217例兒科頭孢曲松與其他藥物聯(lián)合使用不良反應(yīng)報告分析作者：徐厚明劉曉銳孫駿劉乃豐【摘要】目的探討兒科頭孢曲松合并用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。方法對20042007年江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中兒科頭孢曲松合并用藥不良反應(yīng)病例報告進行分類統(tǒng)計。結(jié)果217例合并用藥不良反應(yīng)病例中，排名前3位的藥品種類分別是調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿平衡藥物（30.88%）、抗病毒類藥物（20.74%）、中藥注射劑（18.89%）；排名前3位的伍用藥品分別是利巴韋林（21.05%）、氯化鈉（20.53%）、地塞米松（16.84%）。8例嚴重不良反應(yīng)病例中的3例死亡，分別為三聯(lián)或四聯(lián)用藥。結(jié)論臨床應(yīng)重視兒科頭孢曲松的聯(lián)合用藥，警惕可能因不合理的聯(lián)合用藥誘發(fā)嚴重不良反應(yīng)?！娟P(guān)鍵詞】頭孢曲松聯(lián)合用藥不良反應(yīng)兒童Abstract:ObjectiveToinvestigatethecauseandinfluencingfactorofadversedrugreaction(ADR)ofcefatriaxoneincombinationwithotherdrugsindepartmentofpediatrics,andtoprovidereferencefortheclinicaldrugadministration.MethodsAretrospectiveresearchofcasereportsonadversedrugreactions(ADR)causedbycefatriaxoneincombinationwithotherdrugsfrom2004to2007inthedatabaseofCenterforADRMonitoringofJiangsuwasperformedforcategorizationandstatisticalanalysis.ResultsOfthetotal217ADRreports,medicationadjustingwater,theelectrolyteandtheacid-baseequilibrium(30.88%),antiviraldrugs(20.74%)andtraditionalChinesedruginjections(18.89%)arethetop3drugtypes,andthetop3drugswereribavirin(21.05%),sodiumchloride(20.53%)anddexamethasone(16.84%).8caseswereseriousADRsin217reports,inwhichtherewere3deaths,causedbytripleorquadruplemedicationrespectively.ConclusionInclinicaladministrationofcefatriaxoneinpediatrics,precautionsshouldbetakentopreventthepotentialrisksofsevereadversereactionsinducedbyinappropriatecombinationwithotherdrugs.Keywords:cefatriaxone；combinedmedication；adversedrugreaction；child兒童是迅速生長發(fā)育的群體，藥品在兒童體內(nèi)的代謝過程與成人有很大的不同。頭孢曲松屬第3代頭孢菌素，在兒科應(yīng)用廣泛，已成為抗生素家族的一支主力軍。但隨著其臨床應(yīng)用的增多，不良反應(yīng)也時有報道。藥物的聯(lián)合應(yīng)用可增強抗菌作用，但不良反應(yīng)也會隨之增加，并且合并用藥的數(shù)量越多，則不良反應(yīng)的發(fā)生率就越高。現(xiàn)對江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月2007年12月收到的藥品不良反應(yīng)（ADR）報表中兒科頭孢曲松合并用藥不良反應(yīng)報告作一回顧性分析和討論，探討兒科頭孢曲松合并用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況，為兒科臨床合理使用頭孢曲松提供參考。