急性肺血栓栓塞癥的防治進展,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科陸慰萱,急性肺血栓栓塞（PTE）治療方法,抗凝治療、溶栓治療、介入治療、外科手術。選擇原則高度個體化。應根據(jù)栓塞面積大小、血流動力學狀態(tài)、基礎心肺功能狀態(tài)、基礎疾病、并發(fā)癥和合并癥以及各種療法的適應證和禁忌證等確定。,PTE防治須遵循下列概念,深靜脈血栓形成（DVT）和（PTE）是靜脈血栓栓塞（VTE）過程中的兩種臨床表現(xiàn)，常合并發(fā)生。PTE是DVT最嚴重的并發(fā)癥，加強對DVT的預防和治療可降低PTE的并發(fā)率和猝死危險性。,DVT、PTE演變過程（1）,DVT,深靜脈栓塞后綜合征,復發(fā)性DVT,PTE,肺梗死,肺動脈高壓,死亡,血栓再溶解,DVT、PTE演變過程（2）,PTE來自下肢的DVT栓子占7590；來自盆腔靜脈、髂靜脈或腎靜脈、上下腔靜脈或中心靜脈留置導管的血栓形成占1020；肺動脈原發(fā)性血栓形成極少數(shù)，近年來自前列腺和子宮周圍靜脈叢的血栓者增多。,國內外PTE的流行病學,占住院病人死因的第三類，占術后死亡人數(shù)的5；病死率2530，及時治療降至58，術后死于PTE的病人中2550若能在急性期及時治療可改善預后。,PTE治療的病理和病理生理基礎,根據(jù)血栓面積大小，對呼吸、心血管功能不同PTE臨床分為3種類型1非大面積PTE：肺血管內血栓較小，右心室后負荷增加，心肌做功、氧耗增加，但右室功能正常。2次大面積PTE：肺血管內血栓較大，右心室后負荷增加，右室功能障礙，右室壁運動減弱，但血壓與組織灌注仍維持在恰當水平。,3大面積PTE：肺血管內血栓很大，使右室擴大，負荷明顯增加，并發(fā)右室衰竭，而又因右室壓力增高與主動脈之間壓力梯度縮小，左室搏出量減少，血壓可下降（SP90mmHg或在15分鐘以上時間血壓下降10mmHg）或休克（與心律失常、低血容量或感染等因素無關）。,正確的臨床判斷臨床分型,危險分類、治療決策、預后評估作為明智決擇。,抗凝概況,1961年臨床試驗確定PTE肝素抗凝治療地位；2019年第5界北美血栓會議提出肝素治療的有效劑量及aPTT須達到范圍；,20192000年非巨塊型PTE單用肝素抗凝，病死率低于5；大面積或次大面積型PTE單用抗凝治療無效,治療的大面積或次大面積PTE溶栓治療后須建立肝素抗凝；LMWH更適用于出血等危險者。,普通肝素或低分子肝素的作用機制,使抗凝血酶中和凝血酶的速率增加1000倍；抑制凝血酶生成及血小板促凝活性。,抗凝治療的意義,降低急性PTE病死率減少嚴重出血并發(fā)癥降低PTE復發(fā)率醫(yī)療費用較低,臨床常用抗凝藥,普通肝素低分子肝素華法令,抗凝治療適應證,不伴血流動力學障礙的急性PTE非近端肢體DVT肺栓塞溶栓后的抗凝治療,抗凝治療禁忌證,活動性內臟出血凝血機制障礙血小板減少證嚴重的未控制的高血壓急性細菌性心內膜炎嚴重肝腎功能不全、肝素過敏及近期手術史,肺栓塞抗凝治療方案,開始時靜脈泵入普通肝素，然后過渡為口服華法令；開始時皮下注射低分子肝素，然后過渡為口服華法令；整個療程一直使用皮下注射低分子肝素。