1,嗎替麥考酚酯（驍悉）在腎臟疾病中的應(yīng)用 （最新專家共識/2006年3月修訂）,2,內(nèi) 容,MMF在腎臟疾病中的應(yīng)用(循證醫(yī)學(xué)資料） 專家共識（2006年3月最后修訂）,3,簡 介,20世紀(jì)90年代初開始進(jìn)行MMF對腎移植臨床試驗(yàn)，以后逐步發(fā)展至肝移植、骨髓移植、胰腎聯(lián)合移植等，大量數(shù)據(jù)表明移植患者應(yīng)用MMF可以預(yù)防急性排斥和治療難治性移植物排斥，安全性高，并能顯著改善移植物的長期存活。,4,MMF的臨床應(yīng)用,90 年代后期 MMF 逐漸推廣至自身免疫性疾病和由免疫介導(dǎo)的疾病的治療中： 自身免疫性疾?。?SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、鱗屑病、天皰瘡、系統(tǒng)性血管炎、自身溶血性貧血、肌無力、 Crohns 病等 原發(fā)性腎小球疾病,5,MMF的臨床應(yīng)用,腎臟疾病 狼瘡性腎炎（最早應(yīng)用、報(bào)道最多） 系統(tǒng)性血管炎腎臟損害 紫癜性腎炎 急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN） 難治性腎病綜合征等,6,循證醫(yī)學(xué)資料,驍悉治療狼瘡性腎炎 驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎 驍悉治療腎病綜合征 驍悉治療IgA腎病,7,狼 瘡 性 腎 炎 治 療 原 則,誘導(dǎo)緩解治療,長期保護(hù)腎功能 減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥 爭取完全緩解,治療 目標(biāo),減少副作用,8,驍悉治療狼瘡性腎炎,查詢臨床文獻(xiàn) 約 52 篇 其中臨床試驗(yàn)文獻(xiàn) 14 篇 代表性、大組臨床試驗(yàn) 香港試驗(yàn)（隨機(jī)、對照、開放）及其擴(kuò)展試驗(yàn) 美國多中心、隨機(jī)、開放對照活動性LN誘導(dǎo)試驗(yàn) 邁阿密試驗(yàn)（單中心、隨機(jī)、開放LN維持治療研究） 國內(nèi)多中心研究（黎磊石、王海燕、林善錟等）,9,LN的MMF 誘導(dǎo)治療,Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156 Hu WS, et al. Chin Med J (English) 2002;115:705 Ginzler EM, et al. Arthritis Rheum 2003;49:S64 Li LS, Wang HY, Hu WX,et al. Chin J Inter Med, 2002;41 :476 Li LS, et al: J Am Soc Nephrol 1999;10:172 Ginzler, et al: N Engl J Med 2005;353:2219,10,MMF vs. 環(huán)磷酰胺 用于 IV LN的對照研究,Chan et al, NEJM 2000; 343:1156-1162 42 例病人治療 12 月 口服環(huán)磷酰胺 (CYC) vs. MMF 結(jié)論: MMF 的有效性和毒性與CYC相當(dāng) Hu et al, Chin Med J 2002; 115:705-709 46 例病例治療6月 靜脈用CYC vs. MMF 結(jié)論: MMF 比 IV CYC有效 蛋白尿，尿紅細(xì)胞數(shù)，抗-DNA滴度，腎臟病理都有更好的改善 副作用更少 (胃腸道癥狀, 感染),兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動態(tài)變化圖,香港試驗(yàn)LN IV,* Tak Mao Chan, et al. Engl J Med 2000.343(16):1156-62,香港試驗(yàn)-LN IV,兩組病人治療后的血清C3和Scr水平動態(tài)變化圖,* Tak Mao Chan, et al. New Engl J Med 2000.343(16):1156-62,* Tak Mao Chan, et al.NEJM.2000; 343(16): 1156-62, 組間差異用治療組數(shù)值減去對照組表示； 兩組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為2人和19人 針對具體患者列出了數(shù)據(jù)。組間差異以平均值表示。,香港試驗(yàn)治療結(jié)果,Tak Mao Chan, et al. NEJM. 2000; 343 (16): 1156-62,* 除感染發(fā)生的次數(shù)和類型外，表內(nèi)數(shù)值均指病人數(shù)目。 治療組和對照組能夠提供資料的患者人數(shù)分別為6人和10人。 治療組和對照組分別有15人和13人處于絕經(jīng)前狀態(tài)。,香港試驗(yàn)副作用,15,香港試驗(yàn)小結(jié),在12個月MMF+強(qiáng)的松的療程中: CR 81% ；PR 14% 在12個月末，無一人發(fā)生腎功能惡化 MMF是治療彌漫增生型狼瘡性腎炎的有效措施。 對病情較嚴(yán)重的患者，MMF的療效與其它傳統(tǒng)方法的療效相同。 在本試驗(yàn)中，僅環(huán)磷酰胺組出現(xiàn)了脫發(fā)(19%)、閉經(jīng)(23%)和死亡 (10%)，提示MMF較環(huán)磷酰胺更易耐受。