湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 摘要 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因是一類新型的酰胺類局部麻醉藥。本文以2 哌 啶甲酸為原料合成鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因，并通過(guò)拆分外消旋原料2 哌啶 甲酸得到高純度的( 回( 一) 哌啶甲酸，進(jìn)一步合成具有光學(xué)活性的( 印( 一) 鹽酸布比 卡因。 ( 1 ) 鹽酸羅哌卡因的合成：以2 哌啶甲酸為原料，經(jīng)酸化成鹽，與s o c l 2 發(fā)生氯化反應(yīng)得到2 哌啶酰氯，再與2 ，6 - 二甲基苯胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到中間體 1 a t - ( 2 ，6 - 二甲苯基) 2 哌啶甲酰胺，與溴丙烷進(jìn)行丙基化反應(yīng)，酸化成鹽合成 羅哌卡因。采用單因素法考察1 ( 2 ，6 二甲苯基) 2 哌啶甲酰胺中間體合成反 應(yīng)中溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、2 ，6 二甲基苯胺和s o c l 2 加入量等因素的影響，優(yōu) 化了反應(yīng)條件，中間體收率6 0 ；丙基化反應(yīng)中用由n ，n 二甲基甲酰胺代替異 丙醇作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時(shí)間由8h 縮短到1 5h ，收率為5 4 ，總收率3 2 4 。 在此基礎(chǔ)上，首次以三光氣【二( 三氯甲基) 碳酸酯 替換二氯亞砜作為氯化劑。由 2 哌啶甲酸經(jīng)酸化成鹽，氯化，酰胺化，丙基化，酸化成鹽合成鹽酸羅哌卡因。 單因素影響法考察此路線中間體1 i v - ( 2 ，6 - 二甲苯基) 2 哌啶甲酰胺合成中反應(yīng) 的時(shí)間、三光氣加入量、滴加時(shí)間等因素的影響，優(yōu)化反應(yīng)條件，中間體1 一( 2 ， 6 二甲苯基) 2 - 哌啶甲酰胺收率為5 5 ，總收率3 0 。 ( 2 ) 鹽酸布比卡因的合成：2 哌啶甲酸為原料與溴丁烷反應(yīng)得到中間體 1 丁基n 哌啶甲酸丁酯，后者在氫化鈉作用下與2 ，6 。二甲基苯胺得到布比卡 因，酸化成鹽合成鹽酸布比卡因。單純形優(yōu)化法尋找最佳反應(yīng)條件，丁基化反應(yīng) 收率9 2 ，酰胺化反應(yīng)收率5 5 ，總收率5 0 * , 。在羅哌卡因合成方法基礎(chǔ)上， 以中間體1 n - ( 2 ，6 - 二甲苯基) - 2 - 哌啶甲酰胺為原料與溴丁烷發(fā)生丁基化，反 應(yīng)收率9 3 5 ；酸化成鹽得到鹽酸布比卡因，反應(yīng)收率9 1 6 。對(duì)鹽酸布比卡因的 合成路線進(jìn)行綜合比較。 ( 3 ) ( r 印哌啶甲酸的拆分及( 研( 一) 鹽酸布比卡因的合成：以( 2 s ，3 s 3 酒 石酸為拆分劑，拆分外消旋原料2 一哌啶甲酸制備( 印( 一) 哌啶甲酸，首次以( s ) ( 一) 一 哌啶甲酸為原料經(jīng)三光氣氯化，與2 ，6 一二甲基苯胺發(fā)生酰胺化，最后加入溴丁烷 丁基化，成鹽得到( s ) - ( 一) 一鹽酸布比卡因k 譬= 一1 2 2 ?！疚墨I(xiàn)值：k 1 ：1 2 3 。( c = 2 ， h 2 0 ) 】總收率4 7 t ，光學(xué)純度9 9 ，符合光學(xué)給藥趨勢(shì)，具有一定的工業(yè)應(yīng)用 價(jià)值。外消旋原料2 - 哌啶甲酸的拆分步驟包括復(fù)鹽( 回一哌啶甲酸一( 2 s ，3 s ) 酒石酸 鹽的制備與氨水處理復(fù)鹽獲得( s ) - ( 一) - 哌啶甲酸。成鹽：化學(xué)直接成鹽法收率4 8 i i 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究 和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分成鹽法收率6 4 ；氨水處理：氨水直接處理法收率8 8 ，光學(xué) 純度9 4 ；陽(yáng)離子樹脂交換法收率6 5 ，光學(xué)純度為9 9 2 。 關(guān)鍵詞：鹽酸布比卡因；鹽酸羅哌卡因；2 哌啶甲酸；合成；拆分 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 a b s r t r a c t r o p i v a c i n eh y d r o c h l o r i d ea n db u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d ea r ew e l l - k n o w nl o c a la n a e s t h e t i c s t h ei n v e n t i o nr e l a t e dt ot h ep r o c e s s e sf o rt h em a n u f a c t u r eo fr o p i v a c i n eh y d r o c h l o r i d ea n d b u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d ef r o m2 - p i p e c o l i ca c i d ( 回- ( 一) b u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d ew a s p r e p a r e df r o m ( 印* ( - ) - p i p e c o l i ca c i dw i t hh i g h l yp u r i t y , w h i c hw a sa b t a i n e db yr e s o l v i n gr a c e m i c 2 一p i p e c o l i ca c i d 。 ( 1 ) s y n t h e s i so fr o p i v a e i n eh y d r o c h l o r i d e ：w i t h2 - p i p e c o l i ca c i da ss t a r t i n gm a t e r i a l ，b y c h l o r i n a t i o nw i t hs o c l 2t og i v e2 - p i p e c o l i cc h l o r i d e ，t h el a t t e ra m i d a t e db y2 , 6 一d i m e t h y l a n i l i n et o f o r mi n t e r m e d i a t e1 - n - p i p e c o l i ca c i d - 2 ，6 - x y l i d i d e ，t h ei n t e r m e d i a t er e a c t e dw i t h1 - p r o p y lb r o m i d e t og i v er o p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d e t h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ef o u n do u tv i ai n v e s t a g a t i o n o ns i n g l e te f f e c t i v ef a c t o ri nt h ep r e p a p i n g1 n - p i p e c o l i ca c i d - 2 ，6 x y l i d i d e ，s u c ha ss o l v e n t ， t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，t h eq u a n t i t y o f2 , 6 - d i m e t h y i a n i l i n ea n d s o c l 2 ，t h ey i e l d o f i m t e r m e d i a t ew a s6 0 ，i np r o p y l a t i o nt h es o l v e n ti s o p r o p a n o lw a ss u b s t i t u t e db yd m f ，t h et i m e o fr e a c t i o nw a sg h r e d u c et o1 5 hw i t ha y i e l dw a s5 4 ，t h eo v e r a l ly i e l dw a s3 2 4 r o p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d ew a sa l s of i r s tp r e p a r e db yc h l o r i n a t i o nt h a ts o c l 2w a ss u b s t i t u t e db y t r i p h o s g c n e 【b i s ( t “c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t e 】， a m i d a t i o n ，p r o p y l a t i o n a n da c i d i f i c a t i o nf r o m 2 - p i p e c o l i ca c i d o p t i m i z a i o nt h ec o n d i t i o n sf o rp r e p a i n gt h ei n t e r m e d i a t e1 - n - p i p e c o l i c a c i d - 2 ，6 x y l i d i d ea n da f f e c t i n gf a c t o r so nr e a c t i o ns u c ha st e m p e r a t u r e ，h et i m eo fr e a c i o n ，t h e q u a n t i t yo ft r i p h o s g e n ea n dt h et i m eo ft r i p h o s g e n ea d d e dw e r es t u d i e d ，t h ey i e l do fi m t e r m e d i a t e w a s5 5 ，t h eo v e r a l ly i e l d3 0 ( 2 ) p r e p a r i n gf o rb u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d e ：2 - p i p e c o l i ca c i dw a sr e a c t e dw i t h1 - b u t y l b r o m i d et og i v e1 b u t y l - n - b u t y l - p i p e c o l a t e ，t h el a t t e ra m i d a t e dw i t h2 , 6 d i m e t h y l a n i l i n et h a tu s e d n a i lt of o r mb u p i v a c a i n e ，b u p i v a c a i n ew a sr e a c t e dw i t hh c ia q u e o u st o g i v eb u p i v a c a i n e h y d r o c h l o r i d e t h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ef o u n do u tb ys i n g l e to p t i m i z a t i o n ，t h ey i e l do f b u t y l a t i o nw a s9 2 ，a m i d a t i o nw i t hay i e l do f5 5 a