產(chǎn)前篩查的篩查策略及結(jié)果解讀河南省新生兒疾病篩查中心,內(nèi)容,產(chǎn)前篩查的重要性,1,2,4,開展產(chǎn)篩注意事項(xiàng),產(chǎn)前篩查的基本知識(shí),產(chǎn)前篩查系統(tǒng),3,2,2,我國出生缺陷現(xiàn)狀,我國是人口大國，也是出生缺陷和殘疾高發(fā)國家我國每年約有20萬30萬肉眼可見先天畸形兒出生，加上出生后數(shù)月和數(shù)年才顯現(xiàn)出來的缺陷，先天殘疾兒童總數(shù)高達(dá)80萬120萬，約占每年出生人口總數(shù)的4%6%衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料顯示，2002年到2006年出生缺陷發(fā)生率分別是111.17/萬、129.79/萬、128.38/萬、138.96/萬和145.5/萬，呈逐年上升的趨勢(shì),出生缺陷干預(yù)措施,一級(jí)干預(yù)：婚前檢查和婚前咨詢?cè)星皺z查和孕前咨詢?nèi)~酸和多種維生素干預(yù),二級(jí)干預(yù)：產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)治療終止妊娠三級(jí)干預(yù)：新生兒篩查畸形矯治,出生缺陷上升原因,預(yù)防意識(shí)的薄弱是關(guān)鍵原因“強(qiáng)制婚檢”變?yōu)椤白栽富闄z”后，婚檢率急劇下降產(chǎn)前篩查普及率不高，僅0%-40%國外試劑軟件昂貴；篩查意識(shí)不強(qiáng)高齡產(chǎn)婦增多是其中的重要原因：工作生活壓力大，晚生；超生,產(chǎn)前篩查（PrenatalScreening）,通過經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便和無創(chuàng)傷的檢測(cè)方法，從外表正常的孕婦中發(fā)現(xiàn)懷有某些先天異常兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷，最大限度地減少先天異常兒（例如唐氏兒、18三體兒、神經(jīng)管缺陷兒）的出生率。,產(chǎn)前篩查病種,病種：主要包括唐氏綜合征(DS，21-三體綜合征)、愛德華綜合征(18-三體綜合征)和開放性神經(jīng)管缺陷(NTD)等篩查時(shí)效：孕早期：9-13+6周孕中期：15-20+6周,唐氏綜合癥(T21),是小兒最常見的染色體病，又稱先天愚型發(fā)病率約1/8001/600男性多于女性1866年英國醫(yī)生LangdomDown首次對(duì)此病進(jìn)行臨床描述，因此命名稱為DownsSyndrome，簡(jiǎn)稱DS。1959年Lejeune首先發(fā)現(xiàn)本病的病因是多了一條21號(hào)染色體，故又將其命名為21三體綜合征(21-Trisomysyndrome),唐氏綜合征臨床表現(xiàn),身體和面容特殊眼距寬，鼻梁低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜，外耳小，硬腭窄小，舌常伸出口外，流涎多，牙齒細(xì)小且錯(cuò)位，四肢短，體型矮胖，通貫手智力低下智商很少超過60，生活不能自理，終身需要他人照顧；說話、走路、寫字等都比正常孩子晚體格和性發(fā)育遲緩出牙晚，運(yùn)動(dòng)發(fā)育差、動(dòng)作笨拙，不協(xié)調(diào)，步態(tài)不穩(wěn)，男性可有隱睪，性欲下降；女性患者通常無月經(jīng)，其他30患兒伴有先天性心臟病，白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍,唐氏患兒（伸舌樣癡呆）-智力障礙和體格畸形,唐氏患兒,21-三體染色體分析,唐氏兒壽命,壽命：患者的平均壽命約為30歲50的患兒在5歲前即死亡只有8的患者活過40歲2.6活過50歲。取決于：有無嚴(yán)重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力。,產(chǎn)前篩查的意義-以唐氏為例,發(fā)病率：1/800左右。