,* Tak Mao Chan, et al. Engl J Med 343(16):1156-62,16,香港擴(kuò)展試驗(yàn),Chan TM, et al，2004 ASN,TM Chan. J Am Soc Nephrol 16: 1076-1084, 2005,17,Chan TM, et al，2004 ASN,香港擴(kuò)展試驗(yàn)-結(jié)果,TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084,18,香港擴(kuò)展試驗(yàn)-蛋白尿和腎功能變化,TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084,P0.0001,19,Fig2. Values of SCr and Ccr at baseline and at latest follow-up in patients with DPLN treated with prednisolone and either MMF (n = 32) or CTX-AZA (n = 30). The latest Ccr was significantly higher than its baseline level in the MMF group. The two patients denoted by circles in the CTX-AZA group developed ESRD during follow-up.,TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084,20,香港擴(kuò)展試驗(yàn)-病人無復(fù)發(fā)率,TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084,p=0.038,21,香港擴(kuò)展試驗(yàn)-結(jié) 論,MMF和糖皮質(zhì)激素組成的治療方案具有CTX治療方案同等的療效而不良反應(yīng)更少 因此可以替代CTX治療,TM Chan. JASN. 2005; 1076-1084 TM Chan. Lupus. 2005;14(suppl 1):s27-s32,22,美國多中心、隨機(jī)、開放對照試驗(yàn) MMF與IVCY對重癥LN誘導(dǎo)治療多中心對照研究,多中心，隨機(jī)，開放，對照 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class III, IV, orV) 美國12個州，19個腎臟病中心，患者140例，平行對照 1999年12月至2003年10月 目的: 比較MMF和CTX在重癥活動性LN誘導(dǎo)治療中的有效性和安全性 MMF組：1.0/天起始，加至3.0/天, N=71 IVCY組： 0.51.0/月/m2 , N=69 如12周時未達(dá)到30改善，交叉至另一組 24周隨訪,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,23,患者基線資料,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,24,腎臟實(shí)驗(yàn)室檢查,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,病理分類,臨床緩解率（MMF vs IVC）,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,27,24周時狼瘡活動指標(biāo),Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,28,副作用,感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組 IVC組 3 例死亡 胃腸道反應(yīng)：MMF 14，IVC 21 早期撤換：MMF 6，IVC 10 完成治療（24W時）：MMF 52/66，IVC 38/64 P=0.017,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,29,結(jié) 論,與標(biāo)準(zhǔn)IVCY方案相比： MMF對重癥LN 誘導(dǎo)緩解更為有效 MMF重癥感染率更少，依從性及耐受性更好,Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28,30,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎誘導(dǎo)治療,2019/8/31,31,可編輯,平均緩解時間：10.8911.49周,中華腎臟病雜志2004, Vol20, No.4:238-241,緩 解 情 況,33,第24周,第48周,不同病理類型緩解率,中華腎臟病雜志2004, Vol20, No.4:238-241,不同病理類型緩解時間,35,中華腎臟病雜志2004, Vol20, No.4:238-241,副 作 用,36,MMF治療難治性腎病綜合征是有一定效果的，部分能達(dá)到撤除激素、改善腎病綜合征、穩(wěn)定腎功能的目的 大部分患者能耐受 對于MMF的適應(yīng)癥、治療時間和長期應(yīng)用的安全性還值得進(jìn)一步研究,中華腎臟病雜志2004, Vol20, No.4:238-241,結(jié) 論,37,循證醫(yī)學(xué)資料,驍悉治療狼瘡性腎炎 驍悉治療原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎 驍悉治療腎病綜合征 驍悉在IgA腎病中應(yīng)用,38,MMF治療IgAN近年陸續(xù)有文獻(xiàn)發(fā)表（10篇） 隨機(jī)、對照、開發(fā)或雙盲試驗(yàn) 國內(nèi)陳香美、香港Tang S、美國Frisch G、比利時Maes BD、意大利Canton AD（進(jìn)行中） 報(bào)道結(jié)果各異,驍悉在IgA腎病中應(yīng)用,有待大組、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的對照研究進(jìn)一步明確,39,MMF治療IgA腎病,RCT研究： Chen X，et al（2002）（n62） Maes B， et al （2004）（n34） Frisch G， et al （2005）（n32） Tang S， et al（2005）（n40） （RCT總?cè)脒x例數(shù)168）,40,內(nèi) 容,MMF在腎臟疾病中的應(yīng)用(循證醫(yī)學(xué)資料） 專家共識（2006年3月最后修訂）,41,適應(yīng)癥 1、狼瘡腎炎,前瞻對照及臨床觀察性研究均證實(shí)MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素適用于狼瘡腎炎有腎臟活動性病變者，如彌漫增殖型狼瘡腎炎（WHO分型IV型）和其他類型（III型和V型）中有活動性病變者，其中合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч?。前瞻對照研究證實(shí)其療效與CTX相似或療效更優(yōu)。而且副作用相對較輕。