,普通肝素使用方法,持續(xù)靜脈泵入：首劑負荷量80u/kg（或500010000u靜推）繼之以18u/kg/h速度泵入；間隙靜脈滴注：5000u,q4h;或7500u，q6h靜脈滴注；間隙皮下注射：一般先靜注30005000u,然后按250u/kg，q12h皮下注射,aPTT的調節(jié),aPTT時間劑量調整其他措施aPTT間隔（S）（u/kg/h）（h）35(1.2倍N)+4加沖擊量80u/kg63545(1.21.5倍N)+2加沖擊量40u/kg64670(1.52.3倍N)0067190(2.33.0倍N)-20660kg,6300IU2次/日*5亭扎肝素鈉（Tinzaparin）175IU/kg1次/日*5天,維生素K拮抗劑,用SH/LMWH37天后或達到治療性aPTT水平后都應口服維生素K拮抗劑作為長期抗凝維持治療。因維生素K拮抗劑對已活化的凝血因子無效，起效慢，因此不適用于血栓形成的急性期。,常用維生素K拮抗劑使用方案,華法令：首劑37.5mg口服，次日35mg、維持量2.55mg/日.新抗凝片：第一天24mg,維持量12mg/日.雙香豆素或新雙香豆素，第一天200mg、第二天100mg，維持量2575mg/日,特點,口服23天后效果最明顯，最初35天內有促凝血可能，應在使用肝素稍后（第3天）開始給藥并與肝素合用45天，避免沖擊劑量。調節(jié)劑量使INR達2.03.0（抗磷脂綜合征INR2.53.5），連續(xù)兩天達2.03.0后可停用肝素。不可單獨使用作為抗凝治療的開始。,在妊娠頭三個月、產(chǎn)前6周、心包滲出、動脈瘤以及消化道潰瘍者可選用肝素或低分子肝素，不用華法令。,口服抗凝劑的療程,臨時性危險因素：危險因素去除后繼續(xù)抗凝3個月初次發(fā)病且找不到明確危險因素：治療6個月以上；復發(fā)病例/危險因素不能去除的病例：應更長期甚至終生抗凝，包括惡性腫瘤、易栓癥、抗心磷脂抗體綜合征、復發(fā)性VTE等。,口服抗凝藥的監(jiān)測,凝血酶原時間（PT）：是外源性凝血功能的綜合檢查，正常1113秒，超過正常對照值3秒為延長。當患者PT/正常參比PT（PTR）達到2.03.0時，為如華法令治療的理想比值,許多因素如食物、藥物、肝功能等影響華法令的代謝作用，最常見的情況為廣譜抗菌素的使用或停用都可能導致胃腸菌群改變，影響胃腸道對維生素K的吸收，從而影響到凝血功能,影響華發(fā)令作用的藥物,起加強作用的起抑制作用的乙胺碘呋酮奎尼丁巴比妥類利福平廣譜抗生素苯妥英口服避孕藥曲唑酮洛法他汀水楊酸萘夫西林消膽胺流感疫苗保泰松硫糖鋁利眠寧別嘌呤醇氯貝特腎上腺皮質激素水合氯醛甲硝唑奧美拉唑甲狀腺藥撲熱息痛西咪替丁,影響華發(fā)令作用的疾病,起加強作用的疾病起抑制作用的疾病甲狀腺功能亢進老年食中維生素K攝入過多充血性心力衰竭肝病遺傳性華發(fā)令耐藥維生素K缺乏發(fā)熱甲狀腺功能減低膽道疾病吸收不良腎病綜合征惡性腫瘤營養(yǎng)不良,抗凝治療并發(fā)癥,出血發(fā)生率約3%7%，應查血小板計數(shù)和其他凝血指標，與抗凝強度及自身狀況有關肝素導致的血小板減低（HIT）是肝素直接引起血小板聚集或由肝素依賴性的IgG抗體導致其他皮膚壞死、過敏反應、骨質疏松,抗凝治療期間手術或介入治療,一般性皮下組織手術和介入性治療可繼續(xù)抗凝治療，出血性危險較大時，可暫時INR調節(jié)在1.52.0需行經(jīng)皮放置下腔靜脈濾器者，也可將INR調整在1.5左右（或PA活動度40%）涉及深部組織而又不易局部止血的手術，可考慮暫緩手術（一般12小時）,需急診手術者可盡快用維生素K中和抗凝劑，只有當INR低于1.5時才考慮手術要立即重建正常止血效果，可輸入凝血酶原復合物5001500u為防止手術后血栓栓塞的危險性，可術后用肝素預防性處理5000u/812小時，使PTR在1.5，組織完全愈合后繼續(xù)口服抗凝治療。