠中晚期。 因此:妊娠甲亢應(yīng)采取最小有效劑量維持母體甲狀腺激素在正常上限，以防胎兒甲減,復(fù)查甲功 每4周 根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果調(diào)整藥物劑量 TSH正常需6-8周 FT4 改善需4周 TSH正常ATD減量或停藥 復(fù)查肝功，血象。 每4周 哺乳期首選MMI,孕早期GRAVES病癥狀可能加重 孕中晚期癥狀逐漸緩解，ATD劑量需下調(diào)， 孕晚期約20-30%患者可能停藥。 產(chǎn)后癥狀常加重。,手術(shù)治療 1、ATD過(guò)敏，不能耐受 2、藥物效果不佳 3、喘鳴、吞咽困難 4、疑病變 手術(shù)時(shí)機(jī) 避免早、晚期 早期：麻醉 胎兒畸形，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 晚期：早產(chǎn) 中孕：相對(duì)安全， 4.5%-5.5%早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),妊娠合并甲亢的產(chǎn)科處理,妊娠期：1、流產(chǎn)，F(xiàn)GR，低體重兒增加 2、密切注意：血壓、體重、宮高、腹圍 3、每月一次B超檢查 4、防止甲亢危象，一旦發(fā)生甲亢危象， 控制1-2小時(shí)，剖宮產(chǎn) 分娩期：1、縮短第二產(chǎn)程 2、避免加重心臟負(fù)擔(dān) 3、手術(shù)助產(chǎn),產(chǎn)褥期 妊娠免疫抑制，甲亢有所緩解 產(chǎn)褥期甲亢加重 MMI治療。,甲亢患者妊娠的時(shí)機(jī),既往患甲亢的患者，如在ATD治療中，血清TSH達(dá)到正常范圍，停用ATD后或減少ATD的劑量，使血清FT4處于正常值的上限 部分學(xué)者主張懷孕前應(yīng)當(dāng)使用MMI，改用PTU避免MMI可能引起的畸形 甲亢放射碘治療后的6個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免懷孕。目前尚無(wú)證據(jù)證實(shí)放射性碘對(duì)胎兒和后代的負(fù)作用,妊娠與甲狀腺功能減退癥,診斷,妊娠伴甲減 妊娠前確診甲減 妊娠期初診甲減 妊娠期甲減的診斷 臨床甲減： TSH升高，TT4/FT4降低 亞臨床甲減：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血癥： TSH正常，TT4/FT4降低,母體甲減對(duì)妊娠和胎兒的影響,臨床甲減比亞臨床甲減發(fā)生上述并發(fā)癥危險(xiǎn)更大 亞臨床甲減妊娠并發(fā)癥的危險(xiǎn)性是否升高結(jié)論不一 Stephen H.Thyroid 2005.15（1）：60-71,母體甲減對(duì)后代智力的影響,妊娠17周婦女回顧性甲狀腺功能分析,James Haddow et al N Engl J Med 1999 341 549-55,母體甲減對(duì)后代智力的影響,韋氏兒童智力量表測(cè)定7-9歲兒童的智商 124名對(duì)照組孕婦的后代智商分值10712 48名未治療甲減孕婦的后代智商分值100 14名已治療甲減孕婦的后代智商分值111 妊娠婦女未診斷的甲減會(huì)對(duì)后代神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響； 如果對(duì)妊娠合并甲減者給予L-T4治療，兒童智力將不被影響,James Haddow et al N Engl J Med 1999 341 549-55,母體甲減對(duì)后代智力的影響,在妊娠12周時(shí)母體低T4血癥（血清FT4低下，TSH正常（0.15-2.0mIU/L），其后代在1歲，2歲時(shí)的智力發(fā)育和運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分均低于正常對(duì)照,Pop.et al Clinical endocrinology.2003.282,治療,L-T4為首選替代治療藥物 L-T4治療目標(biāo)和劑量調(diào)整 妊娠前確診甲減，調(diào)整L-T4劑量，TSH正常再懷孕 妊娠期間， L-T4劑量較非妊娠時(shí)增加30%-50% 妊娠期間診斷甲減，即刻治療， L-T4 2.0u g/kg/d 依據(jù)妊娠特異的TSH正常范圍，調(diào)整L-T4劑量 有學(xué)者建議TSH2.5mIU/L作為補(bǔ)充,Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-53 J Chin Endocnn Metab 2007,治療,如果調(diào)整L-T4劑量，每2-4周測(cè)定TSH 達(dá)標(biāo)時(shí)間越早越好（最好在妊娠8周之內(nèi)） TSH達(dá)標(biāo)以后，每6-8周監(jiān)測(cè)TSH、FT4和TT4 亞臨床甲減妊娠婦女是否治療目前尚無(wú)一致意見 L-T4應(yīng)當(dāng)避免與離子補(bǔ)充劑、含離子多種維生素、鈣劑和黃豆食品等同時(shí)攝入，應(yīng)間隔4小時(shí)以上,Mandel SJ.Thyroid 2005.15：44-53,篩查,對(duì)妊娠婦女做TSH常規(guī)篩查意見不一 主張者：AACE 鑒于甲減和輕度甲減對(duì)后代的危害 反對(duì)者：ATA 鑒于目前缺乏大規(guī)模前瞻性研究結(jié)果,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid 2005.15 77-79 Lademson PW ATA guidelines Arch intern Med 2000.160:1573-1575,預(yù)防,一致的觀點(diǎn)：對(duì)甲減的高危人群做妊娠前的篩查 甲減的高危人群包括 有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者 有甲狀腺腫和甲狀腺手術(shù)切除和131治療史者 既往發(fā)現(xiàn)血清TSH增高或甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者 有其它自身免疫性疾病個(gè)人史和家族史者,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid 2005.15 77-