n dt h et o t a ly i e l dw a s5 0 b u p i v a c a i n e h y d r o c h l o r i d ew a ss y n t h e s i z e df r o mt h ei n t e r m e d i a t e i - n - p i p e c o l i ea c i d - 2 ，6 x y l i d i d ew h i c h p r e p a r e db yt h er o u t ef o rr o p i v a c a i n er e a c t e dw i t h1 - b u t y lb r o m i d ee n d u r i n gt h eb u t y l a t i o nw i t ha y i e l d9 3 5 a c i d i f i c a t i o nw i t hay i e l d9 1 6 c o n c l u d e dt h ea d v a n t a g e so fe v e r yr o u t ef o r s y n t h e s i so fb u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d e ( 3 ) p r e p a r i n gf o r ( s ) - ( - ) 一p i p e c o l i ca c i da n d ( s ) - ( - ) - b u p i v a c a i n eh y d r o c h l o r i d e ：b yu s i n g ( 2 s ，3 s ) - t a r t r a t ea c i da sr e s o l v i n ga g e n t ，t h ep u r ei s o m e rl o c a la n a e s t h e t i c s ( s ) - ( - ) b u p i v a c a i n e h y d r o c h l o r i d ek f = 一1 2 2 。w a sp r e p a r e df r o m ( s ) - ( - ) p i p e c o l i ca c i dw i t hh i g h l yp u r i t yw h i c h w a sa b t a i n e db yr e s o l v i n gr a c e m i c2 - p i p e c o l i ca c i dv i ac h l o r i n a t i o nw i t ht r i p h o s g e n e ，a m i d a t i o n i v 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究 w i t h2 , 6 - d i m e t h y l a n i l i n e ，b u t y l a t i o nw i t hl - b u t y lb r o m i d ea n da c i d i f i c a t i o n ，t h eo p t i c a lp u r i t yw a s 9 9 2 a n dt h et o t a ly i e l dw a s4 7 1 t h a tm e tt h et e n d e n c yo fa d m i n s t e ru s i n go p t i c a l l yp u r e i s o m e ra n da l s oh a dag r e a ts i g n i f i c a n c ei na p p l i c a t i o no fi n d u s t r y i tw a sp r e p a r e db ys y n t h e s i z i n g ( s o p i p e c o l i ca c i d ( 2 s ，3 s ) t a r t r a t es a l tw h i c hw a sy i e l d e db yu s i n g ( s o ( - ) 一p i p e c o l i ca c i dr e a c t e d w i t h ( 2 s 3 8 ) - t a r t a r i ca c i da n du s i n ga m m o n i at ol i b e r a t e ( 回- ( ) p i p e c o l i ca c i d s y n t h e s i z e dt h e s a l t ：t h ey i e l do fc h e m i c a lr e s o l u t i o nw a s4 8 a n dd y n a m i cr e s o l u t i o nw i t hy i e l d6 4 ：t r e a tw i t h a m m o n i at oa b t a i n ( s ) - p i p e c o l i ca c i d ：( 研一( - ) 一p i p e c o l i ca c i dw i t hh i g h l yp u r i t yw a so b t a i n e db y a m m o n i ad i r e c t e dr e n t e dw i t ht h es a l tw i t hay i e l d8 0 ，t h eo p t i c a lp u r i t yw a s9 4 ；m e t h o do f i o ne x c h a n g e rw i t hay i e l do f6 5 t h eo p t i c a lp u r i t yw a s9 9 2 k e y w o r d s ：b u p i v a e a i n eh y d r o e h l o r i d e ：r o p i v a e a i n eh y d r o c h l o r i d e ；2 - p i p e e o l i ea c i d ； s y n t h e s i s ；r e s o l v i n g v 湖南大學(xué) 學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明：所呈交的論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立進(jìn)行研究所取 得的研究成果。