,抗凝治療成本一效益比,對大部分病人來說，在長期抗凝治療方案中華法令（INR2.0-3.0）的成本-療效比是最佳的。孕婦、華法令過敏的病人的以及沒有實驗室條件進行華法令監(jiān)測時，可選擇皮下注射肝素或低分子肝素長期治療。,溶栓治療概況,1964，1969溶栓治療PTE有散在報道；1977，1978美國FDA批準SK、UK用于PTE治療；20192019國內程顯聲等進行SK和栓復欣多中心臨床試驗。,70S溶栓治療的隨機對照試驗,三大缺點：1、溶栓藥輸注時間長1224小時（以為血栓較大）、效不佳，大出血多；2、實驗室多采血量大次數(shù)多（每46小時）；3、系列肺動脈造影評定治療效果方法復雜，創(chuàng)傷、穿刺部位易出血，費用昂貴。UPET（1973），USPET（1974）的投藥方案后被廢棄，不再應用臨床。,90S溶栓治療有效性與安全性的臨床試驗,大劑量高濃度溶栓藥在短時間內輸入，以取得最大溶栓效果并減少出血并發(fā)癥。PAIMS-2（1992）PETrial-4（1993）證實這種方案有效可挽救生命。,（1992年）r-TPA100mg+H(N18)H(N18)肺A造影血栓溶解無改變PA3021mmHg血管阻塞減少（2）減少12無改變（124）355,（1993年）r-TPA100mg+H(N46)H(N55)（V/Q）改善（Q）14.6%1.5P0.0001LV壁運動改善3917P0.005LV壁運動減弱2.417P0.005LV舒張末期面積明顯減少無P0.01復發(fā)PTE無5例P0.06,2019年90S隨機臨床試驗顯示溶栓可降低PTE病死率,大面積PE：肝素組（4例）全部死亡SKH組（4例）全部存活,(2019年)APE國內多種心研究,UK溶栓組(101例)抗凝組(26例)總有效率86.1%61.5%病程2周(11例)總有效率92.7%79.3%81.8%,溶栓治療大面積PTE的探索,1974年UK治療伴休克的PTE，溶栓后2h、72hPA分別下降30、40，CI增加15和40；2019年719例右室功能不全但血壓正常PTE者抗凝治療550例，復發(fā)率18.7，病死率10.5%；溶栓聯(lián)合抗栓治療169例復發(fā)率7.7;病死率4.1%。,出血并發(fā)癥,(一)國際PTE調查(2000年)7個國家，52家醫(yī)院，2454例PTE患者,溶栓者304名大出血者22顱內出血者3溶栓前須認真篩選病人。,(二)Goldhaber的五次PTE溶栓臨床試驗結果（n=312）,顱內出血者占1.9%；年齡平均63歲，至56歲起每增加1歲危險性增加4；舒張血壓DP90.3Vs77.6mmHgP=0.04。,適應證,大面積PTE（超過兩個肺葉血管）；伴有血流動力學改變者；并發(fā)休克和體動脈低灌注（即低血壓、乳酸酸中毒和或心排血量下降）者；原有心肺疾病的次大面積PTE引起循環(huán)衰竭者；右心功能障礙的次大面積PTE；有癥狀的PTE（看法不一）。,禁忌證,絕對禁忌證：（1）近期活動性胃腸道大出血；（2）兩個月內的腦血管意外、顱內或脊柱創(chuàng)傷或外科手術；（3）活動性顱內病變（動脈瘤、血管畸形、腫瘤）。相對禁忌證：（1）未控制的重癥高血壓（收縮壓180mmHg，舒張壓110mmHg）；（2）出血性糖尿病，包括合并嚴重腎病和肝病者；（3）近期（10天內）外科大手術、不能用壓迫止血部位的血管穿刺、器官活檢或分娩；（4）兩個月內的缺血性腦猝中；（5）10天內的胃腸道出血；（6）15天內的嚴重創(chuàng)傷；,（7）一個月內的神經(jīng)外科或眼科手術；（8）近期心肺復蘇；（9）感染性心內膜炎；（10）妊娠；（11）出血性視網(wǎng)膜?。