慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2014）2015-01-15 17:34來源：國際呼吸雜志作者：慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonarydisease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。至 2020 年慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第 5 位，全球死亡原因的第 3 位。我國對 7 個地區(qū) 20245 名成年人進行調(diào)查，40 歲以上人群中慢阻肺患病率高達 8.2%。慢阻肺患者每年約發(fā)生 0.53.5 次的急性加重，慢阻肺急性加重（AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要因素，也是慢阻肺患者醫(yī)療費的主要支出部分。例如，2006 年美國 AECOPD 住院病死率為 4.3%，每人平均住院費用高達 9545 美元。國內(nèi)研究表明，AECOPD 住院患者每人每次平均住院費用高達 11598 元人民幣。尤其因 AECOPD 死亡的患者在末次住院期間的醫(yī)療支出顯著增加，這與生命支持等診治措施的費用居高不下有關。AECOPD 對患者的生活質(zhì)量、疾病進程和社會經(jīng)濟負擔產(chǎn)生嚴重的負面影響。因此，預防、早期發(fā)現(xiàn)和科學治療 AECOPD 是臨床上的一項重大和艱巨的醫(yī)療任務。一、AECOPD 概述AECOPD 是一種急性起病的過程，慢阻肺患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重（典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和 / 或痰液呈膿性），超出日常的變異，并且需要改變藥物治療。AECOPD 是一種臨床除外診斷，臨床和 / 或?qū)嶒炇覚z查沒有發(fā)現(xiàn)其他可以解釋的特異疾?。ɡ纾悍窝?、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等）。通過治療，呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化可能改善，典型的癥狀將在幾天至幾周內(nèi)緩解，但也許不能改善。AECOPD 最常見的原因是上呼吸道病毒感染和氣管 - 支氣管感染，氣道內(nèi)細菌負荷增加或氣道內(nèi)出現(xiàn)新菌株。感染菌株引起的特異性免疫反應及中性粒細胞炎癥，AECOPD 發(fā)病與氣道炎癥加重有關。細菌、病毒感染以及空氣污染均可誘發(fā)急性加重，肺部病毒細菌的感染和寄植常伴隨慢阻肺氣道炎癥的加劇。但約 1/3 的 AECOPD 病例急性加重的原因尚難以確定。AECOPD 的治療目標為減輕急性加重的病情，預防再次急性加重的發(fā)生。AECOPD 治療時優(yōu)先選擇的支氣管擴張劑通常是單一吸入的短效2 受體激動劑，或聯(lián)用吸入短效抗膽堿能藥物。全身糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物的使用可以縮短恢復時間，改善肺功能和低氧血癥，減少早期復發(fā)、治療失敗的風險，縮短住院時間。目前不推薦應用抗病毒藥物治療 AECOPD。AECOPD 是可預防的，減少急性加重及住院次數(shù)的措施通常有：戒煙，流感和肺炎疫苗，單用吸入長效支氣管擴張劑或聯(lián)用吸入糖皮質(zhì)激素，應用磷酸二酯酶 -4 抑制劑等。二、AECOPD 的誘因AECOPD 最常見誘因是呼吸道感染，78% 的 AECOPD 患者有明確的病毒或細菌感染依據(jù)，其他誘因包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術、應用鎮(zhèn)靜藥物、氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊以及肺栓塞等。目前認為 AECOPD 發(fā)病因素為多源性，病毒感染、空氣污染等因素均可加重氣道炎癥，進而繼發(fā)細菌感染。1.AECOPD 與病毒感染：目前已有明確證據(jù)表明上呼吸道病毒感染會誘發(fā) AECOPD，幾乎 50%AECOPD 患者合并上呼吸道病毒感染，常見病毒為鼻病毒屬、呼吸道合胞病毒和流感病毒。64% 的患者在 AECOPD 之前有感冒病程，鼻病毒屬是普通感冒最為常見的誘因，也是 AECOPD 的重要觸發(fā)因素。研究表明，鼻病毒屬感染之后慢阻肺患者氣道內(nèi)已經(jīng)存在的微生物出現(xiàn)顯著的增殖，氣道內(nèi)細菌負荷增加。提示鼻病毒感染導致慢阻肺患者氣道菌群改變，并參與繼發(fā)的細菌感染。呼吸道合胞病毒感染也是 AECOPD 的一個重要因素。流感病毒感染所致的 AECOPD 相對較少。冬季由于氣溫較低，呼吸道病毒感染流行增加，AECOPD 的發(fā)病也隨之增多。