循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)，MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復(fù)發(fā)，長達(dá)三年耐受性較好。如經(jīng)濟(jì)條件許可，可考慮把MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動性狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療的一線選擇用藥。,42,適應(yīng)癥2、系統(tǒng)性小血管炎,有限的前瞻對照研究證實(shí)MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于系統(tǒng)性小血管炎中 ANCA陽性小血管炎的誘導(dǎo)治療，其療效優(yōu)于CTX。亦可用在緩解期的維持治療，能明顯減少復(fù)發(fā)，且副作用較輕。前瞻對照研究也證實(shí)MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可用于有血管炎的過敏性紫癜腎炎誘導(dǎo)治療，其療效優(yōu)于靜脈環(huán)磷酰胺沖擊。但上述適應(yīng)癥需要更多大樣本隨機(jī)對照研究（RCT)證實(shí)。,43,適應(yīng)癥 3、IgA 腎病,（1）IgAN緩慢進(jìn)展型（病理活動性病變?yōu)橹髑页潭容^重、尿蛋白1.0g/天、腎功能有損害、出現(xiàn)高血壓）及快速進(jìn)展型（病理較多新月體及重度活動性病變，腎功能急劇惡化）MMF可能有效。但需更多的臨床RCT研究加以證實(shí)。 （2）IgAN晚期病變表現(xiàn)為腎功能嚴(yán)重受損（血肌酐250umol/L)且病理表現(xiàn)為明顯慢性化為主如腎小球、間質(zhì)小管纖維化,此時免疫抑制劑治療（包括MMF）并不一定能改善疾病預(yù)后，并且可增加治療風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)謹(jǐn)慎作出決策。,44,適應(yīng)癥3、IgA 腎病,（3）IgAN表現(xiàn)為腎病綜合征（病理表現(xiàn)以系膜輕、中度增生為主），MMF適應(yīng)征見（同） “難治性原發(fā)性腎病綜合征”。 （4）IgAN表現(xiàn)為單純性血尿或蛋白尿（病理程度較輕，蛋白尿0.5-1.0g/天、腎功能正常、無高血壓），不推薦使用MMF。,45,適應(yīng)癥4、難治性原發(fā)性腎病綜合征,觀察性研究證實(shí)對于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效?？捎糜贑TX等藥物無效或有嚴(yán)重副作用時。 目前觀察性研究資料顯示MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有一定療效。,46,定義,難治性原發(fā)性腎病綜合征定義： 微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。 激素依賴： 應(yīng)用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過程中半年復(fù)發(fā)2 次或以上。 激素抵抗： 應(yīng)用強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松1mg/kg/d以上達(dá)12周以上無效。局灶節(jié)段腎小球硬化則應(yīng)使用上述劑量激素16周以上仍無效者，可考慮激素抵抗。,47,使用方法,成人推薦起始應(yīng)用劑量為1.02.0g/d，每天分兩次空腹服用。 起始可逐漸加量以增加病人的耐受性。 在低蛋白血癥、腎功能嚴(yán)重受損或存在明顯副作用（消化道、骨髓抑制、感染）時，應(yīng)適當(dāng)減少M(fèi)MF劑量或停用。,48,使用方法,LN、系統(tǒng)性小血管炎治療分誘導(dǎo)期及維持期治療。誘導(dǎo)治療期一般為6月。但應(yīng)視具體病人緩解情況決定誘導(dǎo)治療期長短。維持治療期一般不少于2年或更長時間。 誘導(dǎo)期應(yīng)盡可能使病人達(dá)到完全緩解,達(dá)到緩解后可根據(jù)病人具體情況，逐漸減少M(fèi)MF及激素劑量，進(jìn)入維持期治療。 誘導(dǎo)期起始MMF劑量見上。激素起始劑量一般為0.8-1.0mg/kg/天。1年后MMF維持劑量一般在0.75-1.0g/天之間，而此時激素維持劑量一般不10mg/天。,49,使用方法,原發(fā)性腎病綜合征治療亦分起始期及維持期治療。 在達(dá)到NS臨床緩解后，可根據(jù)病人具體情況，逐漸減少M(fèi)MF及激素劑量，進(jìn)入維持期治療。 原發(fā)性NS起始期及維持期治療時間依據(jù)病理類型不同而有區(qū)別。 MMF及激素劑量可參照LN 、系統(tǒng)性小血管炎治療。,50,使用方法,MMF使用應(yīng)循個體化治療原則。 如無效時，可更換成其它免疫抑制劑。,51,副作用,MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕,但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用，用藥過程中仍應(yīng)密切觀察。 循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)，MMF用在狼瘡腎炎治療，長達(dá)三年耐受性較好。,52,副作用 1、感染：,（1）細(xì)菌感染：大劑量MMF治療過程中可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。 （2）病毒感染：MMF所致病毒感染多為巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。 （3）真菌感染：MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴(yán)重真菌感染時應(yīng)及時把MMF減量或停藥，選擇恰當(dāng)抗真菌治療。,53,副作用 2、胃腸道癥狀：,MMF藥物代謝過程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉(zhuǎn)。然后仍可逐漸加至原