第五節(jié),MetabolismofLipoprotein,血漿脂蛋白代謝,1,血脂血漿脂蛋白的分類(lèi)、組成特點(diǎn)及結(jié)構(gòu)載脂蛋白的定義、種類(lèi)、功能血漿脂蛋白的代謝血漿脂蛋白代謝異常,本節(jié)主要內(nèi)容：,2,一、血脂是血漿所含脂類(lèi)的統(tǒng)稱,血漿所含脂類(lèi)統(tǒng)稱血脂，包括：三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸。,外源性從食物中攝取內(nèi)源性肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成后釋放入血,定義：,來(lái)源：,3,血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動(dòng)范圍很大。,正常成人空腹血脂的組成及含量,4,電泳法,血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運(yùn)輸。,二、不同血漿脂蛋白其組成、結(jié)構(gòu)均不同,（一）血漿脂蛋白的分類(lèi),5,6,正常參考值（百分比）：-脂蛋白25.74.1%前-脂蛋白21.04.4%-脂蛋白53.35.3%,7,超速離心法：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron(CM),極低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein(LDL),高密度脂蛋白highdensitylipoprotein(HDL),8,（二）血漿脂蛋白的組成,9,載脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。,apoA:A、A、A、AVapoB:B100、B48apoC:C、C、C、CapoDapoE,（三）載脂蛋白,定義：,種類(lèi)（20多種）,10,載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A輔助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識(shí)別：,A識(shí)別HDL受體B100，E識(shí)別LDL受體,結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu),功能：,11,參與血漿脂蛋白代謝的主要酶1、脂蛋白脂肪酶（LPL）：存在于組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，apoC是其必須的輔因子，使CM中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。2、肝脂肪酶：功能上類(lèi)似于LPL，但不需要apoC。3、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）：apoA激活,12,13,疏水性較強(qiáng)的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。,具極性及非極性基團(tuán)的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外。,（四）脂蛋白的結(jié)構(gòu),14,來(lái)源：,三、血漿脂蛋白是血脂的運(yùn)輸形式，但代謝和功能各異,（一）乳糜微粒,15,新生乳糜微粒,成熟乳糜微粒,脂蛋白脂肪酶,16,17,地點(diǎn)：小腸粘膜上皮細(xì)胞；T1/2：5-15分鐘；CM的生理功能：運(yùn)輸外源性TG及膽固醇。,CM代謝特點(diǎn)：,18,來(lái)源：,代謝：,VLDL,VLDL殘粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶HL肝脂肪酶,FFA,外周組織,FFA,以肝臟為主，小腸可合成少量。,（二）極低密度脂蛋白,19,FA+甘油,TG,VLDL(新生),20,VLDL的生理功能：運(yùn)輸內(nèi)源性TG和膽固醇。,內(nèi)源性VLDL的代謝,21,來(lái)源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來(lái)。,代謝：,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面,特異識(shí)別、結(jié)合含apoE或apoB100的脂蛋白，故又稱apoB,E受體。,（三）低密度脂蛋白,22,LDL受體代謝途徑：,23,ACAT脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶,24,LDL的非受體代謝途徑,血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL(ox-LDL)可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類(lèi)細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavengerreceptor,SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。,25,LDL的代謝,26,轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除。,LDL的生理功能：,27,主要在肝合成；小腸亦可合成。CM、VLDL代謝時(shí)，其表面apoA、A、A、apoC及磷脂、膽固醇等離開(kāi)亦可形成新生HDL。,HDL1HDL2HDL3,來(lái)源：,（四）高密度脂蛋白,分類(lèi)（按密度）：,28,HDL的代謝,卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶,29,膽固醇酯70%由HDL轉(zhuǎn)移到VLDL，由VLDL受體清除20%由HDL轉(zhuǎn)移到肝，由HDL受體清除10%由特異的apoE受體清除,膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過(guò)膽汁排出體外。,30,主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reversecholesteroltransport,RCT)，即將肝外組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇，通過(guò)血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。HDL是apoC的儲(chǔ)存庫(kù)。,HDL的生理功能：,31,第一步是膽固醇從肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的移出，HDL是不可缺少的接受體(acceptor)。ABCA1（膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白）可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。,RCT（膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)）,第二步是HDL載運(yùn)膽固醇的酯化以及CE的轉(zhuǎn)運(yùn)。,最終步驟在肝進(jìn)行,合成膽汁酸或直接通過(guò)膽汁排出體外,32,ABCA1可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外,ABCA1，即ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AI(ATP-bindingcassetletransporterA1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-effluxregulatoryprotein,CERP)，存在于巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤(pán)等的細(xì)胞膜。,33,含有由12個(gè)疏水的基元(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外,能為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量,ABCA1的結(jié)構(gòu)：,跨膜域,ATP結(jié)合部位,34,血漿脂蛋白代謝總圖,35,血脂高于參考值上限。,診斷標(biāo)準(zhǔn)：,四、血漿脂蛋白代謝異常導(dǎo)致血脂異常或高脂血癥,（一）高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia),36,按脂蛋白及血脂改變分六型,按病因分：,分類(lèi)：,原發(fā)性(病因不明)繼發(fā)性(繼發(fā)于其他疾病),37,38,如何設(shè)計(jì)降脂藥物？,39,（二）動(dòng)脈粥樣硬化,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）指一類(lèi)動(dòng)脈壁的退行性病理變化，是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜。,1.LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基礎(chǔ)之一是大量脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下基質(zhì)，被平滑肌、巨噬細(xì)胞等吞噬形成泡沫細(xì)胞。血漿LDL水平升高往往與AS的發(fā)病率呈正相關(guān)。,40,41,2.HDL具有抗AS作用,血漿HDL濃度與AS的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。,（1）肝外組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，降低了動(dòng)脈壁膽固醇含量；（2）抑制LDL氧化的作用,機(jī)制：,42,（三）遺傳性缺陷,已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶如LPL及LCAT，載脂蛋白如apoC、B、E、A