109例腦惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后聯(lián)合放射治療的臨床療效分析摘要目的觀察腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后進一步聯(lián)合三維適形放療等綜合治療方式的療效和安全性。方法回顧性分析我院109例術(shù)后聯(lián)合放射治療等多種治療方式的腦惡性膠質(zhì)細胞瘤患者的病歷資料，對近期療效和不良反應(yīng)進行評價，隨訪時間1236個月，中位隨訪時間13個月，計算患者13年生存率。結(jié)果109例腦惡性膠質(zhì)細胞瘤患者均按計劃完成治療，1個月后返院MRI復(fù)查結(jié)果提示：完全緩解（CR）75例，部分緩解（PR）14例，穩(wěn)定（SD）13例，疾病進展（PD）7例，客觀有效率（RR）為81.6%，疾病探制率（DCR）為93.6%。中位無疾病進展時間（TTP）為14個月，放化療過程主要毒性表現(xiàn)在腦組織水腫、消化道和骨髓造血功能的抑制等方面。34例患者經(jīng)MRI檢查證實發(fā)生放射性腦水腫，發(fā)生幾率為31.2%。結(jié)論精確的腫瘤切除術(shù)后及時的放療對控制術(shù)后殘留病灶，完全阻斷腫瘤生長根源有重要意義，如能同時接受正規(guī)的化療以及特異性的靶向藥物治療，可收到較好的效果，是目前首選的綜合治療方式。關(guān)鍵詞三維適形放療；膠質(zhì)細胞瘤；替莫唑胺；分子靶向治療腦膠質(zhì)瘤源自神經(jīng)上皮，在顱內(nèi)所有惡性腫瘤中發(fā)病率最高，約占40.5%。該腫瘤細胞分化不良，在腦神經(jīng)組織內(nèi)呈現(xiàn)浸潤性生長，與腦組織分界模糊不清，易導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)，因此術(shù)后施行放射治療、藥物化療尤為重要。現(xiàn)對我院2009年1月2011年1月腫瘤病區(qū)收治的109例惡性膠質(zhì)細胞瘤術(shù)后放療患者的臨床資料進行回顧，一并復(fù)習相關(guān)文獻，現(xiàn)報道如下：1資料與方法1.1一般資料選擇2009年1月2011年1月我院腫瘤中心收治的109例腦膠質(zhì)細胞瘤患者，年齡1567歲，中位年齡37歲。所有患者開顱后進行腫瘤切除，其中全切者61例，未能完全切除者48例；切除的腫瘤平均直徑為2.5cm。術(shù)后病檢報告示星形細胞瘤48例（級4例，級18例，級20例，級6例）、髓母細胞瘤10例、多形膠母細胞瘤21例、室管膜瘤20例、少枝膠母細胞瘤10例?；颊咝g(shù)后至放化療的平均時間為3周，治療開始前功能狀態(tài)（KPS）評分60。見表1。1.2放射治療所有患者均于顱內(nèi)腫瘤切除后35周開始聯(lián)合以三維適形放射治療為主的綜合治療，術(shù)后治療平均開始時間為3周。首先患者采取仰臥位，熱塑面罩固定頭部，從頭頂至上頸部行位CT掃描，層厚3mm，然后將CT掃描圖像傳輸?shù)紼clipse8.6治療計劃系統(tǒng)（美國Varian公司）。參照術(shù)前術(shù)后MRI等影像學(xué)表現(xiàn)，由醫(yī)生在工作站上勾畫靶區(qū)及危險器官（OAR）。國際輻射單位和測定委員會（ICRU）50號報告對靶區(qū)定義如下：腫瘤靶體積（GTV）是指臨床檢查和影像學(xué)資料顯示的臨床腫瘤灶；臨床靶體積（CTV）是指在GTV基礎(chǔ)上擴大一定區(qū)域，包括GTV周邊的亞臨床病灶以及預(yù)計可能出現(xiàn)亞臨床播散的區(qū)域；計劃靶體積（PTV）是指在CTV基礎(chǔ)上再擴大一定范圍，以適應(yīng)放射治療過程中各種系統(tǒng)誤差和隨機誤差。先勾畫GTV，主要是術(shù)后殘留的病灶，參考GTV以及術(shù)前影像學(xué)圖像，從手術(shù)切緣或水腫邊緣區(qū)外放23cm勾畫CTV。PTV是在CTV基礎(chǔ)上外放0.5cm，90%等劑量線包括PTV，為了避免重要器官的損傷，對PTV的勾畫要做適當調(diào)整。分割劑量為GTV1.82.0Gy/F，每周5d，總劑量（DT）5460Gy/30F。所有患者在及時的處理后能較好的耐受放射治療反應(yīng)，完成規(guī)定治療計劃。1.3術(shù)后輔助化療61例患者采用放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）膠囊治療，即于放療開始時便予TMZ化療150mg/（m2?d），d15，放療第4周時給予TMZ第2周期化療200mg/（m2?d），d15，計劃放療結(jié)束后間隔28d，再繼續(xù)給予46周期常規(guī)TMZ治療150mg/（m2?d），d15，28d為1個治療周期，化療中位周期數(shù)為5個周期。針對惡性多形性膠質(zhì)母細胞瘤手術(shù)達到組織病理診斷后，術(shù)后聯(lián)合放化療的患者，選擇方案PCV化療（環(huán)己亞硝脲110mg/m2，d1，口服；長春新堿1.4mg/m2，d8、d29，靜滴；甲基芐肼60mg/m2，d821，口服）來對腫瘤生長進行控制。見表2。