胰島素和口服降血糖藥,王素軍 廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院,2,學(xué)習(xí)目的與要求,掌握：胰島素制劑的作用、機(jī)理、用途。甲磺丁脲、氯磺丙脲的作用、作用機(jī)理、用途。 熟悉：胰島素制劑、甲磺丁脲、氯磺丙脲的不良反應(yīng)。第二代碘酰脲類藥格列本脲及格列美脲等的作用特點(diǎn)。 了解：苯乙雙胍和二甲雙胍的作用機(jī)理、作用、用途及不良反應(yīng)。-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素增效劑的作用特點(diǎn)。,3,重點(diǎn) 胰島素的藥理作用及作用機(jī)制，體內(nèi)過程與臨床.應(yīng)用，不良反應(yīng)及其防治。 口服降血糖藥的藥理作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。常用藥物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、羅格列酮、瑞格列奈的特點(diǎn)。 難點(diǎn) 胰島素降低血糖的作用機(jī)制。 口服降血糖藥的作用機(jī)制，與胰島素的作用機(jī)制有何不同及與臨床應(yīng)用的關(guān)系。,4,糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）,定義：是一種以血糖升高為特征的，最常見的內(nèi)分泌代謝綜合征。 病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)； 分類 型(胰島素依賴型, IDDM),占10%, 自身免疫性疾病 細(xì)胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏。 型(非胰島素依賴型, NIDDM),占90%,胰島素受體數(shù)目減少/敏感性降低、 、胰島素抵抗(INR)，血中胰島素不低，胰島素相對(duì)缺乏。其中約20%多的患者仍需胰島素治療，大多數(shù)用口服降糖藥即可。,5,6,降糖藥分類,胰島素 口服降血糖藥 磺酰脲類 雙胍類 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 其他,7,胰島素（Insulin）,胰島是胰腺腺泡之間存在的細(xì)胞團(tuán)，占胰腺總體積 的1% 2%。 胰島素（insulin）是胰島細(xì)胞分泌的一種相對(duì)分子質(zhì)量為56103酸性protein，由2條多肽鏈組成（A、B），通過2個(gè)二硫鍵以共價(jià)相聯(lián)。 藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。 目前可通過重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素 。,8,胰島素的生成,前胰島素原在N端脫去部分氨基酸，形成兩個(gè)二硫鍵，產(chǎn)生胰島素原。 胰島素原在多肽鏈上，將C鏈分裂下來，形成含有A、B鏈的胰島素。 最后胰島素貯存在胰島的分泌顆粒中,1,2,3,9,生理分泌過程,胰島素當(dāng)血糖升高時(shí)，由胰島中的細(xì)胞所分泌 開始，通過GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)通道攝取葡萄糖。葡萄糖的分解磷酸化作用引起ATPADP比率增高 這使鉀通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化， 引起鈣通道的開放，細(xì)胞內(nèi)鈣增加 最后引起使貯存在顆粒中的胰島素釋放,1,2,3,4,10,胰島素體內(nèi)過程,易被消化酶破壞 ，Po無效，故必須注射給藥，Sc吸收快 代謝快，主要在肝、腎滅活，t1/2為910 min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí) 為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑 用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定 中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。,11,12,藥理作用,代謝作用 糖代謝 脂肪代謝：增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成 。 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。 鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 激活鈉、鉀- ATP酶，促進(jìn)K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。 促生長(zhǎng)作用 胰島素的結(jié)構(gòu)與IGF(胰島素樣生長(zhǎng)因子 )相似, 可與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮促生長(zhǎng)作用,胰島素降血糖作用,糖代謝 ：降血糖,胰島素使血糖,利用增加,來源減少,促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加外周 組織對(duì)糖的攝取。 誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶等， 加速葡萄糖的酵解和氧化。,促進(jìn)糖原的合成和貯存，同時(shí)又抑制糖原分解和異生。,血糖降低,14,作用機(jī)制-胰島素受體,15,胰島素的作用機(jī)制,胰島素與特異性受體結(jié)合，引起一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起葡萄糖載體(GLUT4)激活，將葡萄糖攜帶入細(xì)胞內(nèi),16,臨床應(yīng)用,糖尿?。簩?duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。 1型糖尿病；一般輕型病例，每日給胰島素20U以下，重癥者40U以上，中型者介于二者之間 2型糖尿病經(jīng)飲食和口服降血糖藥治療未獲良好控制； 糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖時(shí)； 合并重癥感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病； 全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。 細(xì)胞內(nèi)缺鉀 與葡萄糖、氯化鉀聯(lián)合組成GIK （Ins+G+KCl)極化液，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，防治心肌梗死時(shí)的心律失常。,17,不良反應(yīng),低血糖 最常見 多由于胰島素過量，注射胰島素未及時(shí)進(jìn)餐或活動(dòng)過度所致。 注意“無警覺性低血糖昏迷”的發(fā)生,18,過敏反應(yīng)， 臨床表現(xiàn)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，紫癜 少數(shù)病人可發(fā)生過敏性休克。 