上呼吸道病毒感染引起的 AECOPD 比細菌感染癥狀重，持續(xù)時間長，同時復發(fā)次數(shù)也有所增加。病毒感染后，痰液中不僅中性粒細胞增高，而且嗜酸粒細胞數(shù)量也增高。AECOPD 患者還常存在細菌和病毒混合感染，約 25% 的 AECOPD 住院患者存在病毒和細菌混合感染，并且這類患者病情較重，住院時間明顯延長。2.AECOPD 與細菌感染：40% 60% 的 AECOPD 患者從痰液中可以分離出細菌，通常認為最常見的 3 種病原體是：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。但近來國內(nèi)一項大型多中心研究顯示，884 例 AECOPD 患者中 331 例從痰液培養(yǎng)獲得細菌菌株（37.4%）。其中 78.8% 為革蘭陰性菌，最為常見的是銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌屬，其次為流感嗜血桿菌；15% 為革蘭陽性球菌，包括肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌。支氣管鏡檢查提示穩(wěn)定期慢阻肺患者存在下呼吸道細菌定植，而急性加重期則高達 50%。吸煙是下呼吸道定植菌存在的獨立危險因素。若患者穩(wěn)定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒細胞計數(shù)、白介素 8、腫瘤壞死因子 -水平增高，則提示患者存在下呼吸道定植菌，在急性加重期上述炎癥指標會進一步加重，抗感染治療后炎癥指標會下降?？垢腥局委煂τ诟腥拘?AECOPD 是有效的，尤其對氣流受限嚴重以及急性加重癥狀明顯增多的患者（呼吸困難嚴重，痰量增加和痰液變膿），也就是 Anthonisen 型患者抗感染療效明顯。3.AECOPD 與非典型病原體感染：非典型病原體也是 AECOPD 不容忽視的因素，目前認為肺炎衣原體是慢阻肺患者發(fā)生急性加重的一個重要誘因。研究結果表明，3%5% 的 AECOPD 患者是由肺炎衣原體所致。AECOPD 患者的肺炎衣原體感染率為 60.9%，顯著高于對照組（15.9%），而慢阻肺穩(wěn)定期患者的肺炎衣原體感染率為 22.9%。4.AECOPD 與環(huán)境因素：氣道炎癥也可以由非感染因素引起，如吸煙、大氣污染、吸入變應原等均可引起氣道黏膜水腫、平滑肌痙攣和分泌物增加，從而導致移生細菌的過度生長。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)空氣污染尤其是 10m 和 2.5m 左右的微粒濃度（PM10，PM2.5）與 AECOPD 發(fā)病有關，室內(nèi)溫度以及室外溫度的降低也能誘發(fā) AECOPD。除此之外，尚有一部分 AECOPD 患者發(fā)病原因不明。三、診斷、鑒別診斷和嚴重性評估1. 臨床表現(xiàn)：AECOPD 的主要癥狀是氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和 / 或黏度改變以及發(fā)熱等。此外，可出現(xiàn)心動過速、呼吸急促、全身不適、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊亂等非特異性癥狀?；颊叱霈F(xiàn)運動耐力下降、發(fā)熱和 / 或 X 線胸片影像學異常可能為慢阻肺癥狀加重的臨床表現(xiàn)。痰量增加及出現(xiàn)膿性痰常提示細菌感染。2. 診斷：目前 AECOPD 的診斷完全依賴于臨床表現(xiàn)。即患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽、和 / 或咳痰情況）超過日常變異范圍。AECOPD 是一種臨床除外診斷，臨床和 / 或?qū)嶒炇覚z查排除可以解釋這些癥狀的突然變化的其他特異疾病。至今還沒有一項單一的生物標志物可應用于 AECOPD 的臨床診斷和評估。以后期待有一種或一組生物標記物可以用來進行更精確的病因?qū)W診斷。3. 鑒別診斷：10%30% 顯著急性加重的慢阻肺患者治療效果差。對于這些病例應重新評估是否存在容易與 AECOPD 混淆的其他疾病，例如：肺炎、充血性心力衰竭、氣胸、胸腔積液、肺栓塞和心律失常等。藥物治療依從性差也可引起癥狀加重，與真正的急性加重難以區(qū)分。血腦鈉肽水平升高結合其他臨床資料，可以將由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困難與 AECOPD 區(qū)分開來。4.AECOPD 的嚴重性評估：AECOPD 發(fā)生后應該與患者加重前的病程、癥狀、體征、肺功能測定、動脈血氣分析及其他實驗室檢查指標進行比較，以判斷 AECOPD 的嚴重程度（表 1）。應特別注意了解本次病情加重或新癥狀出現(xiàn)的時間，氣促、咳嗽的嚴重程度和頻度，痰量和痰液顏色，日?；顒拥氖芟蕹潭?，是否曾出現(xiàn)過水腫及其持續(xù)時間，既往加重時的情況和有無住院治療，及目前治療方案等。本次加重期實驗室檢查結果與既往結果對比可提供極為重要的信息，這些指標的急性改變較其絕對值更為重要。