1資料和方法1.1資料來源江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004年1月1日至2007年12月31日收到的合格的ADR病例報告109267份。1.2方法利用ADRRMS（藥品不良反應(yīng)報表綜合管理系統(tǒng)）軟件，以患者年齡14歲、懷疑藥品為頭孢曲松為條件進行檢索，刪除重復(fù)報表，并逐份查找合并用藥，用Excel進行數(shù)據(jù)處理，分別對歷年報告情況、頭孢曲松合并用藥的一般情況、合并用藥的藥品種類、嚴重ADR病例、典型案例等進行統(tǒng)計分析。2結(jié)果2.1歷年的報告情況江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心20042007年共收到兒科頭孢曲松不良反應(yīng)病例報告984份，有合并用藥的ADR報告217份，占22.05%。2004年到2007年，不良反應(yīng)病例報告呈上升趨勢（圖1）。2007年收到兒科頭孢曲松不良反應(yīng)病例報告448份（45.53%），有合并用藥的ADR報告87份（40.09%）。圖120042007年兒科頭孢曲松ADR病例報告趨勢圖2.2患兒一般情況217例中男性126例，女性91例，以幼兒期(13歲)、學(xué)齡前期(36歲)、學(xué)齡期(612歲)占多數(shù)。其中嚴重病例8例，約占3.69%，新的不良反應(yīng)為一般病例者2例，占0.92%，其余207例均為一般病例。其不良反應(yīng)結(jié)果中有3例死亡，占1.38%；其余均為好轉(zhuǎn)或治愈。2.3合并用藥情況2.3.1合并用藥的藥品分類聯(lián)合用藥中多數(shù)為二聯(lián)用藥，計179例，占82.49%，三聯(lián)、四聯(lián)用藥分別占15.21%和2.30%。合并用藥的主要藥品種類是用于調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡的藥物（67例），其次是抗病毒類藥物（45例）。217例不良反應(yīng)病例報告涉及的主要藥品種類及例次見表1。發(fā)生ADR居前10位的藥品及例次見表2。由于合并用藥的ADR報告中中藥及中藥注射劑有41例，占18.89%，并且近年來中藥及中藥注射劑不良反應(yīng)報告時有發(fā)生，已引起了廣泛關(guān)注，故對合用中藥及中藥注射劑的報告進行統(tǒng)計，其所涉及的藥品種類及例數(shù)見表3。2.3.2ADR類型217例兒科頭孢曲松合并其他藥物引起不良反應(yīng)的病例報告中，主要的ADR表現(xiàn)為皮疹和過敏樣反應(yīng)，詳細情況見表4。2.4轉(zhuǎn)歸217例ADR病例報告中，共有8例嚴重病例，其中死亡3例、過敏性休克2例（表5），余好轉(zhuǎn)。表1合并用藥的藥品種類注：部分病例為2種以上合并用藥，分別統(tǒng)計表2合并用藥中居前10位的藥品表3中藥及中藥注射劑的主要表4ADR名稱（前5名）及構(gòu)成比表5嚴重病例ADR名稱及例次3討論3.1ADR報告分析在利用ADRRMS軟件系統(tǒng)進行檢索時發(fā)現(xiàn)，984例兒科頭孢曲松不良反應(yīng)病例報告中，只有54例合并用藥病例。然而在ADR描述逐份查看時發(fā)現(xiàn)，984例兒科頭孢曲松不良反應(yīng)病例報告中有217例合并用藥，這與ADR報告填寫人忽略合并用藥的填寫有關(guān)。建議ADR報告填寫人重視合并用藥對不良反應(yīng)的影響，在填寫報告時注意合并用藥的填寫，以便準確地判斷不良反應(yīng)發(fā)生的原因。藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程均可受年齡、性別及病理生理狀態(tài)的影響。217例ADR患者中幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期占多數(shù)，這可能與這幾個年齡階段的兒科患者與外界環(huán)境接觸機會增多，因而患病概率增加。3.2聯(lián)合用藥情況及ADR情況217例ADR報告中，頭孢曲松與其他藥物合用以二聯(lián)最多。ADR主要表現(xiàn)為皮疹和過敏樣反應(yīng)。據(jù)有關(guān)文獻報道1，隨著用藥品種的增多，其不良反應(yīng)發(fā)生率會增加，如并用藥品25種，不良相互作用發(fā)生率為52%；并用藥品數(shù)為610種，發(fā)生率為7.4%；并用藥品數(shù)為1115種，發(fā)生率為24%。