多為使用牛胰島素所致 機(jī)制：刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE等相應(yīng)抗體。 癥狀：一般輕微而短暫，偶見過敏性休克。 治療：必要時(shí)用H1受體阻斷藥和糖皮質(zhì)激素治療,2019/8/31,19,可編輯,20,胰島素耐受性 糖尿病患者應(yīng)用超過常用量的胰島素后未出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，即發(fā)生胰島素耐受。 分類：急性和慢性耐受性：誘因；機(jī)制；處理方法 脂肪萎縮 胰島素注射部位皮下脂肪萎縮，改用高純度胰島素可減少該反應(yīng)。 局部副作用 有局部紅、腫、熱和瘙癢發(fā)硬,21,藥物相互作用,抑制內(nèi)源性胰島素分泌 噻嗪類、呋塞米、二氮嗪（diazoxide）等 降低胰島素的作用 糖皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺激素、腎上腺素、苯妥英鈉等 增強(qiáng)胰島素的作用 同化激素、雄激素、單胺氧化酶抑制劑；磺胺類、抗凝血藥、甲氨蝶呤、水楊酸鹽等； 避免與受體阻斷劑合用增加：低血糖危險(xiǎn)性,22,口服降血糖藥,磺酰脲類 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特 雙胍類 甲福明、苯乙福明 葡萄糖苷酶抑制藥 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 胰島素增敏藥 羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮 其他類 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈,23,磺脲類（Sulfonylureas）,磺酰脲類 藥動(dòng)學(xué) 口服吸收較好，除氯磺丙脲外大多數(shù)藥物吸收較快。 血漿蛋白結(jié)合率較高。 多數(shù)藥物經(jīng)肝代謝成無活性代謝產(chǎn)物。 氯磺丙脲大部分以原形經(jīng)腎排出，易在體內(nèi)蓄積而致低血糖。 本類藥物除氯磺丙脲t1/2較長(zhǎng)外，多數(shù)消除較快。,24,格列齊特和格列吡嗪有抑制血小板粘附性和聚集性作用，故具有減輕和改善糖尿病微血管病變作用。,25,藥理作用 降低血糖 特點(diǎn) 正常人血糖有降血糖作用 對(duì)胰島功能尚存的患者有效（30%功能) 對(duì)型、胰腺切除的無效 機(jī)制 刺激細(xì)胞分泌胰島素： 磺酰脲+ R（細(xì)胞上） K+外流減少 去極化 胰島素釋放 鈣內(nèi)流 鈣通道開放 胰島素增敏：增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力，抑制 胰高血糖素分泌 。,26,抗利尿作用 氯磺丙脲、格列本脲可促進(jìn)抗利尿激素分泌并增強(qiáng)其作用。 影響凝血功能 格列齊特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶酶活性，降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性,27,臨床應(yīng)用,糖尿病 用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。?型糖尿病）且單用飲食控制無效者。 尿崩癥 氯磺丙脲治療尿崩癥。,28,不良反應(yīng),低血糖 較少見。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。 皮膚過敏反應(yīng)（皮疹或紅斑等） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等血液系統(tǒng)反應(yīng) 白細(xì)胞和血小板減少、溶血性貧血等 消化道反應(yīng)反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。 偶見肝功能損害和郁滯性黃疸等,29,藥物相互作用 水楊酸類、保泰松、吲哚美辛、磺胺藥、青霉素、雙香豆素、氯貝丁酯均有較高的血漿蛋白結(jié)合力，可以置換與血漿蛋白結(jié)合的口服降糖藥，而易引起低血糖。 其它氧化酶抑制劑、普萘洛爾、同化激素、胍乙啶、乙醇等均能加強(qiáng)磺脲類的降糖作用。,30,雙胍類（Biguanides）,常用藥物 二甲雙胍（甲福明）、苯乙雙胍 藥代動(dòng)力學(xué)：甲福明作用短，體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出，半衰期為23小時(shí)。 作用機(jī)制 它主要作用于肝臟，減少肝糖原異生進(jìn)而降低高血糖。降低食物吸收、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。 臨床用途 主要用于輕、中度II型糖尿病患者，尤其是有胰島素耐受的肥胖病患者。,31,不良反應(yīng) 消化道癥狀、口中有金屬味、皮膚過敏反應(yīng)。 抑制維生素B12吸收，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。 苯乙雙胍易引起乳酸性酸中毒，腎損害時(shí)禁用,32,口服降血糖藥葡萄糖苷酶抑制劑,該類藥物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。 藥理作用: 抑制小腸中各種-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷鍵水解。延緩葡萄糖進(jìn)入血液的速度，使飯后血糖不至于升的過高。 不良反應(yīng): 主要為胃腸道反應(yīng)。 臨床應(yīng)用: 由于降血糖作用較弱，主要用于輕、中度2型糖尿病病人，尤其適用于老年患者。,33,胰島素增敏劑-噻唑烷二酮 （Thiazolidinediones ）,常用藥物 羅格列酮（rosiglitazone）、匹格列酮（pioglitazone） 作用機(jī)制 作用靶點(diǎn)是激活PPAR （核過氧化物酶體增殖子激活受體 ） 該類藥通過增加許多靶器官內(nèi)的胰島素敏感性來改善血糖控制，并使組織對(duì)內(nèi)源性胰島素的反應(yīng)更有效而不增加胰腺細(xì)胞的胰島素分泌。,34,藥理作用,降血糖作用: 改善胰島素抗性； 降低血中高胰島素和三酰甘油水平； 增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。 改善脂肪代謝紊亂 激活外周組織游離脂肪酸代謝的調(diào)控基因； 糾正胰島素抵抗患者的脂質(zhì)代謝異常。,35,臨床用途 適用于2型糖尿病的治療，可持久控制血糖，同時(shí)明顯降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平，減少其它心血管危險(xiǎn)因素。 尤其是適用于胰島素抵抗者?？蓡为?dú)應(yīng)用，也可與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。 不良反應(yīng) 低血糖發(fā)生率低。 常見嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥狀等。 自從曲格列酮因肝毒性而撤出市場(chǎng)后，近又發(fā)現(xiàn)羅格列酮與心血管不良反應(yīng)有關(guān)。,36,代表藥物：瑞格列奈（Repaglinide，諾和龍），為美格列脲（Meglitinides）類藥