對于 AECOPD 患者，觀察是否出現(xiàn)輔助呼吸肌參與呼吸運動、胸腹矛盾呼吸、發(fā)紺、下肢水腫、右心衰竭和血流動力學不穩(wěn)定等征象亦有助于判定 AECOPD 的嚴重程度。對極重度慢阻肺患者，神志變化是病情惡化和危重的最重要指標，一旦出現(xiàn)需立即送醫(yī)院診治。5. 實驗室檢查：（1）常規(guī)實驗室檢查：血紅細胞計數(shù)及紅細胞壓積有助于了解紅細胞增多癥或有無出血。血白細胞計數(shù)通常對了解肺部感染情況有一定幫助。部分患者肺部感染加重時白細胞計數(shù)可增高和 / 或出現(xiàn)中性粒細胞核左移。（2）X 線胸片：急性加重期的患者就診時，首先應行 X 線胸片檢查以鑒別是否合并胸腔積液、氣胸與肺炎。X 線胸片也有助于 AECOPD 與其他具有類似癥狀的疾病鑒別，如肺水腫和胸腔積液等。（3）動脈血氣分析：對于需要住院治療的患者來說，動脈血氣是評價加重期疾病嚴重度的重要指標。在海平面呼吸室內(nèi)空氣條件下，PaO250mmHg，提示呼吸衰竭。如 PaO2 70mmHg，pH7.30，提示病情危重，需嚴密監(jiān)控病情發(fā)展或入住重癥監(jiān)護病房（ICU）治療。（4）肺功能測定：FEV11L 提示肺功能損害極為嚴重，急性加重期患者，常難以滿意地進行肺功能檢查。因為患者無法配合且檢查結果不夠準確，故急性加重期間不推薦行肺功能檢查。（5）心電圖和超聲心動圖：對右心室肥厚、心律失常及心肌缺血診斷有幫助。（6）血液生化檢查：有助于確定引起 AECOPD 的其他因素，如電解質(zhì)紊亂（低鈉、低鉀和低氯血癥等）、糖尿病危象或營養(yǎng)不良（低白蛋白）等，亦可發(fā)現(xiàn)合并存在的代謝性酸堿失衡。（7）痰培養(yǎng)及藥物敏感試驗等：痰液物理性狀為膿性或黏液性膿性時，則應在開始抗菌藥物治療前留取合格痰液行涂片及細菌培養(yǎng)。因感染而加重的病例若對最初選擇的抗菌藥物反應欠佳，應及時根據(jù)痰培養(yǎng)及抗菌藥物敏感試驗指導臨床治療。但咽部共生的菌群可能干擾微生物學檢測結果。在肺功能為 GOLD 級和 GOLD 級的慢阻肺患者中，銅綠假單胞菌為重要致病細菌。已經(jīng)較長時間使用抗菌藥物和反復全身應用糖皮質(zhì)激素治療的患者，注意真菌感染可能性，特別是近期內(nèi)反復加重的 AECOPD 患者。對于重度 AECOPD 患者，推測可能為難治性病原菌感染（銅綠假單胞菌）或?qū)咕幬锬退帲ㄔ褂每咕幬锘蚩诜瞧べ|(zhì)激素治療，病程遷延，每年急性加重超過 4 次，F(xiàn)EV 1% pred30%），推薦采用氣管內(nèi)吸取分泌物（機械通氣患者）進行細菌檢測，或應用經(jīng)支氣管鏡保護性毛刷從末端氣道獲得的標本進行實驗室檢查。四、AECOPD 的住院治療指證和分級治療AECOPD 的治療目標為減輕急性加重的臨床表現(xiàn)，預防再次急性加重的發(fā)生。根據(jù) AECOPD 嚴重程度的不同和 / 或伴隨疾病嚴重程度的不同，患者可以門診治療或住院治療。當患者急診就診時要首先進行氧療并判斷是否為致命的急性加重。如果判斷為致命的急性加重，患者需盡快收住 ICU。如果不是致命的 AECOPD，患者可急診或入住普通病房治療。（一）普通病房住院治療指證（1）癥狀顯著加劇，如突然出現(xiàn)的靜息狀況下呼吸困難；（2）重度慢阻肺；（3）出現(xiàn)新的體征或原有體征加重（如發(fā)紺、神志改變、外周水腫）；（4）有嚴重的合并癥（如心力衰竭或新出現(xiàn)的心律失常）；（5）初始藥物治療急性加重失??；（6）高齡患者；（7）診斷不明確；（8）院外治療無效或醫(yī)療條件差。（二）入住 ICU 的指證（1）嚴重呼吸困難且對初始治療反應差；（2）意識狀態(tài)改變（如意識模糊、昏睡、昏迷等）；（3）經(jīng)氧療和無創(chuàng)機械通氣（noninvasivemechanicalventilation，NIV）后，低氧血癥（PaO240 mmHg）仍持續(xù)或呈進行性惡化，和 / 或嚴重進行性加重的呼吸性酸中毒（pH 60 mmHg 或 SaO290%）。但吸入氧濃度不宜過高，需注意可能發(fā)生潛在的 CO2 潴留及呼吸性酸中毒。給氧途徑包括鼻導管或 Venturi 面罩，其中 Venturi 面罩更能精確地調(diào)節(jié)吸入氧濃度。氧療 30min 后應復查動脈血氣，以確認氧合滿意，且未引起 CO2 潴留和 / 或呼吸性酸中毒。（二）藥物治療1. 支氣管擴張劑：單一吸入短效2 受體激動劑，或短效2 受體激動劑和短效抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入，通常在 AECOPD 時為優(yōu)先選擇的支氣管擴張劑。這些藥物可以改善臨床癥狀和肺功能，應用霧化吸入療法吸入短效支氣管擴張劑可能更適合于 AECOPD 患者。而長效支氣管擴張劑合并 / 不合并吸入糖皮質(zhì)激素在急性加重時的治療效果不確定。茶堿僅適用于短效支氣管擴張劑效果不好的患者，不良反應較常見。（1）短效支氣管擴張劑霧化溶液：AECOPD 時單用短效吸入2 受體激動劑或聯(lián)用短效抗膽堿能藥物是臨床上 AECOPD 期常用的治療方法。