1.4療效及安全性評價筆者按照實體瘤的療效評價標準1（RECIST）評價近期客觀療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、病變進展（PD）、客觀有效率（RR）、疾病控制率（DCR），RR=（CR+PR）/總例數(shù)100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)100%。于治療后2個月觀察腫瘤病灶變化情況，評價13年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況，同時觀察患者中位無疾病進展時間（TTP）。用KPS評分法2評估患者的生活質(zhì)量（QOL）。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性標準3分為0度，同時密切觀察患者晚期的放療副反應(yīng)。1.5隨訪觀察所有病例隨訪頻率為1次/月，按照治療時間不同，分別隨訪1236個月，末次隨訪截至2012年1月?；颊呔谥委熐靶蓄^顱增強MRI掃描，患者完成相應(yīng)治療計劃后每月返院復(fù)查，根據(jù)影像學(xué)改變和患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果，進行臨床療效評價，同時評價放射治療后毒性反應(yīng)和患者耐受情況。1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計軟件SPSS16.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以率表示，采用2檢驗。以P<；0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1患者術(shù)后不同治療方式與治療效果評價所有患者均完成放射計劃治療，出院1個月后復(fù)查MRI，結(jié)合神經(jīng)功能檢查情況分析，其中CR75例，PR14例，SD13例，PD7例，RR為81.6%，DCR為93.6%。見表3。另外根據(jù)隨訪結(jié)果，可觀察到的50位患者TTP為14個月，有34位患者因惡性腫瘤晚期，病灶多數(shù)不限于一個腦葉，深入破壞腦組織，腫瘤累及雙側(cè)延髓、腦干，最終因呼吸循環(huán)衰竭，疾病進展而死亡，其余25例患者仍在TTP和生存時間的觀察中。計算目前能觀察到的75例患者1、2、3年生存率分別為68.8%、40.9%、30.2%。2.2患者術(shù)后綜合治療不良反應(yīng)結(jié)果腫瘤患者的生存質(zhì)量主要包括KPS評分、體質(zhì)量、主要癥狀、疼痛等幾個方面。在本次研究中，患者生活質(zhì)量明顯提高，其中有47例生活質(zhì)量改善，28例生活質(zhì)量穩(wěn)定，生活可基本自理。QOL改善穩(wěn)定率達到68.8%。使用毒性藥物的患者，主要不良反應(yīng)主要有血小板減少、中性粒細胞下降和輕度肝功能損害等。多數(shù)患者均能較好耐受，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。腦水腫是常規(guī)放療的最常見不良反應(yīng)，嚴重腦水腫可引發(fā)腦疝而死亡。治療前14例患者有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，給予甘露醇降低顱內(nèi)壓，甲鈷胺改善放化療引起的造血功能損害及神經(jīng)傷害，給予神經(jīng)生長因子、神經(jīng)肽等營養(yǎng)神經(jīng)藥物促神經(jīng)的生長修復(fù)，患者頭痛、惡心嘔吐均有不同程度減輕，精神狀態(tài)有明顯改善。另有34例患者治療后復(fù)查MRI檢查證實為放療導(dǎo)致的晚期放射性腦損傷，發(fā)生率為31.2%。見表4。3討論世界衛(wèi)生組織有報告顯示惡性膠質(zhì)瘤是青年腫瘤患者的第2位死亡原因，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后最差的腫瘤之一。腦膠質(zhì)瘤多緩慢發(fā)病，臨床癥狀一般首先表現(xiàn)為頭痛、復(fù)視等顱內(nèi)壓增高癥狀；也可表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺失等腦組織受侵犯的癥候。由于腦膠質(zhì)瘤無包膜以及具有浸潤性生長的生物學(xué)特性，所以與正常周邊組織無明確邊界，腫瘤切除術(shù)能幫助我們明確病理診斷，緩解顱內(nèi)高壓癥狀，但是術(shù)后原發(fā)部位仍有腫瘤殘存，因此手術(shù)治療后多數(shù)需要配合放療或藥物治療等綜合療法。隨著醫(yī)學(xué)放療設(shè)備的日新月異，放療早已成為膠質(zhì)瘤術(shù)后必需的治療選擇。各種類型的膠質(zhì)瘤對射線的敏感性依次為髓母細胞瘤、少枝膠質(zhì)瘤、室管膜瘤等。三維適形放療由于放射線的分布形狀可以與靶區(qū)形狀一致，放射劑量集中在病變靶區(qū)內(nèi)，而控制周圍正常組織的受量，有效地降低了放射治療的合并癥4。另外，鑒于腫瘤多在原腫瘤部位邊緣2cm范圍內(nèi)復(fù)發(fā)，放射治療照射野也與這一范圍吻合。放射計劃應(yīng)主要參照術(shù)前的MRI影像資料，實施個體化的治療計劃。