除了文中特別加以標(biāo)注引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其 他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫的成果作品。對(duì)本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個(gè) 人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識(shí)到本聲明的法律后果 由本人承擔(dān)。 作者簽名桷竣日期跏6 年月j 3 日 學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書 本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué) 校保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查 閱和借閱。本人授權(quán)湖南大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān) 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位 論文。 本學(xué)位論文屬于 1 、保密團(tuán)，在年解密后適用本授權(quán)書。 2 、不保密口。 ( 請(qǐng)?jiān)谝陨舷鄳?yīng)方框內(nèi)打“、”) 作者簽名： 導(dǎo)師簽名： 藉縐 刁。毆寺 日期：幻西年，月同日 日期：瑚6 年f 月 f 五掃 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 1 1酰胺類局部麻醉藥 第1 章緒論 局部麻醉藥是指在身體內(nèi)的限定范圍內(nèi)能暫時(shí)、完全地阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，即在 意識(shí)未消失的情況下使身體的某一部分失去感覺(jué)，以便進(jìn)行外科手術(shù)的藥物。局 部麻醉藥普遍用于口腔科、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛。 局部麻醉藥和全身麻醉藥的根本區(qū)別在于，局部麻醉藥與神經(jīng)膜上鈉離子通 道的特定部位結(jié)合后，通過(guò)減少鈉離子穿過(guò)離子通道，影響膜電位，從而阻斷神 經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)；而全身麻醉藥則是通過(guò)影響神經(jīng)膜的物理性狀，如膜的流體性質(zhì)、 通透性能等，而發(fā)揮作用。 臨床最早使用的局部麻醉藥是從南美洲古柯樹葉中提取的活性成分，早在1 6 世紀(jì)秘魯人就知道通過(guò)咀嚼古柯的樹葉來(lái)止痛。1 8 6 0 年n i e m a n n 從古柯葉中提取 到了一種生物堿晶體，并將其命名為可卡因。18 8 4 年k o l l e r 發(fā)現(xiàn)了可卡因的的局 部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床，但是在使用的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其具有成癮性和 其他的毒副作用，如組織刺激性和水溶液不穩(wěn)定性等，可卡因的臨床應(yīng)用受到了 限制。因此。人們對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究和改造，以尋求更好的局部麻醉藥【i i 。 u 、 可卡因 目前在應(yīng)用于臨床的局部麻醉藥有以利多卡因?yàn)榇淼孽０奉愐酝?，還有氨 基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型2 0 世紀(jì)4 0 年代l i d o c a i n e 成功應(yīng)用于臨床，開始了酰胺類局部麻醉藥的發(fā)展，至今已有了多種藥物在臨床 應(yīng)用，并成為注射用局部麻醉藥的重要組成部分。 酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)是氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈的一部分， 芳香基與側(cè)鏈以酰胺鍵相連接。實(shí)際上的酰胺類局部麻醉藥的研究是從具有麻醉 作用的天然生物堿i s o g r a m i n e 的發(fā)現(xiàn)得到的啟發(fā)，利多卡因可以看作是i s o g r a m i n e 的開鏈類似物或生物電子等排體。 i s o g r a m i n e o i l n h c c h 2 n c ( c 2 h s ) 2 利多卡因 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究 常見的部分酰胺類局部麻醉藥【2 】： 表1 1 部分酰胺類局部麻醉藥 藥物名稱 化學(xué)結(jié)構(gòu) 特點(diǎn)及用途 丙胺昔因 吡咯 因 辛可卡因 依替卡因 甲哌卡困 布比卡因 i r | 獷q 1 0 l j 1h 、 哎r 攢押 隊(duì)* 訃 b u - n o k 麻醉持續(xù)時(shí)間較l i d o c a i n e 長(zhǎng)而毒性低， 用于硬膜外麻醉、阻滯麻醉和浸潤(rùn)麻醉 主要用于牙科 具有很強(qiáng)的麻醉作用，但也有相當(dāng)強(qiáng)的 毒性，因容易通過(guò)黏膜，臨床多應(yīng)用于 角膜麻醉 作用與布比卡因相似，主要用于硬膜外 麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉和浸潤(rùn)麻醉 麻醉作用比p r o c a i e n 強(qiáng)約2 5 倍，作 用發(fā)生比l i d o c a i n e 快且較持久，毒副 反應(yīng)低，適用于腹部手術(shù)、四肢和會(huì)陰 部手術(shù) 麻醉作用比l i d o c a i n e 強(qiáng)約4 倍，在血 液內(nèi)濃度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)，為強(qiáng)效的 局麻藥 布比卡因( b u p i v a c a i n e ) 化學(xué)名為1 - t ；鏊一n - ( 2 ，6 一二甲基苯基) 2 哌啶甲 酰胺、羅哌卡因( r 0 p i v a c a i n e ) 、甲1 娠 ( m e p i c a c a i n e ) 等都是側(cè)鏈為n 一取代的哌 啶甲酰胺類化合物，是一種新型長(zhǎng)效的酰胺類局部麻醉藥，分子式分別如下： 哎 攢 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 該類麻醉藥一般用于神經(jīng)阻滯麻醉、局部浸潤(rùn)麻醉和硬膜外麻醉，尤其適用于局 麻時(shí)間長(zhǎng)的手術(shù)，如產(chǎn)科、手足及直腸手術(shù)等。其作用機(jī)制是阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng) 的發(fā)生和傳導(dǎo)，通過(guò)直接與神經(jīng)膜上電壓門控鈉離子通道相互作用，使神經(jīng)纖維 的興奮閥升高，膜通透性降低，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而產(chǎn) 生局部麻醉作用。其特點(diǎn)是f 3 】： l 麻醉力較強(qiáng)( 約為卡波卡因的四倍) ； 2 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)( 一般達(dá)5 小時(shí)左右，最長(zhǎng)可達(dá)1 0 小時(shí)以上) ； 3 對(duì)呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)影響較少： 4 孕婦使用本品不易擴(kuò)散而影響胎兒。 布比卡因中氮原予上的取代基r 為丁基，p 配為8 1 ，酯溶性高，作用持續(xù)時(shí) 間長(zhǎng)效和安全等特點(diǎn)，是臨床上最常用的局麻藥之一。羅哌卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅比 布比卡因少一個(gè)碳原子，二者的p 如相同，均為8 1 ，但羅哌卡因具有較低的酯溶 性( 酯水分配系數(shù)分別為1 15 3 4 6 ) ，體外研究表明羅哌卡因?qū)π呐K的毒性比布比 卡因小，安全性高【4 l 。布比卡因和羅哌卡因是以純的( 兩對(duì)映體供藥用的。甲哌卡 因結(jié)構(gòu)中氮原予上取代基為甲基。p 也為7 6 ，作用迅速，可持續(xù)6 0 m i n ，且具有 穿透力強(qiáng)，毒副作用小，不擴(kuò)張血管等特點(diǎn)。 表1 2 主要品種t 9 9 8 年2 0 0 0 年全球銷售額 作為一種新型的局部麻醉藥，此類藥物有其自身不可替代的醫(yī)藥價(jià)值，( 習(xí)一 布比卡因、( 固羅哌卡因?yàn)橥扑]“十五“期間研制的新品種【5 】。臨床研究表明左旋布 比卡因( l e v o b u p i v a c a i n eh y d r o c h i o r i d e ) 即單一( 型異構(gòu)體，較外消旋布比卡因 對(duì)心臟的毒性低，可提高患者的安全范圍。進(jìn)一步研究表明布比卡因中的r 一( + ) 一 異構(gòu)體是引起該毒性的重要原因，主要是r 一( + ) 一布比卡因能選擇性的阻斷心臟的鈉 離子通道。( s ) 一( 一) 布比卡因1 9 9 9 年首次獲瑞典批準(zhǔn)，商品名為c h r i o c a i n e 。在美 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比。g - 因的合成工藝副f 究 國(guó)、歐洲、澳大利亞和新西蘭已完成了臨床實(shí)驗(yàn)，得到美國(guó)f d a 認(rèn)證。2 0 0 0 年銷 售額為5 0 百萬(wàn)英鎊。低毒的左旋布比卡因?qū)⒂糜谶^(guò)去不能采用的局部麻醉手術(shù)中。 例如：在日常外科手術(shù)中用低毒的局部麻醉藥代替全身麻醉藥或減少全身麻醉藥 的用量，如果由一種新的制劑可將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤周圍的神經(jīng)組織，那么左旋布 比卡因可能用于控制腫瘤引起的疼痛。據(jù)估計(jì)由于左旋布比卡因適應(yīng)癥的增加， 預(yù)期它的銷售量可以達(dá)到2 5 億美元【6 1 。羅哌卡因由瑞典a s t r a 公司開發(fā)，1 9 9 6 年 在美國(guó)上市，是2 0 多年來(lái)在美國(guó)上市的第一個(gè)長(zhǎng)效局部麻醉藥。本品較布比卡因 出現(xiàn)較少的血管舒張作用，比布比卡因有更大的安全范圍。為1 9 9 7 年銷售額領(lǐng)先 的5 0 0 種處方藥物之一。主要用于外科麻醉和硬膜外阻滯麻醉、可用于各科手術(shù)， 包括骨科、婦科、泌尿科等下肢部及下肢手術(shù)；還可以用于手術(shù)后或分娩后急性 止痛。甲哌卡因麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)2 5 倍，作用較利多卡因快且持久，毒副 反應(yīng)較低，適用于腹部手術(shù)、四肢等手術(shù)等。我國(guó)屬于人口生育大國(guó)，每年有1 9 0 0 多萬(wàn)新生兒出生。