唬?2）動脈瘤；（13）左房血栓；（14）心包炎；（15）肺栓塞并發(fā)咯血；（16）高齡70歲；（17）血小板計數(shù)小于100G/L，或凝血酶原時間大于對照值的50；（18）潛在的出血性疾病。,投藥方案,國外現(xiàn)行方案：大劑量、高濃度、短時間內輸入r-TPA100mg2hUK100萬u10分鐘內注入繼之300萬u2h內輸入SK150萬u2h內輸入2000年第6屆ACCP會議：UK負荷量4400u/Kg，繼之2200u/Kg12hSK負荷量250000u，繼之100000uh24hr-TPA100mg/2h。,投藥方案,：(國內方案)UK負荷量4400u/Kg10分鐘靜注，隨后2200u/Kg/h12h或2萬u/Kg/2h；SK負荷量25萬u30分鐘靜注，隨后10萬u/h24h；r-TPA50-100mg2h靜注（2019年呼吸分會）；UK2萬u/Kg/2h靜脈滴注（20192019）。,溶栓最佳時間窗,是溶解血栓，不完全是為保護肺組織；發(fā)病或復發(fā)后，溶栓越早效越好，一天內好轉率86，614天69；每延遲一天，療效評分下降0.8%；時間窗為14天；癥狀2w以上溶栓也有一定效果。,新舊溶栓方案比較,項目過去方案現(xiàn)在方案時間窗5天14天診斷肺動脈造影肺v/Q,UCG或CTPA溶栓制劑SK或UKr-TPA或UK、SK給藥時間較長較短途徑經(jīng)肺動脈導管經(jīng)周圍靜脈實驗室檢查APTT每4-6h無需監(jiān)測病房ICU普通病房并發(fā)癥多少,深靜脈血栓形成（DVT）,DVT溶栓方案（SK）與PTE用法相同，但給藥時間可能需適當延長。繼以肝素和華法令抗凝治療，通常36個月。預防可置入可回收的下腔靜脈濾器，1014天取出。,肺栓塞二次溶栓問題,1新出現(xiàn)較大面積肺栓塞，發(fā)病時間較短，溶栓效果不滿意，無介入治療條件。2無出血并發(fā)癥時，劑量小于首次用量，可與首次同藥，但如第一次用SK，第二次不能繼續(xù)使用。,咯血患者的溶栓治療,大塊PTE原有心肺疾病的次大面積PTE無其他溶栓禁忌證或潛在性出血疾病者需驗血型，準備新鮮冷凍血漿。,溶栓療效的評價,溶栓療法受多種因素的影響：（1）發(fā)病時間越早，療效越好；（2）新鮮的血小板血栓、混合性血栓或凝血血栓，效果可能較好；（3）炎癥性栓子較差，因高凝狀態(tài)或制動引起的效果較好；（4）一側肺動脈完全堵塞，效果可能較差。,溶栓治療有效的主要指標,癥狀減少、動脈血氣分析、心電圖、胸部X線平片、超聲心動圖、核素肺灌注顯像、螺旋CT、電子束CT及肺動脈造影。,心肌鈣蛋白,心肌鈣蛋白增高可提示心肌細胞發(fā)生損害；PTE可以影響冠狀動脈血流，低氧血癥以及急性右室負荷過高導致心肌損害；伴有右室功能障礙者，多數(shù)升高；心肌鈣蛋白陽性患者，PTE病死率為44，陰性者為3；溶栓治療提供更為可行的客觀依據(jù)。,PTE介入治療的適應證,肺動脈介入治療直接經(jīng)導管破碎、吸出并聯(lián)用局部溶栓，即刻減少栓子的負荷，改善肺循環(huán)血流動力學，較快恢復肺的循環(huán)灌注和氣體交換，,適應于：,嚴重危及生命，須立即搶救的急性大面積PTE。溶栓禁忌證或經(jīng)溶栓治療無效的病例開胸手術禁忌或術后再發(fā)及不能接受手術的病例高齡既往有心肺疾病的病例。無條件開展開胸手術的單位。,介入治療并發(fā)癥,手術中死亡、室性心律失常、穿破肺動脈、致命性的血管內膜出血及“肺再灌注損傷”等。,方法,剝脫法取栓術流解取栓術真空吸引取栓術使用上述機械性破碎血栓方法之后，應聯(lián)合局部溶栓。