首選短效支氣管擴張劑為2 受體激動劑，通常短效2 受體激動劑較適用于 AECOPD 的治療。若效果不顯著，建議加用抗膽堿能藥物（如異丙托溴銨等）。臨床上應用短效2 受體激動劑及抗膽堿能藥物時，以吸入用藥為佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在嚴重呼吸困難、運動失調(diào)或感覺遲鈍，因此以使用壓力噴霧器較合適。如果壓力噴霧器由空氣驅(qū)動，吸入時患者低氧血癥可能會加重，如果由氧氣驅(qū)動，需注意避免吸入氧濃度（FiO2）過高?；颊呓邮軝C械通氣治療時，可通過特殊接合器進行吸入治療。由于藥物顆?？沙恋碓诤粑鼨C管道內(nèi)，因此所需藥量為正常的 24 倍。臨床上常用短效支氣管擴張劑霧化溶液如下：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液：采用呼吸機或噴霧器給藥，稀釋后的溶液由患者通過適當?shù)尿?qū)動式噴霧器吸入。異丙托溴銨霧化吸入溶液：吸入用異丙托溴銨溶液可使用普通的霧化吸入器。在有給氧設施情況下，吸入霧化液最好在氧流量 68L/min 的條件下給予霧化吸入。用量應按患者個體需要做適量調(diào)節(jié)。吸入用復方異丙托溴銨溶液：通過合適的霧化器或間歇正壓呼吸機給藥，適用于成人（包括老年人）和 12 歲以上的青少年。（2）靜脈使用甲基黃嘌呤類藥物（茶堿或氨茶堿）：該類藥物為二線用藥，適用于對短效支氣管擴張劑療效不佳以及某些較為嚴重的 AECOPD 患者。茶堿類藥物擴張支氣管的作用不如2 受體激動劑和抗膽堿能藥物，但如果在2 受體激動劑、抗膽堿能藥物治療 1224h 后，病情無改善則可加用茶堿。因為茶堿除有支氣管擴張作用外，還能改善呼吸肌功能，增加心輸出量，減少肺循環(huán)阻力，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有一定的抗炎作用。茶堿可以解除糖皮質(zhì)激素的耐藥或抵抗。由于茶堿類藥物的血濃度個體差異較大，治療窗較窄，監(jiān)測血清茶堿濃度對于評估療效和避免不良反應的發(fā)生均有一定意義。臨床上開始應用茶堿 24h 后，就需要監(jiān)測茶堿的血濃度；并根據(jù)茶堿血濃度調(diào)整劑量。茶堿過量時會產(chǎn)生嚴重的心血管、神經(jīng)毒性，并顯著增加病死率，因此需注意避免茶堿中毒。目前臨床上提倡應用低劑量茶堿治療。2 受體激動劑、抗膽堿能藥物及茶堿類藥物因作用機制不同，藥代動力學特點不同，且分別作用于不同大小的氣道，故聯(lián)合應用可獲得更大的支氣管舒張作用。2. 糖皮質(zhì)激素：AECOPD 住院患者宜在應用支氣管擴張劑的基礎上，可加用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈治療以加快患者的恢復，并改善肺功能（FEV1）和低氧血癥，還可能減少早期復發(fā)，降低治療失敗率，縮短住院時間。目前 AECOPD 糖皮質(zhì)激素的最佳療程尚沒有明確，現(xiàn)推薦使用潑尼松 3040mg/d，療程 1014d。與靜脈給藥相比，口服潑尼松應該作為優(yōu)先的推薦途徑。臨床上也可單獨霧化吸入布地奈德混懸液替代口服激素治療，霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。單獨應用布地奈德霧化吸入不能快速緩解氣流受限，因此霧化吸入布地奈德不宜單獨用于治療 AECOPD，需聯(lián)合應用短效支氣管擴張劑吸入，霧化吸入布地奈德 8mg 與全身應用潑尼松龍 40mg 療效相當。3. 抗菌藥物：（1）抗菌藥物的應用指證；AECOPD 的感染病原體可能是病毒或細菌，但是抗菌藥物在 AECOPD 中的應用仍然存在爭議?，F(xiàn)在推薦 AECOPD 患者接受抗菌藥物治療的指證：在 AECOPD 時，出現(xiàn)以下 3 種癥狀同時出現(xiàn)：呼吸困難加重，痰量增加和痰液變膿；患者僅出現(xiàn)以上 3 種癥狀中的 2 種但包括痰液變膿這一癥狀；嚴重的急性加重，需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣。3 種臨床表現(xiàn)出現(xiàn) 2 種加重但無痰液變膿或者只有 1 種臨床表現(xiàn)加重的 AECOPD，一般不建議應用抗菌藥物。（2）抗菌藥物的類型：臨床上應用抗菌藥物的類型應根據(jù)當?shù)丶毦退幥闆r選擇。對于反復發(fā)生急性加重的患者、嚴重氣流受限和 / 或需要機械通氣的患者，應該作痰液培養(yǎng)，因為此時可能存在革蘭陰性桿菌（例如：銅綠假單胞菌屬或其他耐藥菌株）感染，并出現(xiàn)抗菌藥物耐藥。住院的 AECOPD 患者行病原學檢查時，痰培養(yǎng)或氣管吸取物（機械通氣患者）可很好地替代支氣管鏡用于評價細菌負荷和潛在的致病微生物。（3）抗菌藥物的應用途徑和時間：藥物治療的途徑（口服或靜脈給藥）取決于患者的進食能力和抗菌藥物的藥代動力學，最好予以口服治療。呼吸困難改善和膿痰減少提示治療有效?？咕幬锏耐扑]治療療程為 510d，特殊情況可以適當延長抗菌藥物的應用時間。