因此，建議臨床醫(yī)生用藥時應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證，根據(jù)臨床實際合理選藥，盡量減少聯(lián)合用藥品種。3.3頭孢曲松合并其他藥物發(fā)生ADR的影響因素217例不良反應(yīng)病例報告中聯(lián)合應(yīng)用的藥品種類最多的是調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡用藥，主要藥品是氯化鈉和氯化鉀，這可能是因為兒科感染容易引起內(nèi)環(huán)境紊亂，而這些藥品是維持酸堿平衡必不可少的。中藥注射劑占18.89%，中藥注射劑多為成分復(fù)雜的混合物，內(nèi)含苷類、黃酮類、生物堿類及未除盡的蛋白質(zhì)等物質(zhì)，與其他藥物配伍使用易引起藥液微粒數(shù)增加、pH值改變、色澤加深、發(fā)生沉淀等變化，不僅降低療效，還可能增加毒性，增加不良反應(yīng)的發(fā)生2。另外3，中藥注射劑中含有多種致敏成分，一旦入血，刺激機體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞，當(dāng)再次接觸該抗原即發(fā)生過敏反應(yīng)，如雙黃連注射液中所含的綠原酸和異綠原酸、清開靈注射液中所含的水牛角提取物等，都是易引起過敏的物質(zhì)。中藥注射劑本身的純度、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量等因素也可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。因此，臨床頭孢曲松與中藥注射液聯(lián)合使用時應(yīng)高度警惕，嚴格掌握適應(yīng)證，嚴格按藥品說明書使用，密切注意患者過敏史并加強用藥監(jiān)護。從具體品種來看，聯(lián)合利巴韋林的占21.05%。利巴韋林是抗病毒藥，與抗菌藥頭孢曲松聯(lián)合使用屬于雙管齊下的大包圍政策，這不僅造成了浪費，還容易引起耐藥菌的產(chǎn)生。并且兒科的感染大多數(shù)是單一的，細菌和病毒的混合性感染并不多見，臨床應(yīng)根據(jù)不同的病原菌選擇適當(dāng)?shù)乃幬?。?lián)合地塞米松的占16.84%。地塞米松為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏作用，并且可抑制過敏性休克的早期癥狀，如果患者在頭孢曲松皮試為假陰性的情況下使用，過敏性休克的早期癥狀（如瘙癢、紅斑、發(fā)熱等）就可能被掩蓋而發(fā)現(xiàn)得比較晚，最終導(dǎo)致危險。地塞米松還可以掩蓋熱型，這也不利于疾病的診斷。并且在地塞米松的藥品說明書中并無上呼吸道感染的適應(yīng)證，而聯(lián)合使用地塞米松的大部分病例是用于上呼吸道感染的治療，這屬于無適應(yīng)證用藥，臨床醫(yī)生應(yīng)加以注意。聯(lián)合青霉素者占5.79%。青霉素與頭孢曲松都是-內(nèi)酰胺類抗生素，作用機制相同，可因競爭共同的靶位而產(chǎn)生拮抗，甚至誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生，兩者配伍后不但其治療效果起不到相加作用，而且增加毒性，且同類藥間存在交叉耐藥性，屬不合理聯(lián)合用藥，臨床上應(yīng)避免。頭孢曲松在體內(nèi)不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，以原形排出體外，約三分之二通過腎臟、三分之一通過膽囊排泄4。若劑量過大、時間過長，高濃度的頭孢曲松則可在膽囊內(nèi)與鈣離子結(jié)合，產(chǎn)生泥沙狀的沉淀物，也叫膽道假性結(jié)石5。頭孢曲松用于一般感染每日劑量12g，最大劑量不超過4g6。本研究中有1例頭孢曲松合用利巴韋林導(dǎo)致膽囊結(jié)石的報告，該病例的日用藥劑量為規(guī)定劑量的2.5倍，屬于過量用藥。因此，臨床醫(yī)師對藥物的用量要嚴格掌握。3.4小結(jié)總體來說，頭孢曲松作為第3代頭孢菌素類抗生素,具有抗菌活性強、高度耐酶、對細胞外膜和組織的穿透力強、血清及組織中藥物濃度高、有效血藥濃度維持時間長、體內(nèi)代謝穩(wěn)定、血漿蛋白結(jié)合率低等優(yōu)點，其臨床使用價值應(yīng)得到肯定。但在聯(lián)合其他藥物使用時需謹慎，避免因此而帶來的嚴重的不良反應(yīng)?！緟⒖嘉墨I】1王麗華，袁耀輝中藥注射劑臨床應(yīng)用需注意的問題J中國藥物與臨床，2005，5(11)：8812王振中，劉濤，凌婭.中藥注射劑安