根據(jù)中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)推算，每年約有26600個(gè)DS兒出生。目前我國有大約60萬以上的DS患兒；據(jù)測(cè)算，一例唐氏兒，大約花費(fèi)25萬元；我國唐氏綜合征患兒等先天愚型兒的治療費(fèi)每年超過20億元。多數(shù)唐氏兒可正常出生。唐氏患兒具有嚴(yán)重的智力障礙，生活不能自理，并伴有復(fù)雜的心血管疾病，需要家人的長(zhǎng)期照顧，會(huì)給家庭造成極大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。,愛德華茲綜合征（T18),是次于先天愚型的第二種常見染色體三體發(fā)病率約1350080001960年Edwards等首先報(bào)道，又稱愛德華茲（Edwards）綜合征80病例染色體為三體型47XX（XY）+18，又稱18三體綜合征（18-Trisomysyndrome）主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)畸形：有突出的枕骨、低位畸形耳、小眼、先天性心臟病等外表和內(nèi)臟畸形多于生后數(shù)周死亡,18-三體患兒,神經(jīng)管缺陷（NTD，neuraltubedefects）),發(fā)病率約發(fā)生率為0.1%-0.4%我國是NTD高發(fā)國,每年約有8-10萬名神經(jīng)管缺陷兒出生是胎兒在胚胎時(shí)期發(fā)育時(shí)神經(jīng)管發(fā)育畸形，導(dǎo)致無腦兒、脊柱裂、腦積水、死胎或者出生后夭折等,神經(jīng)管缺陷患兒,我國出生缺陷現(xiàn)狀,我國每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟(jì)損失超過2億元，先天愚型的治療費(fèi)超過20億元，先天性心臟病的治療費(fèi)高達(dá)120億元。出生缺陷不但引起死亡，而且大部分存活下來的出生缺陷兒如果沒有死亡，則造成殘疾，由此給家庭造成的心理負(fù)擔(dān)和精神痛苦是無法用金錢衡量的,產(chǎn)前篩查方法（一）,妊娠9-20周進(jìn)行：孕早期9-13+6周，孕中期15-20+6周即抽取孕婦血液定量檢測(cè)甲胎蛋白(AFP)和人絨毛膜促性腺激素游離亞基（free-hCG）等指標(biāo)，結(jié)合孕婦的年齡、采血時(shí)的準(zhǔn)確孕周等，應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出胎兒患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)率。如孕婦風(fēng)險(xiǎn)高，則稱為“高危人群”，即胎兒患某些遺傳性疾病的可能性較大。,產(chǎn)前篩查方法（二）,只需要抽取孕婦的2毫升靜脈血即可進(jìn)行，對(duì)孕婦和胎兒沒有任何影響。產(chǎn)前篩查不是確診檢查，要想知道胎兒是否患病，還需做產(chǎn)前診斷確診，確診陽性者建議終止妊娠。篩查后大約有5%（總）的孕婦被視為高危人群，要做進(jìn)一步的確診檢查。,產(chǎn)前篩查流程圖,產(chǎn)篩基本概念,標(biāo)志物中位數(shù)中位數(shù)倍數(shù)(MoM)LMPCRLBPD檢出率假陽性率,標(biāo)志物:用于區(qū)分正常和非正常情況的生化方法或其它測(cè)量指標(biāo)。例如AFP，free-hCG、PAPP-A、FE3等生化標(biāo)志物和NT等超聲標(biāo)志物。,甲胎蛋白（AFP）,胚胎及胎兒血清中含AFP很高,但在母親血清中含量很低NTD中由于神經(jīng)管未閉合，大量的AFP進(jìn)入羊水中導(dǎo)致，AFP濃度大大升高孕婦懷有DS胎兒時(shí)，母體血清AFP水平比正常妊娠低23%左右，原因未明,人絨毛膜促性腺激素游離亞基（free-hCG）,是唯一可以用于孕早期和孕中期的血清標(biāo)志物母血清free-hCG的水平大約是總HCG的0.5%1%DS-胎兒母血清free-hCG呈持續(xù)上升趨勢(shì)，孕期DS妊娠婦女和同期正常婦女中倍數(shù)水平（MOM）差別明顯，為22.5:1。