（4）初始抗菌治療的建議：AECOPD 患者通?？煞殖?2 組。A 組：無銅綠假單胞菌感染危險因素；B 組：有銅綠假單胞菌感染危險因素。以下 4 點提示銅綠假單胞菌感染危險因素，如出現(xiàn)以下 4 項中的 1 項，應考慮銅綠假單胞菌感染可能：近期住院史；經(jīng)常（4 次 / 年）或近期（近 3 個月內(nèi)）抗菌藥物應用史； 病情嚴重（FEV 1% pred 10mg/d）。如患者無銅綠假單胞菌危險因素則有數(shù)種抗菌藥物可供選擇。選擇主要依據(jù)急性加重的嚴重程度、當?shù)啬退帬顩r、費用和潛在的依從性。推薦使用阿莫西林 / 克拉維酸，也可選用左氧氟沙星或莫西沙星。對于有銅綠假單胞菌危險因素的患者，如能口服，則可選用環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星。需要靜脈用藥時，可選擇環(huán)丙沙星或 / 和抗銅綠假單胞菌的內(nèi)酰胺類，同時可加用氨基糖苷類抗菌藥物。應根據(jù)患者病情嚴重程度和臨床狀況是否穩(wěn)定選擇使用口服或靜脈用藥。住院 3d 以上，如病情穩(wěn)定可更改用藥途徑（靜脈改為口服）。（5）初始抗菌治療的療效：抗菌治療既要關注患者的短期療效，如迅速改善患者癥狀，改善肺功能，縮短康復時間；又要盡量減少慢阻肺患者未來急性加重的風險，減少 AECOPD 的頻度，延長 2 次發(fā)作的間期，將細菌負荷降低到最低水平。長期應用廣譜抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素易繼發(fā)深部真菌感染，應密切觀察真菌感染的臨床征象并采用防治真菌感染措施。10%20% 的 AECOPD 患者可能會對初始經(jīng)驗治療反應不佳。治療失敗的原因可能與以下因素有關：導致治療失敗最常見的原因是初始經(jīng)驗治療未能覆蓋引起感染病原微生物，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌（包括 MRSA）、不動桿菌和其他非發(fā)酵菌；長期使用糖皮質(zhì)激素的患者可能發(fā)生真菌感染；引起感染的細菌可能為高度耐藥的肺炎鏈球菌；進行有創(chuàng)機械通氣治療的患者并發(fā)院內(nèi)感染。對于這部分初始經(jīng)驗治療失敗的患者，還應分析導致治療失敗的其他原因。常見的原因有不適當?shù)乃幬镏委熂捌渌歉腥疽蛩厝绶嗡ㄈ?、心力衰竭等。通常應采取處理措施包括：尋找治療無效的非感染因素；重新評價可能的病原體；更換抗菌藥物，使之能覆蓋銅綠假單胞菌、耐藥肺炎鏈球菌和非發(fā)酵菌，或根據(jù)微生物學檢測結果對新的抗菌藥物治療方案進行調(diào)整。4. 經(jīng)驗性抗病毒治療的問題：（1）目前不推薦應用抗病毒藥物治療 AECOPD：盡管病毒感染在 AECOPD 的發(fā)病過程中起了重要作用，尤其是鼻病毒屬。臨床上已經(jīng)嘗試過應用多種抗病毒制劑治療鼻病毒屬感染?？共《局苿┌ㄡ槍Π邢蚣毎舾行?、病毒附著、受體阻斷、病毒外膜、病毒 RNA 復制和病毒蛋白合成等各種類型的抗病毒藥物。但是，臨床研究發(fā)現(xiàn)除了神經(jīng)氨酸酶抑制劑（zanamivir，扎那米韋）和金剛烷胺能夠有效地治療流感之外，其他所有抗病毒藥物均未證實有臨床治療效應，而且常常出現(xiàn)明顯的不良反應和缺乏耐受性。目前沒有任何抗病毒藥物批準用于治療鼻病毒屬感染，尤其是鼻病毒屬感染誘發(fā)的 AECOPD。（2）對疑有流感的 AECOPD 患者進行經(jīng)驗性抗病毒治療時，需注意發(fā)病時間：2011 年 ERS 頒布的“成人下呼吸道感染的診治指南（概述）”特別指出：現(xiàn)在不推薦對于懷疑流感感染的 AECOPD 患者進行經(jīng)驗性抗病毒治療。抗病毒治療僅適用于出現(xiàn)流感癥狀（發(fā)熱、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染）時間小于 2d、并且正處于流感爆發(fā)時期的高?；颊摺?. 呼吸興奮劑：目前 AECOPD 患者發(fā)生呼吸衰竭時不推薦使用呼吸興奮劑。只有在無條件使用或不建議使用無創(chuàng)通氣時，可使用呼吸興奮劑。（三）其他治療措施 在出入量和血電解質(zhì)監(jiān)測下適當補充液體和電解質(zhì)；注意維持液體和電解質(zhì)平衡；注意營養(yǎng)治療，對不能進食者需經(jīng)胃腸補充要素飲食或給予靜脈高營養(yǎng)；注意痰液引流，積極排痰治療（如刺激咳嗽、叩擊胸部、體位引流等方法）；識別并治療伴隨疾?。ü跔顒用}粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高血壓等合并癥）及并發(fā)癥（休克、彌漫性血管內(nèi)凝血和上消化道出血等）。