筆者發(fā)現(xiàn)遠距離照射的射線劑量在一定范圍內(nèi)與療效有相關(guān)性。惡性的膠質(zhì)瘤的病人接受60Gy劑量與50Gy劑量比較，其TTP要長2個月以上。膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合放療，不僅可有效延長單純手術(shù)患者的TTP，并能顯著提升患者的自主活動能力。然而膠質(zhì)瘤放療出現(xiàn)放射性腦損傷也是不可避免的，其通常的不良轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)為殘留的腫瘤組織復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者是由放療照射引起的放射性腦水腫，甚至腦功能退化。在監(jiān)測放療副反應(yīng)時，臨床上常采用磁共振波譜法對放射性腦損傷與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)引起的并發(fā)癥進行鑒別，并在放療期間及時給予脫水藥物以緩解放射性水腫反應(yīng)5。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療后輔助化療也是一種有效的綜合治療方式，Mineo等6研究結(jié)果顯示，惡性膠質(zhì)瘤未手術(shù)組采用的三維適形放療結(jié)合化療的效果優(yōu)于腫瘤的部分切除加放療，而本研究中大部分患者采用手術(shù)切除，術(shù)后放化療，也收到較好的治療效果（P<；0.05）?？紤]可能與腫瘤分級不同有關(guān)，因此建議在12級的膠質(zhì)瘤瘤患者，及早行完全腫瘤切除術(shù)，后采用三維適形治療聯(lián)合化療能較好抑制殘留腫瘤細胞生長。由于腦血流量為全身血流量的1/5，不容易形成化療藥物高濃度環(huán)境。近幾年采用TMZ膠囊，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效的藥物濃度7。林志雄等8研究TMZ能使聯(lián)合放療的患者生存率明顯提高。本研究中結(jié)果證實，放化療同步局部控制率更好，與術(shù)后單純放療患者比較，RR與DCR差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<；0.05）。另外，在本研究中，筆者觀察到惡性膠質(zhì)瘤同種病理類型的不同患者，可能由于膠質(zhì)瘤中某些遺傳特征的改變，導(dǎo)致了對同一化療方案不同的敏感性。有分子診斷學(xué)研究報道，根據(jù)檢測腫瘤組織中甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的表達，選擇化療藥物能增加有效性。Reardon等9的研究結(jié)果顯示：由于MGMT陽性介導(dǎo)的耐藥因素的患者，不宜用亞硝脲類藥物化療。林志雄等8認為在進行TMZ化療前，監(jiān)測患者MGMT表達水平，對于個體化治療方案的選擇有指導(dǎo)意義。綜上所述，惡性膠質(zhì)瘤采用術(shù)后放化療，以及分子靶向藥物等都取得一定的治療效果，但手術(shù)、放化療仍為主要手段，本次回顧性分析發(fā)現(xiàn)最大范圍地行腫瘤切除手術(shù)，同時接受正規(guī)的放療和化療是理想的治療方式，能真正實現(xiàn)對患者的個體化的綜合治療，更好地改觀膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。參考文獻1EisenhauerEA，TherasseP，BogaertsJ，etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours：revisedRECISTguideline（version1.1）J.EurJCancer，2009，45（2）：228-247.2張?zhí)鞚桑旃猬|.腫瘤學(xué)M.下冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：2925-2936.3MillerAB，HoogstratenB，StaqvetM，etal.ReportingresultsofcancertreatmentJ.Cancer，1981，7（1）：207-214.4高媛.顱內(nèi)腫瘤三維適形放療病人的臨床護理J.實用腫瘤學(xué)雜志，2005，20（1）：399-400.5楊丹，岳曉琳，張晶，等.腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷的鑒別診斷J.實用腫瘤學(xué)雜志，2010，24（2）：120-122.6MineoJF，BordronA，BaronciniM，etal.Prognosisfactorsofsurvivaltimeinpatientswithglioblastomamultiforme：amultivariateanalysisof340patientsJ.ACTaNeurochir（Wien），2007，149（3）：245-252.7HegiME，DiserensAC，GorliaT，etal.MGMTgenesilencingandbenefit