18三體胎兒母血清free-HCG呈持續(xù)下降趨勢(shì),游離雌三醇（FE3oruE3）,FE3是妊娠的高度特異性標(biāo)記物，在非妊娠或男性幾乎檢測(cè)不出來DS時(shí)母血清FE3表現(xiàn)為降低，異常一般為0.7MOM,妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）,正常妊娠，母血PAPP-A水平持續(xù)升高，到妊娠足月時(shí)達(dá)高峰被認(rèn)為是目前最有前途的孕早期血清標(biāo)志物21三體和18三體患兒母血中濃度明顯降低。孕中期PAPP-A濃度在健康母血和陽性病例母血中相差不大，因此不能作為孕中期篩查標(biāo)志物有資料表明，與妊高癥有一定的相關(guān)關(guān)系,不同病種血清標(biāo)志物變化規(guī)律,頸部透明層厚度（NT）,NT是指胎兒頸后部皮下組織液體積聚的厚度此厚度僅僅在孕10-13周內(nèi)可以經(jīng)超聲觀察得到絕大部分正常胎兒,都可看到此透明帶染色體異常胎兒(特別是唐氏兒)，其頸部透明層會(huì)明顯增厚,胎兒頸項(xiàng)透明層（NT）,中位數(shù)中位數(shù)倍數(shù),中位數(shù)（Median）：在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個(gè)數(shù)值。中位數(shù)常用于描述大樣本數(shù)據(jù)的平均值例:1、2、3、4、5、6、7、8、9，在這個(gè)數(shù)列中，中位數(shù)是5各標(biāo)志物每個(gè)孕周中位數(shù)不同中位數(shù)倍數(shù)（MoM，MultipleofMedian）：指產(chǎn)前篩查中，孕婦個(gè)體的血清標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果是正常孕婦群在該孕周時(shí)血清標(biāo)志物濃度中位數(shù)的多少倍。目的：標(biāo)準(zhǔn)化各指標(biāo)測(cè)值,末次月經(jīng)日期（LMP,lastmenstrualperiod）:近期最后一次月經(jīng)來潮的時(shí)間；結(jié)合采樣日期用于推算孕婦的孕周頭臀長(zhǎng)（CRL）:胎兒從頭頂部到臀部的長(zhǎng)度（B超檢測(cè)）；用于計(jì)算準(zhǔn)確的孕周雙頂徑（BPD）：胎兒頭部?jī)蓚?cè)之間的距離（B超檢測(cè)）；用于計(jì)算準(zhǔn)確的孕周,LMPCRLBPD-計(jì)算孕周,CRL,2004年產(chǎn)科掌中寶（第二版）北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,BPD,2004年產(chǎn)科掌中寶（第二版）北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,檢出率（DR）:通過篩查，高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果檢出的病例占所有病例的比例。例:100例經(jīng)確診的唐氏兒，70例在預(yù)先進(jìn)行產(chǎn)前篩查時(shí)為高風(fēng)險(xiǎn)，則產(chǎn)篩唐氏的檢出率為70%假陽性率（FPR)：篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的正常人群占篩查人數(shù)的比例。例:100個(gè)孕婦參加篩查，5個(gè)人為篩查高風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上這5人均正常，其假陽性率為5%。