六、機械通氣AECOPD 患者并發(fā)呼吸衰竭時機械通氣的臨床應用目的：（1）糾正嚴重的低氧血癥，增加 PaO2，使 SaO290%，改善重要臟器的氧供應；（2）治療急性呼吸性酸中毒，糾正危及生命的急性高碳酸血癥，但不必要急于恢復 PaCO2 至正常范圍；（3）緩解呼吸窘迫，當原發(fā)疾病緩解和改善時，逆轉(zhuǎn)患者的呼吸困難癥狀；（4）糾正呼吸肌群的疲勞；（5）降低全身或心肌的氧耗量：當 AECOPD 患者因呼吸困難，呼吸肌群或其他肌群的劇烈活動、損害全身氧釋放并使心臟的負荷增加時，此時應用機械通氣可降低全身和心肌的氧耗量。（一）NIV 的適應證和相對禁忌證AECOPD 患者發(fā)生急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重時，NIV 的適應證和相對禁忌證見表 5。AECOPD 時無創(chuàng)通氣治療可改善呼吸性酸中毒，提高 pH，降低 PaCO2、呼吸頻率，減輕氣促，降低氣管插管率、住院天數(shù)以及病死率。1. 無創(chuàng)呼吸機與患者的連接：連接的舒適性、密封性和穩(wěn)定性對療效和患者的耐受性影響很大，面罩的合理選擇是決定 NIV 成敗的關鍵。因此，除應準備好不同大小的鼻罩和口鼻面罩供患者試用，還應注意固定帶適宜的松緊度，盡量減少漏氣及避免面部皮膚破潰。2. 通氣模式的選擇與參數(shù)調(diào)節(jié)：常用 NIV 通氣模式包括：持續(xù)氣道正壓（PAP）、壓力 / 容量控制通氣（PCV/VCV）、比例輔助通氣（PAV）、壓力支持通氣 + 呼氣末正壓（PSV+PEEP，通常所稱雙水平正壓通氣即主要為此種通氣模式），其中以雙水平正壓通氣模式最為常用。參數(shù)調(diào)節(jié)采取適應性調(diào)節(jié)方式：呼氣相壓力（EPAP）從 24cmH2O 開始，逐漸上調(diào)壓力水平，以盡量保證患者每一次吸氣動作都能觸發(fā)呼吸機送氣；吸氣相壓力（IPAP）從 48cmH2O 開始，待患者耐受后再逐漸上調(diào)，直至達到滿意的通氣水平，或患者可能耐受的最高通氣支持水平。3.NIV 治療 AECOPD 時的監(jiān)測：見表 6。（二）有創(chuàng)通氣指證 對于 AECOPD 患者，早期 NIV 的干預明顯減少了有創(chuàng)通氣的使用，但對于有 NIV 禁忌或使用 NIV 失敗的嚴重呼吸衰竭患者，一旦出現(xiàn)嚴重的呼吸形式、意識、血流動力學等改變，應及早插管改用有創(chuàng)通氣。AECOPD 并發(fā)呼吸衰竭時有創(chuàng)通氣指證見表 7。1. 通氣模式的選擇：常用的通氣模式包括輔助控制通氣、同步間歇指令通氣（SIMV）和 PSV，也可試用一些新型通氣模式，如 PAV 等。其中 SIMV+PSV 和 PSV 已有較多的實踐經(jīng)驗，目前臨床最為常用。PAV 尚處于探索階段，顯示了一定的應用前景（表 8）。2. 通氣參數(shù)的調(diào)節(jié)：動態(tài)肺過度充氣（dynamic pulmonaryhyperinflation，DPH）和內(nèi)源性呼氣末正壓（PEEPi）的存在是導致 AECOPD 合并呼吸衰竭的最重要的呼吸力學改變，為緩解其不利影響，可采取限制潮氣量和呼吸頻率、增加吸氣流速等措施以促進呼氣，同時給予合適水平的外源性 PEEP（PEEPe），降低吸氣觸發(fā)功耗，改善人機的協(xié)調(diào)性。（1）潮氣量（VT）或氣道壓力（Paw）：目標潮氣量達到 79ml/kg 即可，或使平臺壓不超過 30cmH2O 和 / 或氣道峰壓不超過 3540cmH2O，以避免 DPH 的進一步加重和氣壓傷的發(fā)生；同時要配合一定的通氣頻率以保證基本的分鐘通氣量，使 PaCO2 值逐漸恢復到緩解期水平，以避免 PaCO2 下降過快而導致堿中毒的發(fā)生。（2）通氣頻率（f）：需與潮氣量配合以保證基本的分鐘通氣量，同時注意過高頻率可能導致 DPH 加重，一般 1015 次 /min 即可。（3）吸氣流速：通常選擇較高的吸氣流速（60L/min），但有選用更高的吸氣流速（100L/min）以改善氧合，增加通氣 - 灌注匹配。吸呼比（I：E）為 12 或 13，以延長呼氣時間，同時滿足 AECOPD 患者較強的通氣需求，降低呼吸功耗，并改善氣體交換。臨床中常用的流速波形主要是遞減波、方波和正弦波。（4）PEEPe：加用適當水平的 PEEPe 可以降低 AECOPD 患者的氣道與肺泡之間的壓差，從而減少患者的吸氣負荷，降低呼吸功耗，改善人機協(xié)調(diào)性?？刂仆鈺r PEEPe 一般不超過 PEEPi 的 80%，否則會加重 DPH。如果無法測定 PEEPi，可設置 46cmH2OPEEPe。（5）FiO2：AECOPD 通常只需要低水平的氧濃度就可以維持基本的氧合。若需要更高水平的氧濃度來維持患者基本的氧合，提示存在某些合并癥和 / 或并發(fā)癥，如肺炎、肺不張、肺栓塞、氣胸和心功能不全等。3. 有創(chuàng)通氣治療 AECOPD 時的監(jiān)測：臨床上利用有創(chuàng)呼吸機所提供的各項參數(shù)，可以動態(tài)測定 / 觀察患者氣流動力學的參數(shù)變化。（1）氣道壓：應嚴密監(jiān)測氣道峰壓（3540cmH2O）和平臺壓（30cmH2O），以避免發(fā)生氣壓傷。AECOPD 患者在機械通氣時若出現(xiàn)氣道峰壓增加，提示氣道阻力的增加和 / 或 DPH 加重，但若同時出現(xiàn)平臺壓的同步增高，則 DPH 加重是致氣道壓增加的主要原因。