病例簡介 患者，老年男性，約8年前體檢時胸片示肺結節(jié)，進一步胸部CT示（圖1）右上肺結節(jié)病灶，直徑約0.75cm。后每年復查X線胸片或胸部CT病灶均無明顯變化（圖2，圖3）。2008年6月復查胸部CT示（圖4，圖5）右上肺結節(jié)略增大，大小約1.46cm1.10cm，邊緣可見細小毛刺，鄰近胸膜粘連凹陷；右肺中葉外側段見片狀模糊影；兩肺散在多個類圓形小結節(jié)影；縱隔淋巴結顯示。病程中，患者無咳嗽，咳痰及喀血，無消瘦，無低熱。否認吸煙史。無遺傳家族病史。自發(fā)病以來，患者精神好，胃納佳，二便正常，體重無明顯改變。 圖1 （2001年10月） 可見右肺尖外帶小結節(jié)影，局部胸膜凹陷性改變；右下肺見小結節(jié)影，并見纖維束條影。 圖2 （2004年4月） 右肺尖外帶見小結節(jié)，斑片狀高密度影，鄰近胸膜凹陷性改變；右下肺見小結節(jié)密度增高影及斑片狀，索條狀高密度影。 圖3 （2007年11月） 右肺上葉、中葉多發(fā)斑片影，兩下肺纖維索條影，右肺下葉后基底段結節(jié)影，鄰近胸膜增厚粘連。 圖4 （2008年6月） 右肺上葉前段見一結節(jié)影，大小約1.251.10cm,邊緣可見細小毛刺，鄰近胸膜粘連凹陷；右肺中葉外側段見片狀模糊影。右肺尖少量條索影，兩肺散在多個類圓形小結節(jié)影。 圖5 （2009年1月） 右肺上葉前段見一結節(jié)影，大小約1.461.10cm，邊緣可見細小毛刺，鄰近胸膜粘連凹陷；右肺中葉外側段見片狀模糊影；兩肺散在多個類圓形小結節(jié)影。 體檢：血壓：160/80mmHg，T：36.5C。神清，對答切題，全身皮膚黏膜未見黃染及出血點，淺表淋巴結無腫大，頸軟，氣管居中，心率72次/min，律齊，雜音未聞。腹軟，全腹無明顯壓痛，無反跳痛，肝肋下未及，脾肋下一指，質軟，移動性濁音（-），雙下肢無浮腫，NS（-）。 有高血壓20余年，最高160/95mmHg，服用纈沙坦、氨氯地平、比索洛爾降壓，患者血壓控制良好。2型糖尿病約3年，服用瑞格列萘，血糖控制可。有慢性乙型肝炎20余年，目前服用恩替絡韋抗病毒治療。 輔助檢查 1. 影像學檢查 EKG：T波變化，房早。 心超：左房增大（46mm），左室輕度肥厚（室間隔厚度11.5mm）伴輕度二尖瓣關閉不全，EF：62%。 HOLTER：房早3011次/23h，短陣房速51陣/23h，多源室早41次/23h。 肺功能：肺通氣和彌散功能正常 (第1s呼氣容積（FEV1）為2.82L, FEV1/FVC為83.17%,潮氣量（VC）為3.77 L, 最大通氣量(MVV)為107.96 L/min)。 PET/CT（18F-FDG）（圖6）：右肺多發(fā)結節(jié)，代謝未見增高，目前考慮炎性病變，建議密切隨訪。右肺中葉炎性病變，全身顯像未見明顯異常高代謝病變。ABC D 圖6 A.右上肺前段結節(jié)影，直徑約1.2cm，周邊可見毛刺，鄰近胸膜凹陷，放射性攝取未見增高；B.右肺上葉可見小結節(jié)影，直徑0.5cm，放射性攝取未見增高；C.右肺中葉可見片狀滲出影；D.右肺下葉可見纖維條索影。 2. 腫瘤指標隨訪 糖類抗原125（血清35u/ml）糖類抗原199（血清37u/ml）癌胚抗原（血清10ng/ml）甲胎蛋白（血清11ng/ml）神經元特異性烯醇化酶（血清16.3ng/ml）2008年5月15.47 18.21 2.322.13 7.842008年12月11.2 17.96 2.26 2.027.752009年2月127.516.13 0.94 1.82 7.26 治療經過 2009年1月于上海瑞金醫(yī)院胸外科胸腔鏡下行右肺上葉、中葉結節(jié)切除術。術中見右肺上葉前段1.5cm直徑大小，實質性腫瘤1枚，0.7cm大小結節(jié)1枚；右肺中葉外側段直徑2.5cm病灶1枚；切除隆突下淋巴結及14組淋巴結，手術順利。術中冰凍：右肺上葉結節(jié)腺癌（腺泡型），右肺中葉結節(jié)肺泡上皮不典型增生，腺癌不能除外。 術后病理：“右肺上葉結節(jié)A”中分化腺癌伴支氣管肺泡癌形態(tài)，間質硬化，胸膜未見浸潤。“右肺上葉結節(jié)B”肺纖維性結節(jié)?！