隨著我國(guó)產(chǎn)科技術(shù)的發(fā)展和無(wú)痛分娩的迅速普及，對(duì)于這一類 局部麻醉劑的需求量會(huì)越來(lái)越多，同時(shí)，該局部麻醉藥應(yīng)用范圍較廣，可用于手 術(shù)后麻醉和其他局部麻醉領(lǐng)域。所以該類化合物的研制開發(fā)有很好的前景。 為使這種新型的麻醉藥能夠大量、安全的投入臨床使用，為病患服務(wù)，研制 開發(fā)卡因類藥物，找到最優(yōu)的合成路線 國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的需求有著非常重要的意義， 1 2 選題與研究?jī)?nèi)容 獲得產(chǎn)率、純度較高的產(chǎn)品，對(duì)于滿足 預(yù)期可以獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益。 根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)與實(shí)驗(yàn)條件，確定以易得且價(jià)格便宜的2 哌啶甲酸為原料進(jìn)行 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因等局部麻醉藥的合成工作，確定實(shí)驗(yàn)研究?jī)?nèi)容分為 以下三個(gè)部分：( t ) 鹽酸羅碾卡因的合成；( 2 ) 鹽酸布比卡因的合成；( 3 ) ( r 回 哌啶甲酸的拆分及( 1 s ) ( _ ) 一鹽酸布比卡因合成。 1 2 1 鹽酸羅哌卡因的合成 以2 一哌啶甲酸為原料，經(jīng)酸化成鹽，氯化，酰胺化，丙基化，酸化成鹽合成 甲哌卡因。進(jìn)行單因素考察，優(yōu)化合成中間體的工藝路線。以三光氣 - ( - - 氯甲基) 碳酸酯 替換二氯亞砜作為氯化劑，合成鹽酸羅哌卡因，單因素影響考察，優(yōu)化合 成中間體的反應(yīng)條件，比較氯化劑對(duì)反應(yīng)的影響。 q 噸h 等f(wàn) 口c q 等q 喊 h c 2 1 0 h 。 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 n l n 7 l c o n h h 一 - - - c o n 2 ) h c lh 宅h c 。燦 ( c h 2 ) 2 c h 3 1 2 2 鹽酸布比卡因的合成 兩條合成路線合成鹽酸布比卡因。 2 一哌啶甲酸經(jīng)酯化、酰胺化、成鹽合成鹽酸布比卡因。用單純形對(duì)兩步反 應(yīng)尋優(yōu)，確定最優(yōu)反應(yīng)條件。 q 吼h 號(hào)q c q 。 ( c h 2 ) 3 e l l 3吼m 如坐q c 舀刪 c h z m h 3 麗f + v 產(chǎn)h v 刪1 在羅哌卡因的合成方法基礎(chǔ)上，以中間體1 n - ( 2 ，6 - 二甲苯基) 2 - 哌啶甲 酰胺為原料，丁基化、酸化成鹽合成鹽酸布比卡因。綜合比較鹽酸布比卡因的合 成路線。 q h 剛馬p h c h 3 q c q q c 洲匆 一2)hcl q c 淵h 與刪丫誓 ( c h 2 ) 3 c h 3 1 2 3 ( 尺回一哌啶甲酸的拆分及( $ ( 一) 鹽酸布比卡因的合成 ( s 3 。( 一) 一哌啶甲酸的制備：i g 擇( 2 s ，a s ) 酒石酸為拆分劑，拆分外消旋原料2 哌啶甲酸獲得高純度的( 回( _ ) 哌啶甲酸。 n l 、n 人c o o h + “o h h h 肆c o o g h h0 。 h 魯豐g h l 。l ， c o o h n n 昌豐c o o g h h q h “昌= # g h l 、，人。 c o o h 1 1 竺生：翌2 生 ( 2 ) n n 7 、c o o h h i叫 q 一 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比 因的合成： 藝研究 復(fù)鹽( 回- 哌啶甲酸( 2 s ，3 s ) 酒石酸鹽的合成：采用化學(xué)直接成鹽和動(dòng)態(tài)動(dòng) 力學(xué)拆分兩種方法。 氨水處理獲得( 回( 一) 哌啶甲酸：采用氨水直接處理和陽(yáng)離子樹脂交換法兩 種方式。 ( 回( 一) 鹽酸布比卡因的合成：以拆分外消旋的哌啶甲酸原料制備的高純度 ( d 一( 一) - 哌啶甲酸為原料，三光氣法合成了單一異構(gòu)體( ( 一) 鹽酸布比卡因，測(cè)量 熔點(diǎn)、旋光度，計(jì)算光學(xué)純度。 1 ) n 。b u b r ，k 2 c 0 3 ，d m f q c 。 ( c h 2 ) 3 c h 3 ( - 6 當(dāng) q 蛩 陸 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 第2 章鹽酸羅哌卡因的合成 鹽酸羅哌卡因化學(xué)名為1 丙基n - ( 2 ，6 二甲基苯基) 2 - 哌啶甲酰胺鹽酸栽， 是側(cè)鏈為n 取代的哌啶甲酰胺類化合物， 合成方法有：a fe k e n s t a m 等【7 1 研究了 以2 - 哌啶甲酸為原料進(jìn)行合成，用p c i 5 作氯化劑，合成路線如下： 鞏。h 馬昏o n 翌黔a 要 h c l p c i 5 作氯化劑易與潮濕的空氣反應(yīng)，生成的雜質(zhì)很難從鹽酸中間體中分離出來(lái)， 此外產(chǎn)生的磷酸鹽廢料也很難處理。 p e t e r 嘲研究以中間體1 n - ( 2 ，6 - 二甲基苯基) 2 - 哌啶甲酰胺為原料，異丁基 甲基酮和水做混合溶劑，n a i 做催化劑的條件下，回流反應(yīng)進(jìn)行丙基化反應(yīng)，成功 合成了鹽酸羅哌卡因，存在溶劑來(lái)源困難，操作煩瑣的缺點(diǎn)。 吼蛉 1 ) n p r b lk 2 c 0 3n a i - - - - - 2 ) h c i ，c h 3 c h 2 0 h 嗡蛉 h c l 中間體l - n - ( 2 ，6 - 二甲基苯基) 2 - 哌啶甲酰胺的合成前體2 哌啶酰氯是由羧 酸2 哌啶甲酸經(jīng)氯化反應(yīng)制備。目前酰氯類化合物的制備由羧酸與氯化亞砜、三 氯化磷和五氯化磷制得。