（2）PEEPi：PEEPi 的形成主要與氣道阻力的增加、肺部彈性回縮力的下降、呼氣時間縮短和分鐘通氣量增加等有關?？筛鶕?jù)臨床癥狀、體征及呼吸循環(huán)監(jiān)測情況來判斷 PEEPi 存在：呼吸機檢測示呼氣末有持續(xù)的氣流；患者出現(xiàn)吸氣負荷增大的征象（如“三凹征”等）以及由此產(chǎn)生的人機的不協(xié)調(diào)；難以用循環(huán)系統(tǒng)疾病解釋的低血壓；容量控制通氣時峰壓和平臺壓的升高。如需準確測量 PEEPi，可采用呼氣末氣道阻斷法和食道氣囊測壓法。（3）氣道阻力：與氣道壓相比，影響氣道阻力的因素較少，能更準確地用于判斷患者對治療的反應，如用于對支氣管擴張劑療效的判斷。（4）氣體交換的監(jiān)測：應用血氣分析、呼出氣 CO2 監(jiān)測等，指導通氣參數(shù)調(diào)節(jié)。尤其注意 pH 和 PaCO2 水平的監(jiān)測，避免 PaCO2 下降過快而導致的嚴重堿中毒的發(fā)生。有創(chuàng)通氣過程中，應評估 AECOPD 的藥物治療反應以及有創(chuàng)通氣呼吸支持的效果，評估患者自主呼吸能力和排痰狀況。同時盡可能保持患者自主呼吸存在，縮短機械控制通氣時間，從而避免因呼吸肌群損傷導致的呼吸機依賴，減少困難撤機。AECOPD 并發(fā)肺部感染得以控制，膿性痰液轉(zhuǎn)為白色且痰量明顯下降、肺部啰音減少、臨床情況表明呼吸衰竭獲得初步糾正后，如果吸氧濃度小于 40%，血氣接近正常，pH 大于 7.35，PaCO2 低于 50mmHg，通?？梢钥紤]拔管，切換成為無創(chuàng)通氣呼吸支持。有創(chuàng)與無創(chuàng)序貫性機械通氣策略有助于減少呼吸機相關性肺炎的發(fā)生與早日撤機。七、AECOPD 并發(fā)癥的處理病情嚴重的 AECOPD 患者常常有多種并發(fā)癥，加強對并發(fā)癥的早期診斷和治療可以改善這些患者的預后。（一）AECOPD 并發(fā)心力衰竭和心律紊亂 AECOPD 并發(fā)右心衰竭時，有效地控制呼吸道感染，應用支氣管擴張劑，改善缺氧和高碳酸血癥，再配合適當應用利尿劑，即可控制右心衰竭，通常無需使用強心劑。但對某些 AECOPD 患者，在呼吸道感染基本控制后，單用利尿劑不能滿意地控制心力衰竭時或患者合并左心室功能不全時，可考慮應用強心劑治療。1. 利尿劑的應用：適于頑固性右心衰竭、明顯水腫及合并急性左心衰竭的 AECOPD 患者。一般選用緩慢或中速利尿劑，通過應用利尿劑來減少血容量及減輕肺水腫，從而改善肺泡通氣及動脈血氧張力。在應用利尿劑時，不應過快及過猛，以避免血液濃縮，痰黏稠而不易咳出。長期應用利尿劑還可產(chǎn)生低鉀血癥，促進腎對碳酸氫鹽的再吸收，從而產(chǎn)生代謝性堿中毒，抑制呼吸中樞和加重呼吸衰竭。2. 強心劑的應用：AECOPD 并發(fā)右心衰竭并不是應用強心劑的指證，因為強心劑對這些患者缺乏療效，原因有：（1）肺血管收縮導致肺血管阻力增加；（2）右心室前負荷降低，導致心輸出量下降；（3）應用強心劑還會增加心律失常的危險。（4）應用強心劑不能提高右心室射血分數(shù)和改善運動耐量。因此對 AECOPD 并發(fā)右心衰竭的患者不主張常規(guī)應用強心劑。AECOPD 患者并發(fā)左心室功能障礙時可適當應用，但需十分小心。這是因為慢阻肺患者長期處于缺氧狀態(tài)，對洋地黃的耐受性低，治療量與中毒量相當接近，容易發(fā)生毒性反應，引起心律失常。使用強心劑時劑量宜小。3. 心律失常的治療：AECOPD 患者發(fā)生急性呼吸衰竭時常出現(xiàn)心律紊亂，心律紊亂既可由疾病本身及其引起的代謝異常，如感染、缺氧、高碳酸血癥、電解質(zhì)紊亂所引起，也可為醫(yī)源性，如洋地黃過量、擬交感神經(jīng)藥和茶堿的使用、右心導管術等。與原發(fā)性心臟病不同，AECOPD 患者的心律紊亂如果不對生命構成立即威脅，那么主要治療方法是識別和治療引起心律紊亂的代謝原因低氧血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、呼吸性酸中毒或堿中毒，以及治療原發(fā)病。只要糾正上述誘因，心律失常即可消失。當誘因不能去除或在糾正上述誘因之后仍有心律失常時，可考慮應用抗心律失常藥物。一般避免使用 受體阻滯劑，因其能損害肺通氣功能，但可應用選擇性1 受體阻滯劑治療，如美托洛爾（Metoprolol）或比索洛爾（bisoprolol）在特定情況下使用是安全的。（二）AECOPD 并發(fā)肺栓塞 慢阻肺是肺栓塞的一項重要危險因素，在住院治療的 AECOPD 患者中尤為突出。在簡易肺栓塞嚴重程度指數(shù)評估中，慢阻肺作為一項重要的預測指標。由此可見，AECOPD 患者易發(fā)生肺栓塞，AECOPD 患者并發(fā)肺栓塞的發(fā)病率高達 24.7%。未經(jīng)治療的肺栓塞，病死率幾乎為 30%。AECOPD 并發(fā)肺栓塞的診斷和治療是臨床工作中的難題，其診斷往往被延誤，而且并發(fā)存在的肺栓塞常常為致死性的。