坝曳沃腥~結節(jié)A”肺泡間質纖維化及輕度慢性炎癥，氣管輕度擴張，上皮輕度不典型增生，“右肺中葉結節(jié)B”不典型腺瘤樣增生(AAH)，局灶癌變（直徑0.6cm），細支氣管肺泡癌?！奥⊥幌隆绷馨徒Y8枚，“第3組”淋巴結1枚，“第1組”淋巴結2枚，“第4組”淋巴結2枚均未見腫瘤?！暗?組淋巴結”為脂肪組織。血管及切緣未見腫瘤。 免疫組化及特殊染色：免疫組化標記I09-39：腫瘤細胞CK8 -/+，CAM 5.2+，CEA +，Vimentin - ，EFGR+/-，MIB-15%+，VEGF - ，P53 +，CerbB -2-，GST+，CD34 - ，EP10 -/+，TTF-1+，P6 3-，MDR+，Calretinin - ，HEMB -1-，SMA - ，Callegen IV-。 問題 1 診斷是什么？ 答案： 1. 右肺上葉細支氣管肺泡癌（BAC）及腺癌（ad） 2. 右肺中葉AAH伴癌變 3. 分期：T1N0MO（I期） 問題 2 治療方案應是什么？ 答案： 1. 不化療。 2. 隨訪影像學檢查和腫瘤指標。 3. 增強免疫及中藥輔助治療。 4. 如在隨訪過程中復發(fā)或轉移可考慮靶向治療。 分析和討論 患者為老年男性，病程較長(約8年)，對比前后胸部CT，肺結節(jié)近期改變較大，存在以下幾點：病灶較前增大；密度較前增高；出現胸膜凹陷征。通過手術證實：右肺上葉為細支氣管肺泡癌（BAC）+腺癌（ad），右肺中葉為非典型腺樣增生（AAH）伴局部癌變（病理科傾向于BAC），符合AAHBAC腺癌之發(fā)展過程。由于該患者在肺結節(jié)出現密度變化的初期拒絕選擇有創(chuàng)介入方法干預，致使結節(jié)病理不明，發(fā)生了性質上的惡變。 以往研究表明，肺部小結節(jié)經過2年密切隨訪，如果沒有變化，則認為該結節(jié)惡變幾率較小。而該患者8年后肺部小結節(jié)出現了癌變，如何解釋原因？我們考慮該患者有慢性乙型肝炎史多年，目前服用恩替絡韋抗病毒治療，對免疫系統(tǒng)有一定的抑制作用，導致了基因突變。 AAH通常發(fā)現于肺癌手術切除標本中，加以切除有可能免于發(fā)生肺癌。因此在肺腺癌手術前要詳細地系列閱讀胸部CT，除癌灶外應注意其他部位有無毛玻璃或磨砂玻璃陰影（GGO）或細結節(jié)。對于術中探查可及之處，應鼓勵作局部活檢。該患者術后病理尚發(fā)現有兩個良性結節(jié)，表明CT片上存在多個不同性質類型的結節(jié)，故不能完全認定是轉移。 另外，該患者的PET/CT上所有結節(jié)代謝均未見增高。 PET/CT從腫瘤細胞代謝角度，通過生理而不是解剖特點檢測腫瘤，因此被認為比CT掃描具有更大的潛在敏感性，但其局限性首先表現在假陽性及假陰性病例。結核、增生性肉芽腫、炎癥、結節(jié)病等良性結節(jié)會導致PET假陽性；肺癌的細胞類型及分化程度是導致假陰性的主要因素，由于本病例是孤立的肺泡細胞癌，呈磨玻璃樣淡薄陰影，PET/CT代謝多不增高，被誤判為炎癥性改變。 在第13屆世界肺癌大會上，國際肺癌研究學會（IASLC）提出了最新的肺癌分期系統(tǒng)，新系統(tǒng)將基于腫瘤大小的分組由3組增至5組，以利于指導輔助治療的開展；將位于同一肺葉的衛(wèi)星結節(jié)灶劃為T3期；將伴胸膜結節(jié)或惡性胸膜播散的腫瘤由T4期改為M1期；將位于同側肺不同肺葉的腫瘤由M1期改為T4期。根據此分期系統(tǒng)，該患者的分期存在爭議，是兩個I期，還是IV期呢？我們認為由于兩個結節(jié)病理不一樣，且兩個結節(jié)隨訪的時間都很長，右肺中葉的肺結節(jié)45年，而右肺上葉結節(jié)則隨訪了8年，如果4年前已經轉移，則不符合腫瘤生物學行為，所以我們考慮兩處的惡性病灶都是原發(fā)的，是兩個I期，而不是一處腺癌的同側肺不同肺葉的轉移。 國外資料表明，AAH的切除范圍宜小不宜大，對探查不能及的GGO或細結節(jié)，應術后長期隨訪，給予動態(tài)觀察變化。日本Seki等報告了1例多發(fā)性腺癌，在3年零8個月內進行了2次手術，共切除了13處腫瘤樣病變，其中10處為IA期原發(fā)性肺癌，3處為AAH。作者提出對多發(fā)性肺腺癌不要任意放棄手術，應在安全條件下（包括年齡、體質、心肺腎功能等允許）進行手術。 