三氯化磷適合于制備低沸點(diǎn)的酰氯，可便于蒸出，因反 應(yīng)中生成的磷酸不易揮發(fā)；五氯化磷適合于制備高沸點(diǎn)的酰氯，以便于把p o c l 3 蒸出而分離，但產(chǎn)生的磷酸鹽副產(chǎn)物難以消除；使用s o c l 2 的優(yōu)點(diǎn)是得到的副產(chǎn) 物全是氣體，容易分離提純，但是所產(chǎn)生的酰氯點(diǎn)不宜與s o c l 2 接近，以免難與 反應(yīng)中殘留的s o c l 2 分離【9 j 。 o r c o o h + k 。；趔一c 。+ ，。c 。，+ h c o i i 3 r c o o h - p c i 3 + 3r c - - c i + h 3 p 0 3 鹽酸羅哌。# 因和鹽酸布比卡因的合成工藝研究 o r c o o h + 。o c - ：r l c 。+ 。：+ h c ， 三光氣即二( 三氯甲基) 碳酸酯其英文名為b i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) c a r b o n a t e ( 簡(jiǎn) 稱b t c ) ，分子式為c o ( o c c l 3 ) 。b t c 是c o u n c l e r 于1 8 8 0 年首次制得，但直到2 0 世紀(jì)8 0 年代中后期，e c k e r t 和f o s t e r 提出了用b t c 做光氣代用品才引起重視， 2 0 世紀(jì)9 0 年代以來(lái)b t c 的研究報(bào)道迅速增加，b t c 的制備主要以碳酸二甲酯和 氯氣為原料，碳酸二甲酯國(guó)內(nèi)早已生產(chǎn)，為固體光氣提供了原料保障，固體光氣 作為光氣、二氯亞砜的理想替代品將獲得更廣泛的應(yīng)用，開發(fā)利用前景十分樂(lè)觀 【l o 】。 b t c 分子中含氯含量很高，是一種易得的酰氯化劑，用固體光氣替代氯化亞 砜，可以減少污染，并且操作安全簡(jiǎn)便。三光氣為白色晶體，溶沸點(diǎn)高，揮發(fā)性 低，低毒性。即使在沸點(diǎn)也僅有少量分解，在工業(yè)上僅把它當(dāng)作一般毒性物質(zhì)處 理；它的合成和參加化學(xué)反應(yīng)做要求的條件都十分溫和，而且選擇性強(qiáng)、收率高、 使用安全方便、易運(yùn)輸貯存。在醫(yī)藥、農(nóng)藥、有機(jī)化工和高分子材料等方面可完 全取代光氣或雙光氣參與相關(guān)化學(xué)品的合成【“13 1 ，但固體光氣法還未完全成熟， 未投入大量生產(chǎn)，我們可以用它用于羧酸的氯化反應(yīng)。 o l i r c o o h+l 3 b t c _ 呻 r c ”- - c i + c 0 2 + h c i b t c 的反應(yīng)活性：1 m o l 的b t c 在親核試劑( n u ) 三乙胺、毗啶或二甲基甲酰胺 作用下，可產(chǎn)生3m o l 的光氣： c ；，c 一。l 。一c c ，二旦竺翌c ，n 。0 4 o c c 。，+ c 。一0 8 一c ， j |l ，3 n u n u 十7 c o c c l 3 o i f n r ，c c o i l c l c c l + n u 0 c l c c l 綜上所述，確定鹽酸羅哌卡因合成路線為：以s o c l 2 或者三光氣即二( 三氯 甲基) 碳酸酯( 簡(jiǎn)稱b t c ) 作為氯化劑，以2 - 哌啶甲酸為原料經(jīng)酸化成鹽，氯化， 酰胺化，丙基化，酸化成鹽合成鹽酸羅哌卡因。 + c 0 i c rn c 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 = = = = = = = = = ! = = = = = = = = = = = = 2 = = = = = = = 蘭h ii ,i i i = = = = = = = = = = ! = = = = = = = = = = = = = = = = = h c l p h c h ， n l 、n 上c a n h h 2 1實(shí)驗(yàn)部分 q 毗冀等恥。c 羔2 ) h c q c 洲h 奄 l t卜 ( c h 2 ) 2 c h 3 2 1 1 試劑與儀器 x - 4 數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；v a r i a ni n o v a 4 0 0 核磁共振儀，t m s 為內(nèi) 標(biāo)：a v a t a r 3 6 0 f t 紅外光譜披，k b r 壓片；薄層色譜采用薄層層析硅膠板( 煙臺(tái) 市匯友硅膠開發(fā)有限公司) ，1 2 蒸汽顯色。主要原料與試劑列入表2 1 。 表2 1 主要原料與試劑 墓f立 鹽酸羅哌等因和鹽酸布比 因的合成工藝研究 2 1 2 實(shí)驗(yàn)裝置 1 溫度計(jì)，2 攪拌軸，3 冷凝管，4 燒瓶，5 電爐，6 水浴1 恒壓漏斗，2 溫度計(jì)，3 四口燒瓶。4 - 冷凝管 氯化和酰胺化反應(yīng)裝置丙基化裝置 2 1 - 31 _ ( 2 ，6 二甲基苯基) 2 哌啶甲酰胺( 1 ) 的合成 2 1 3 1 s o c l 2 作氯化劑 吼q h 旦q 唧摯融吲一口 j ：塵竺 q c 。匆 1 7 在四口燒瓶中加入2 哌啶甲酸6 sg ( 0 0 5 m 0 1 ) ，然后加入1 0 0 m l 的無(wú)水甲苯， 室溫下攪拌，通入經(jīng)過(guò)濃硫酸干燥的h c i 氣體1h ，用p h 試紙測(cè)定體系呈強(qiáng)酸性， 得到白色固體2 哌啶甲酸鹽酸鹽。將上述的反應(yīng)體系在攪拌下，加熱到5 5 ，加 入1 0m l 的d m f ，體系由白色變?yōu)榈{(lán)色，然后緩慢滴加s o c l 25 4m l ( o 0 7 5m 0 1 ) ， 滴加3 0m i n ，過(guò)程中有大量氣體放出，淡藍(lán)色逐漸減退，然后在此溫度下攪拌反 應(yīng)3h ，得到2 哌啶酰氯鹽酸鹽的甲苯懸浮液體系。