如果高度懷疑 AECOPD 并發(fā)肺栓塞，臨床上需同時處理 AECOPD 和肺栓塞。1.AECOPD 并發(fā)肺栓塞的原因：（1）低氧血癥導致繼發(fā)性紅細胞增多使血液黏稠度增加、血小板功能異常；（2）AECOPD 患者并發(fā)肺源性心臟病時常伴有右室壁栓子形成；（3）AECOPD 患者的心肺儲備功能差，體力活動受限，長期臥床，深靜脈血栓發(fā)病率增加。AECOPD 患者并發(fā)肺栓塞的診斷困難，因為肺栓塞的癥狀和體征均是非特異性的，呼吸困難和低氧血癥又?？捎?AECOPD 所引起。低血壓和 / 或高流量吸氧后 PaO2 不能升至 60mmHg 以上常提示肺栓塞可能。2.AECOPD 并發(fā)肺栓塞的診斷：（1）螺旋 CT 和肺血管造影是目前診斷慢阻肺并發(fā)肺栓塞的主要手段；（2）血漿 D- 二聚體升高有助于排除低危患者的急性肺動脈栓塞，故 D- 二聚體不升高，是除外肺栓塞的有用指標之一；（3）核素通氣 - 血流灌注掃描對 AECOPD 并發(fā)肺栓塞的診斷價值有限；（4）如果發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，則無需再行肺血管造影，因為深靜脈血栓形成是抗凝治療的指證。3.AECOPD 并發(fā)肺栓塞的預防：對臥床、紅細胞增多癥或脫水的 AECOPD 患者，無論是否有血栓栓塞性疾病史，均需考慮使用肝素或低分子肝素抗凝治療。4.AECOPD 并發(fā)肺栓塞的治療：參見肺血栓栓塞癥診斷與治療指南和急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識。八、AECOPD 姑息治療和臨終關懷慢阻肺的疾病特點是患者健康狀況不斷惡化、癥狀不斷增加，隨疾病急性加重的頻繁發(fā)生而不斷加重慢阻肺病情，死亡風險日益增加。AECOPD 患者急性加重住院后主要死亡原因包括進行性呼吸困難、心血管疾病和惡性腫瘤等，病死率高達 23%80%，所以姑息治療、臨終關懷和家庭養(yǎng)護治療是慢阻肺晚期患者治療中一個重要組成部分。目前姑息治療已經(jīng)廣泛應用于晚期腫瘤患者，2013 年 GOLD 頒布的慢阻肺全球策略首次提出將姑息治療應用于晚期重癥慢阻肺患者。人一生中超過 25% 的醫(yī)療費用花費在最后一年當中，對于重度慢阻肺患者呼吸內(nèi)科醫(yī)師應該同患者及其家屬多交流溝通，應該告知可能發(fā)生的各種危急情況及相應的治療措施和經(jīng)濟負擔。醫(yī)患之間臨終關懷的交流和預先設計的治療計劃，可以使患者有足夠時間做出接受何種治療的明智選擇，在確保了解患者的意愿下幫助患者和家屬做出符合患者價值觀的選擇，從而提高患者醫(yī)療質(zhì)量。同時可以使患者接受符合其治療目標和價值觀的基礎上，降低醫(yī)療費用。姑息治療是在傳統(tǒng)疾病治療模式基礎上的延伸，其目的是盡可能地防止和緩解患者痛苦，保證患者獲得最佳生活質(zhì)量，主要內(nèi)容是提高患者生活質(zhì)量、優(yōu)化功能、幫助患者選擇終末期治療方式、向患者提供情緒和精神支持。姑息治療可以提高晚期患者生活質(zhì)量、減少癥狀甚至可以延長部分患者生存期。家庭養(yǎng)護治療主要集中在患者之家、專門的安寧養(yǎng)護醫(yī)院或者護理之家等機構，對疾病終末期患者提供服務。對支氣管擴張劑治療無效且在休息時即有呼吸困難、住院和急診就診次數(shù)增加的進行性加重的晚期 AECOPD 患者，應該對其提供家庭養(yǎng)護治療。九、AECOPD 的出院和預防1. 出院標準：（1）臨床醫(yī)師認為患者可以適應在家中治療；（2）患者能夠使用長效支氣管擴張劑，應用2 受體激動劑和 / 或抗膽堿藥，聯(lián)合或不聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素進行穩(wěn)定期吸入治療；吸入短效2 受體激動劑應少于每 4 小時 1 次；（3）如果患者以前沒有臥床，需能在室內(nèi)行走；（4）患者能夠進食，且睡眠不受呼吸困難影響；（5）患者臨床穩(wěn)定 1224h；（6）動脈血氣分析穩(wěn)定 1224h；（7）患者（或家庭保姆）完全明白穩(wěn)定期藥物的正確使用方法；（8）隨訪和家庭護理計劃安排妥當（如：隨訪社區(qū)醫(yī)師、家庭氧療等）。AECOPD 患者出院時，應該已明確制定了有效的長期家庭維持藥物治療方案，也就是慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療的方案。對患者的藥物吸入技術進行再次培訓，并針對慢阻肺穩(wěn)定期維持治療方案的療效進行宣教。指導如何停止全身糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物治療。評價是否需要長期氧療。確定已安排 48 周后隨訪，提供合并癥的處理和隨訪計劃。2. 隨訪項目：患者出院后 6 周隨訪時評價患者對家庭日常生活環(huán)境的適應能力；檢測肺功能（FEV1）；對患者的藥物吸入技術進行再次評價以及評估患者對治療方案的理解程度。并對是否需要長期氧療和 / 或家庭霧化治療進行再評價，考查患者體力活動和日常活動的能力，可進行呼吸