參照下列溶栓藥物及劑量，選擇其一：SK10萬IU；UK20萬IU；rt-PA20mg；加入3050ml生理水中，經(jīng)導管30分鐘注入患側肺動脈內。,減少致命性PTE的發(fā)生，預防靜脈內大塊栓子脫落。適應證：抗凝治療禁忌或有出血并發(fā)癥高危的下肢近端靜脈血栓及急性大面積PTE雖經(jīng)充分抗凝而反復發(fā)生的急性PTE下肢近端靜脈大塊血栓的溶栓治療前靜脈血栓的反復脫落致使栓塞性肺動脈高壓。,腔靜脈濾器的應用,注意事項,于雙側腎靜脈水平之下宜長期口服華法林抗凝。,深靜脈血栓形成的預防,預防的必要性,住院病人VTE發(fā)生率高不被及時發(fā)現(xiàn)和治療的DVT可發(fā)展為致命性PE，日后導致靜脈炎綜合征，也可使病人將來容易再患VTE90%以上的肺栓塞栓子起源于下肢深靜脈，預防DVT是防止PE發(fā)生的關鍵。,預防與未預防VTE的結果對比,未預防（%）預防（%）危險因素近端DVT致死性PE近端DVT致死性PE髖置換術20-302-450.1-0.2膝置換術20-302-450.1-0.2髖部骨折25-352-4100.2-0.4大的創(chuàng)傷200.5-1.0100.1腹部或盆腔癌癥手術200.5-1.0100.1冠脈搭橋術5-70.510.1內科制動病人年齡40歲50.510.1,臨床對DVT預防不足,其主要原因DVT發(fā)病隱匿，絕大多數(shù)病人無特殊臨床表現(xiàn)，或有時其癥狀被手術痛苦所掩蓋，故不被患者和臨床醫(yī)生所注意許多臨床醫(yī)生過度擔心抗凝引起的出血并發(fā)癥。,DVT的預防措施,從干預三大危險因素入手，主要包括：1、一般措施2、機械方法3、藥物預防：,一般措施：,手術尤其肢體手術：盡量避免損傷靜脈內膜；臥床時應抬高患肢；術后鼓勵病人多做踝關節(jié)、腓腸肌和股四頭肌活動或被動運動；多做深呼吸及咳嗽動作，盡早下床活動。長時間垂腿靜坐如乘長途車、乘飛機也應經(jīng)?；顒酉轮?，或離開坐位走動，減輕下肢血液淤滯，促進回流。,機械方法,醫(yī)用分級長筒彈力襪(elasticstockingES)活動跖趾關節(jié)、踝關節(jié)及刺激腓腸肌間歇沖氣壓縮裝置（intermittentpneumaticcompressionIPC）,藥物預防,小劑量肝素（lowdoseunfractionatedheparinLDUH）調節(jié)劑量肝素(adjusted-doseheparinADH）低分子肝素(lowmolecularweightheparinsLMWH)華法令右旋糖酐,小劑量肝素（LDUH）,5000IU，q8h或q12h，手術病人術前2小時開始給藥，用至病人能下床活動。適用于DVT中危的普通外科病人和內科病人，可降低50%-70%VTE危險，但對DVT高?；颊呷珞y部骨折及髖關節(jié)置換術、恥骨上前列腺及膀胱切除術及嚴重創(chuàng)傷患者不是非常有效。無須實驗室監(jiān)測，廉價安全。,調節(jié)劑量肝素(ADH),術前2小時3500IU皮下注射，隨后劑量根據(jù)APTT進行調節(jié)，一般給500IU-1000IU，q8h，6小時測APTT，使APTT在正常范圍上限。對極高危的病人效果好，而出血危險性不增加；需要監(jiān)測，使用不便,低分子肝素(LMWH),有更強的抗Xa活性，抗凝效果稍弱但抗血栓作用較強半衰期長，生物利用度高，使用方便，深部皮下注射，無須實驗室監(jiān)測，出血副作用小在普通外科手術及患者群體中