將上述的甲苯體系降至室溫， 然后攪拌下通入n 2 ，除去末反應(yīng)完的s o c l 2 和生成的h c l 氣體，直到體系呈中性， 停止通n 2 ：將體系加熱到5 8 ，緩慢滴加3 2 5m l ( o 2 5t o o ! ) 的2 ，6 二甲基苯 胺和1 3m l 甲苯的混合液，滴加3 0m i n ，反應(yīng)3h 。過(guò)濾，得到的白色固體用丙酮 洗滌，固體用1 2 0m l 水溶解，調(diào)節(jié)p f i 值4 5 5 5 ，用甲苯萃取分離出水相，調(diào)節(jié) p h 值到l 卜1 2 ，水相用固體n a c i 飽和，然后用1 2 0m l 的甲苯萃取，萃取液無(wú)水 n a 2 s 0 4 干燥，過(guò)濾，將濾液蒸干得固體，重結(jié)晶得到白色固體16 9g ，產(chǎn)率為6 0 。m p 1 1 6 1 1 8 ( 文獻(xiàn)值m p 1 1 6 1 18 ) 。h n m r ( d 2 0 ) 8 ( p p m ) ：1 4 9 l _ 8 9 1 0 - 湖南大學(xué)碩士學(xué)位論文 ( m ，6 i - i ，哌啶環(huán)3 - h a ，4 - h 2 ，5 - h 2 ，6 - h a ) ，2 0 6 2 0 7 ( m ，l h ，哌啶環(huán)3 一h e ) ， 2 2 2 ( s ，6 h ，芳環(huán)2 c h 3 ) ，2 7 8 ( m ，1 h ，哌啶環(huán)i - n h ) ，3 1 l 3 1 4 ( m ，l h ， 哌啶環(huán)6 一h e ) ，3 4 1 ，3 4 3 ( d d ，j = 3 6h z ，1 0h z ，1 h ，哌啶環(huán)2 h ) ，7 0 6 7 0 9 ( m ，3 h ，c 6 h 3 ) ，8 2 5 ( s ，1 h ，c o n h ) 。符合結(jié)構(gòu)特征。 2 1 3 2b t c 作氯化劑 q 毗h 馬恥叩篙， h c i 奎9 每 + c 0 2 + h c 在三頸燒瓶中加入2 哌啶甲酸6 5g ( o 0 5m 0 1 ) ，甲苯1 0 0m l ，室溫下通h c i 氣體1h ，將混合物加熱至5 5 ，加入d m f1m l ，在2h 內(nèi)滴加b t c5g ( o 0 1 6 7m 0 1 ) 的甲苯( 2 0m 1 ) 溶液，繼續(xù)反應(yīng)1 0h ，酰氯中間體不經(jīng)分離，通n 21h ，除去殘 留的h c l 氣體，滴加2 ，6 - 二甲基苯胺3 2 5m l ( o 2 5m 0 1 ) 的甲苯( 1 0m 1 ) 溶液， 5 5 6 0 c 下反應(yīng)3h ?；旌衔镞^(guò)濾，甲苯洗滌，濾餅溶解于水中，n a o h 溶液調(diào)節(jié) p h4 5 5 s ，甲苯萃取回收2 ，6 - 二甲基苯胺2 6 _ 3m l 。水相調(diào)節(jié)p hl l 1 2 ，甲苯 萃取，分層，有機(jī)相蒸去溶荊，得到白色晶狀固體1 ；用石油醚洗滌，過(guò)濾得產(chǎn)品 l6 4 g ，收率5 5 。m p 1 1 6 1 1 84 c ( 文獻(xiàn)值i t p 1 1 6 1 1 8 ) 。1 hn m r ( d 2 0 ) 8 ( p p m ) ：1 4 9 1 8 9 ( m ，6 h ，哌啶環(huán)3 - h a ，4 - h 2 ，5 - h 2 ，6 一h a ) ，2 0 6 2 0 7 ( m ， 1 h ，哌睫環(huán)3 - h e ) ，2 ，2 2 ( s ，6 h ，芳環(huán)2 c h 3 ) ，2 7 8 ( m ，l h ，哌啶環(huán)1 一n h ) ， 3 1 1 3 1 3 ( m ，l h ，哌啶環(huán)6 h e ) ，3 4 3 ，3 4 6 ( d d ，j = 3 6h z ，1 0h z ，l h ，哌 啶環(huán)2 - h ) ，7 0 6 7 0 9 ( m ，3 h ，c 6 h 3 ) ，8 2 5 ( s ，l h ，c o n h ) 。符合結(jié)構(gòu)特征。 2 1 4 鹽酸羅哌卡困( 2 ) 的合成 l 面1 ) n - p r b r , k 2 c 0 3 , d m f - - - c o n h 奄啪2)hcl ( c h 2 ) 2 c h 3 2 在三頸燒瓶中加入5 8g ( 0 0 2 lt 0 0 1 ) 1 ，p r b r2 6m l ( o 0 2 3t 0 0 1 ) ，k 2 c 0 34 , 2 g ( 0 0 2 5m 0 1 ) 和d m f1 5m l ，8 0 反應(yīng)1 5h ，傾入6 0m l 冰水中，得到白色乳狀 固體，過(guò)濾得到羅哌卡因。固體溶在異丙醇中，通入h c i 氣體l5r a i n 成鹽，有白 色晶體析出，過(guò)濾得到23 5 3g ，收率5 4 。m p 2 5 9 2 6 0 ( 文獻(xiàn)值m p 2 6 0 恥的 q h 鹽酸羅哌卡因和鹽酸布比卡因的合成上藝研究 2 6 2 ) 。1 h n m r ( d 2 0 ) 8 ( p p m ) ：o 9 1 ( t ，j = 3 2 h z ，3 h ，c h 3 ) ，1 5 l 1 8 6 ( m ， 7 h ，哌啶環(huán)3 - h a ，4 - c h 2 ，5 - c h 2 ，丙基c h 2 ) ，2 1 6 ( s ，6 h ，芳環(huán)2 c h 3 ) ，2 3 0 2 3 2 ( d ，j = 1 0 8 h z ，l h ，哌啶環(huán)3 - h e ) ，2 9 3 3 1 2 ( m ，3 h ，哌啶環(huán)6 - h a ，n - c h 2 ) 。 3 4 9 3 5 2 ( d ，j = 1 1 6 h z ，1 h ，哌啶環(huán)6 - h e ) ，4 2 9 4 3 3 ( t ，j = 1 0 0 h z ，1 h ，哌 啶環(huán)2 一h ) ，7 i 1 7 1 3 ( m ，3 h ，c 6 h 3 ) 。符合結(jié)構(gòu)特征。 2 2 結(jié)果與討論 2 2 1s o c l 2 作氯化劑1 - n - ( 2 ，6 一二甲基苯基) 一2 - 哌啶甲酰胺的合成 以