因此，篩查為高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中只有一小部分人是真正的陽性病例,檢出率假陽性率,產(chǎn)前篩查系統(tǒng),體外診斷試劑檢測(cè)儀器風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件,1,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件工作原理,孕婦個(gè)體相關(guān)參數(shù)：年齡、體重、妊娠史等孕婦血清標(biāo)志物濃度：AFP、free-hCG、FE3和PAPP-A等胎兒超聲指標(biāo):例如NT等,避免了一些由于臨床醫(yī)生主觀或經(jīng)驗(yàn)等因素造成的結(jié)果判斷偏差，有利于使產(chǎn)前篩查更加規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件,PerkinElmer公司（PE）lifecycle3.24.0廣州達(dá)瑞產(chǎn)前篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)PSriskv1.0珠海艾博羅唐氏綜合征和神經(jīng)管缺陷產(chǎn)前篩查分析軟件上海復(fù)旦張江貝喜唐氏綜合征產(chǎn)前篩查系統(tǒng),評(píng)估軟件,軟件輸出界面,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要素,孕婦年齡：身份證年齡與實(shí)際年齡孕婦體重血清學(xué)標(biāo)志物超聲標(biāo)志物：NT其他：異常妊娠史、雙胎等,free-hCG：早期和中期AFP：中期FE3或uE3：中期PAPP-A：早期,孕婦年齡與DS發(fā)病率的關(guān)系,簽署知情同意書正確的孕周的判斷遺傳病史的咨詢準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果,產(chǎn)前篩查的注意事項(xiàng),知情同意書,正確孕周的判斷是產(chǎn)前篩查準(zhǔn)確與否的關(guān)鍵,月經(jīng)是否規(guī)則？是否做過B超？B超判定的孕周是否和末次月經(jīng)推斷的相一致？,咨詢遺傳病史,有遺傳病史者存僥幸心理，往往刻意隱藏病史耐心咨詢是否有胰島素依賴型糖尿?。渴欠馡VF？準(zhǔn)確的排卵期和植入期？是否體重小于40kg？,實(shí)驗(yàn)成功要領(lǐng),優(yōu)質(zhì)的試劑-前提良好的儀器-基礎(chǔ)正確的操作-關(guān)鍵,準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)結(jié)果依賴于成功的實(shí)驗(yàn),標(biāo)本的采取和保存,實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng),試劑的準(zhǔn)備,加樣,孵育,洗滌,檢測(cè),均以血清為樣本，不能用血漿：抗凝劑可以螯合銪，導(dǎo)致結(jié)果偏低樣本收集后，絕對(duì)不能放37水浴箱分離血清，可以按以下方法：注射器采血至無抗凝管，離心，取血清部分，-20冷凍保存，冷藏運(yùn)送至篩查中心（注意保持低溫）混濁或有沉淀：應(yīng)先離心或過濾，澄清后再檢測(cè)保存：在5天內(nèi)測(cè)定的血清標(biāo)本可放置于4超過一周測(cè)定的需低溫(-20)冰凍保存,樣本的采集與保存,n=36,free-hCG熱穩(wěn)定性較差,free-hCG優(yōu)勢(shì),不需要稀釋，測(cè)值更準(zhǔn)確，而HCG需要稀釋50-100倍free-hCG更敏感，可以提高唐氏綜合征的檢出率,110例唐氏病例檢測(cè)結(jié)果：平均MoMfree-hCG2.5HCG1.9,將正常孕婦與不正常孕婦區(qū)分開來:目的不是提供保證篩查不是確診:會(huì)發(fā)生假陰性和假陽性的情況，不是100%的確定產(chǎn)前診斷、咨詢和隨訪非常重要孕婦在參加篩查前有權(quán)進(jìn)行知情選擇各部門需通力合作，才能達(dá)到理想的檢出率,產(chǎn)前篩查的重要事項(xiàng),篩查結(jié)果解釋,1,單項(xiàng)AFP達(dá)到500U/mL甚至更高,1,雙胎孕婦體內(nèi)有其他腫瘤性疾?。鹤訉m肌瘤、