以往觀點認為，如果CT發(fā)現肺內多處病灶，一般認為是肺內轉移，無手術指征。但該患者經過手術病理證實，不同結節(jié)出現了不同類型的原發(fā)癌變（細支氣管肺泡癌（BAC），腺癌以及AAH伴癌變），這種現象給我們啟示：多處肺結節(jié)如果高度懷疑癌變，仍需首選手術治療。 鑒于分析患者的兩個惡性病灶為原發(fā)灶可能性大，且考慮化療對肝臟有損傷，而患者有肝病，故最終我們不考慮采用化療。因為化療僅可延長II、III期 NSCLC患者的5% 5年生存率，I期生存得益更少。 在肺癌的靶向治療中，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK1）應用最為廣泛。IPASS等研究證實了EGFR突變檢測與靶向治療的相關性。EFGR的基因突變主要包括19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變兩種類型。通過對EGFR突變患者進行的亞組分析結果表明，EGFR19外顯子缺失患者在療效上比EGFR21外顯子點突變者稍占優(yōu)勢，前者在癥狀改善方面優(yōu)于后者。同時KRAS基因是EGFR靶向治療的負性預測因子，Junichi等發(fā)現基因突變或基因擴增的患者KRAS蛋白活性明顯增強，該類患者臨床預后最差。近期美國國家癌癥研究所主任Niederhuber教授指出，隨著研究的深入，肺癌分子缺陷目錄將會變得明晰。針對不同分子變異亞型的肺癌采用不同的治療方案，是未來越發(fā)精細的個體化治療的核心。 由于BAC、AAH以及腺癌對EGFR TK1反應較好，免疫組化中EGFR，我們曾考慮對該患者使用吉非替尼250mg，每日1次，口服治療，但患者腸道反應大，無法堅持長期口服，后放棄。 該病例給我們提出以下問題： 1. CT顯示具有AAH特征的軟組織樣陰影，是否需要長期甚至終身隨訪？ 2. 肺癌手術中或CT發(fā)現肺癌灶以外細結節(jié)，應予以切除還是活檢后決定？ 3. PET/CT對肺癌診斷的價值如何？ 4. 該患者術后化療是否合適？如果合適，應選擇何種化療方案？ 5. 本例患者EGFR，如術后復發(fā)或轉移，應用吉非替尼是否合適？ 專家點評 本報道提供了1例長期隨訪的肺結節(jié)病例。肺部結節(jié)一直是呼吸科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一。一般認為，肺部結節(jié)如2年無變化，多為良性病變。本例經8年隨訪，且PET/CT表現符合良性病變，最終證實為惡性腫瘤，臨床上少見。近年來，不典型腺瘤樣增生向肺泡細胞癌轉化的問題受到臨床關注。本例符合AAHBAC腺癌之發(fā)展過程，尤其中葉病灶的病理改變，恰好反映了這一變化過程。我們從中可以體會到： 1. 長期無癥狀、無變化的肺部結節(jié)仍有可能惡化，臨床醫(yī)生應保持警惕，根據臨床表現和影像學特征，個體化的決定隨訪的間期和時間。 2. 我國的影像診斷技術已有長足進步，CT,MR,PET/CT等的應用，有助于肺癌的發(fā)現。但任何檢查都有局限性，PET/CT也不例外。特別是孤立的肺泡細胞癌，可呈磨玻璃樣淡薄陰影，PET/CT代謝多不增高，常誤判為炎癥性改變。雖然我們應盡量立足于無創(chuàng)檢查，但對于不能排除惡性腫瘤者，有創(chuàng)技術的適時介入是必須的。 3. 肺癌患者在不同肺葉發(fā)現病灶，并不一定是轉移，應仔細鑒別，這關系到疾病的分期和治療。 參考文獻 1. Wahidi MM, Govert JA, Goudar RK, et al. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer? CHEST, 2007; 132:94S-107S. 2. Krishna G, Gould MK. Minimally invasive techniques for the diagnosis of peripheral pulmonary nodules. 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